5. Ý nghĩa khoa học và thực tiễn của đề tài
1.2. Giới thiệu về các benzamidine và phức chất của chúng
1.2.1. Benzamidine hai càng và phức chất của chúng
Benzamidine hai càng có cấu tạo như sau:
(R1, R2, R3 = H, ankyl, aryl)
Năm 1982, L. Bayer và cộng sự lần đầu tiên điều chế (N,N- dialkylthiourea)benzamidine hai càng qua 2 giai đoạn, giai đoạn 1 là tổng hợp (N,N-dialkylthiourea)benzamidoyl chloride bằng cách cho SOCl2 tác dụng với phức chất N,N-dialkyl-N’-benzoylthioureato nickel (II) theo sơ đồ phản ứng ở Hình 1.8 [12].
Hình 1. 8. Sơ đồ điều chế benzimidoyl clorua
Giai đoạn 2 là cho benzamidoyl chloride phản ứng với NH3 hay các amine bậc một sẽ thu được benzamidine hai càng theo sơ đồ ở Hình 1.9 [13]:
Hình 1.9. Sơ đồ điều chế benzamidine hai càng
Trong dung dịch, benzamidine hai càng tồn tại ở một số dạng tautomer nằm cân bằng với nhau, trong đó proton có thể định cư trên các nguyên tử N của khung benzamidine hay trên nguyên tử S của nhóm thiourea (Hình 1.10):
Hình 1.10 . Một số dạng tautomer của benzamidine hai càng trong dung dịch
Tuy nhiên ở trạng thái rắn, khi nghiên cứu cấu trúc đơn tinh thể của (N,N-diethylthiourea)benzamidine, U. Braun thấy rằng nguyên tử H liên kết với N(3). Sự tồn tại của đồng phân chứa nhóm thiol (-SH) ở trạng thái rắn là chưa được xác nhận [15].
Hình 1.11. Cấu trúc phân tử của (N,N-diethylthiourea)benzamidine C12H17N3S [15]
Hợp chất (N,N-diethylthiourea)benzamidine C12H17N3S kết tinh dạng đơn tà (monoclinic), thuộc nhóm đối xứng P21 và có hai phân tử C12H17N3S trong một ô mạng cơ sở. Tinh thể của (N,N-diethylthiourea)benzamidine C12H17N3S có các giá trị hằng số mạng a = 5,353(2) Å, b = 8,440(3) Å, c = 14,380(8) Å và β = 95,06(3)o [15].
Một số độ dài liên kết và góc liên kết trong (N,N- diethylthiourea)benzamidine C12H17N3S được trình bày trong Bảng 1.
Bảng 1.1. Một số độ dài liên kết (Å) và góc liên kết (o) trong (N,N- diethylthiourea)benzamidine C12H17N3S [15] S-C2 1,700 (8) C1-N1-C2 122,5 (7) N1-C1 1,278 (9) C2-N2-C3 123,3 (7) N1-C2 1,386 (9) C2-N2-C5 120,9 (6) N2-C2 1,326 (9) C3-N2-C5 115,7 (7) N2-C3 1,476 (10) N1-C1-N3 123,4 (7) N2-C5 1,478 (11) N1-C1-C7 118,9 (6) N3-C1 1,334 (10) N3-C1-C7 117,6 (7)
Độ dài liên kết C-S trong (N,N-diethylthiourea)benzamidine C12H17N3S tự do thể hiện bản chất liên kết đôi của liên kết này. Độ dài của ba liên kết C-N đều nằm giữa độ dài của liên kết đơn C–N (1,46 Å) và liên kết đôi C=N (1,21Å) [ 3 0 ] , chứng tỏ ba liên kết C-N trong (N,N- diethylthiourea)benzamidine C12H17N3S có một phần tính chất liên kết đôi.
Từ nghiên cứu ban đầu của L. Bayer vào năm 1982, hiện có nhiều công trình nghiên cứu về benzamidine hai càng [16], [27-29], [32], [51]. Các phối tử dạng này thường được sử dụng trong quá trình tách chiết kim loại quý [24]. Nhiều phức chất benzamidine hai càng có khả năng kháng nấm, kháng khuẩn cao và hoạt tính kháng tế bào ung thư mạnh [19], [21], [32].
Benzamidine hai càng tạo phức chất vòng 6 cạnh bền với hầu hết ion kim loại chuyển tiếp thông qua nguyên tử cho là S và N. Phản ứng tạo phức chất thường đi kèm với quá trình tách một proton của khung benzamidine và phối tử lúc này mang điện tích 1–, điện tích âm này không định cư trên một nguyên tử nào mà được giải tỏa trên năm nguyên tử phi kim của vòng chelat. Điều này làm tăng độ bền của các phức chất tạo thành [24], [32]. Các kim loại chuyển tiếp có thể tạo phức với benzamidine hai càng theo kiểu phức chất mono hoặc bis hoặc trischelate.
Năm 2003, W. Hernandez và L. Beyer nghiên cứu thành công cấu trúc ba phức chất của Pt(II) với một số dẫn xuất benzamidine hai càng dạng monochelate và dimethylsulphoxide. Hình 1.12, 1.13 và 1.14 trình bày cấu trúc của ba phức chất này [32].
Hình 1.12. Cấu trúc phân tử của phức chất {chloro-[N-(p-nitrobenzoyl)-N’,N’- diethyl-thioureato-κO,κS]-dimethylsulphoxide-κS}-platinum(II) (1) [32]
Hình 1.14. Cấu trúc phân tử của phức chất {chloro-[N-(o-chlorbenzoyl)-N’,N’- diethyl-thioureato-κO,κS]-dimethylsulphoxide-κS}-platinum(II) (3) [32] Bảng 1.2. Một số độ dài liên kết (Å) và góc liên kết (o) trong phức chất của Pt(II) với
một số dẫn xuất benzamidine hai càng dạng monochelate [32]
(1) Hình 1.12 (2) Hình 1.13 (3) Hình 1.14 (a) (b) Độ dài liên kết Pt1-S1 Pt1-O1 S1-C1 O1-C2 N1-C1 N1-C2 N2-C1 Pt1-S2 S2-O2 2,262(3) 2,015(8) 1,734(12) 1,274(15) 1,376(15) 1,276(16) 1,323(17) 2,200(3) 1,467(9) 2,252(3) 2,005(7) 1,738(12) 1,282(14) 1,378(14) 1,300(16) 1,258(16) 2,189(3) 2,449(10) 2,259(1) 2,011(3) 1,736(5) 1,281(6) 1,329(6) 1,308(6) 1,361(6) 2,188(1) 1,456(4) 2,255(2) 2,010(4) 1,725(6) 1,270(7) 1,356(7) 1,330(7) 1,367(9) 2,199(1) 2,467(4)
Pt1-Cl1 2,300(4) 2,334(4) 2,328(1) 2,328(1) Góc liên kết S1-Pt1-O1 S1-Pt1-S2 S2-Pt1-Cl1 O1-Pt1-Cl1 S1-Pt1-Cl1 S2-Pt-O1 Pt1-S1-C1 Pt1-O1-C2 C1-N1-C2 S1-C1-N1 O1-C2-N1 93,6(3) 90,1(1) 91,0(1) 85,4(3) 176,7(1) 175,6(3) 108,4(5) 129,6(8) 126,8(11) 128,1(11) 132,4(11) 93,5(3) 89,7(1) 91,4(1) 85,6(3) 177,4(1) 175,5(3) 109,3(4) 130,5(8) 125,7(10) 127,8(10) 130,5(11) 94,27(10) 89,69(5) 90,48(5) 85,56(10) 178,05(5) 176,04(10) 106,9(2) 130,3(3) 127,1(4) 130,9(4) 130,1(5) 93,98(12) 89,98(5) 90,75(5) 85,31(12) 179,17(5) 175,63(13) 108,3(2) 130,0(3) 125,6(5) 130,0(4) 131,1(5) Các ion Ni2+, Pd2+, Pt2+, Cu2+, Zn2+ và Cd2+ có thể tạo phức chất bischelate dạng cis-vuông phẳng dạng với hai với phối tử benzamidine hai càng [9], [21], [26], [36], [38]. Một số trường hợp khi nhóm thế R3 đẩy nhau mạnh thì phức chất có thể tạo thành ở dạng trans [31].
Năm 2004, W. Hernandez và cộng sự nghiên cứu thành công cấu trúc của phức chất cis-bis[N,N-diethyl-N’-(p-nitrobenzoyl)thioureato]-copper(II) và trans-bis[N,N-diethyl-N’-(p-nitrobenzoyl)thioureato]-copper(II) (Hình 1.15) [31].
Hình 1.15. Cấu trúc cis và trans của phức chất bis[N,N-diethyl-N’-(p-nitrobenzoyl)thioureato]-copper(II)
Trong một số trường hợp, đặc biệt là phức chất của Au+ và Ag+ với benzamidine hai càng, chúng không tạo thành phức chất vòng càng mà chỉ có ion trung tâm chỉ liên kết với phối tử qua nguyên tử S như những phối tử thiourea đơn giản [15-16] (Hình 1.16 và Hình 1.17)
Hình 1.17. Bis[N-(diethylaminothiocarbonyl)-benzamidin]silver(I)-nitrate [16]
1.2.2. Benzamidine ba càng và phức chất của chúng
Hình 1.18. Benzamidine ba càng dẫn xuất từ 2-aminophenol (1), 2- (aminomethyl)pyridine (2), anthranilic acid (3), benzoylindrazine (4) và
và thiosemicacbazide được công bố bởi nhóm tác giả H. H. Nguyen [39-42], [44-45], [47] (Hình 1.18).
Tương tự benzamidine hai càng, benzamidine ba càng được điều chế bằng phản ứng giữa benzamidoylchloride với các amine hai càng. Tuy vậy, phản ứng tổng hợp này thường gặp nhiều khó khăn. Nhiều amine hai càng phản ứng được với benzamidoyl chloride nhưng không tạo sản phẩm benzamidine ba càng mà tạo ra các hợp chất đóng vòng hoặc bị nhựa hóa [51].
Hình 1.19. Sơ đồ tổng quát điều chế benzamidine ba càng
Phối tử N-(N′′,N′′-Diethylaminothiocarbonyl)-N′-(2-carboxyphenyl)- benzamidine (H2L3) được H. H. Nguyen và cộng sự công bố năm 2008. Cấu trúc của H2L3 được đưa ra ở Hình 1.20 [47].
H2L3 kết tinh dạng monoclinic, thuộc nhóm đối xứng C2/c. Tinh thể của H2L3 có các thông số mạng sau: a = 21,356(2) Å; b = 10,809(1) Å; c = 18,663(2) Å; α = 90o, β = 102,37o; γ = 90o.
Trong H2L3 có liên kết Hidro nội phân tử N5-H5…O58, với độ dài liên kết N5-H5 = 0,86 Å; H5…O58 = 1,93 Å; d N5O58 = 2,655(3) Å; góc
N5-H5…O58 = 140,8o. Một số độ dài liên kết và góc liên kết trong H2L3 được trình bày ở Bảng 1.3.
Bảng 1.3. Một số độ dài liên kết (Å), góc liên kết (O) của N-(N′′,N′′-
Diethylaminothiocarbonyl)-N′-(2-carboxyphenyl)-benzamidine (H2L3) S1-C2 1,678(3) C4-N5 1,363(4) C2-N6 1,330(4) N5-C51 1,402(4) C2-N3 1,383(4) C57-O57 1,305(4) N3-C4 1,290(4) C57-O58 1,220(4) C4-C31 1,493(5) N5-H5 0,86 H5· · · O58 1,93 N5· · · O58 2,655(3) S1-C2-N3 120,4(3) C4-N5-C51 130,8(3) S1-C2-N6 124,0(2) N5-C51-C56 118,1(3) C2-N3-C4 123,7(3) C56-C57-O58 124,6(3) N3-C4-N5 121,1(3) N5-H5· · · O58 140,8
Một phối tử benzamidine ba càng khác (H2L4) thu được bằng cách cho
N-(N’,N’-diethylaminothiocarbonyl)benzimidoyl chloride tác dụng với benzoylhydrazine, trong môi trường khan nước và có mặt base hỗ trợ là Et3N [39]. Cấu trúc của H2L4 được đưa ra ở Hình 1.21. Một số độ dài liên kết và
Hình 1.21. Cấu trúc của (N,N-diethylthioure)benzamidine ba càng dẫn xuất từ benzoylhydrazine (H2L4) [39]
Kết quả phân tích nhiễu xạ tia X cho thấy trong H2L4 tồn tại liên kết Hidro nội phân tử giữa N59-H với S1 và liên kết Hidro liên phân tử giữa N3- H với nguyên tử O57 của phân tử H2L4 bên cạnh.
Bảng 1.4. Một số độ dài liên kết (Å) trong (N,N-diethylthioure)benzamidine ba càng dẫn xuất từ benzoylhydrazine (H2L4)
S1-C2 1,694(4) C4-N5 1,266(4)
C2-N3 1,373(4) N5-N59 1,383(4)
C2-N6 1,335(4) N59-C58 1,376(4)
N3-C4 1,431(4) C58-O57 1,222(4)
Độ dài liên kết C4-N5 = 1,266(4) Å, lớn hơn độ dài dài liên kết đôi C=N (1,21 Å) [26] và độ dài liên kết N3-C4 = 1,431(4) Å, ngắn hơn độ dài liên kết đơn C–N (1,46 Å), điều này chứng tỏ liên kết C4-N5 trong H2L4 có bản chất liên kết đôi và liên kết N3-C4 có bản chất liên kết đơn, và cả hai liên kết C4-N5, N3-C4 đều có sự giải tỏa electron.
Các hệ phối tử (N,N-diankylthioure)benzamidine ba càng chứa bộ nguyên tử cho khác nhau như (S,N,O), [27-29], [40], [42], [44]; (S,N,N) [27- 28], [38], [43-44], [46]; (S,N,P) [39]; (S,N,S) [32], [37], [45-47] và (N,N,Te)
[44] có khả năng tạo phức chất bền với nhiều ion kim loại chuyển tiếp, chẳng hạn Re(V), Tc(V), Ru (II), Ni(II), Cu(I), Cu(II), Pt(II), Pd(II), Hg(II), Au(III). Các phức chất này có thể chứa 1 hoặc nhiều phối tử benzamidine ba càng, và khi tạo phức chất, hệ electron π liên hợp giải tỏa trên toàn khung phân tử.
Hình 1.22-1.26 mô tả cấu trúc phân tử của một số phức chất chứa 1 phối tử (N,N-diankylthioure)benzamidine ba càng với bộ nguyên tử cho (S,N,O)
[32], (S,N,N) [43], (S,N,P) [39], (S,N,S) [37] và (N,N,Te) [44].
Hình 1.22. Cấu trúc phức chất của Tc với benzamidine ba càng chứa bộ nguyên tử
Hình 1.23. Cấu trúc phức chất của Ni(II) với benzamidine ba càng chứa bộ nguyên tử cho(S,N,N) [43]
Hình 1.24. Cấu trúc phức chất của Re với benzamidine ba càng chứa bộ nguyên tử
Hình 1.25. Cấu trúc phức chất của Au với benzamidine ba càng chứa bộ nguyên tử cho (S,N,S) [37]
Hình 1.26. Cấu trúc phức chất của Pt với benzamidine ba càng chứa bộ nguyên tử
cho (N,N,Te) [44]
Benzamidine ba càng có thể tạo thành ở phức chất bát diện, trong đó có hai phối tử benzamidine ba càng phối trí với một ion kim loại [4] (Hình 1.27)
Hình 1.27. Cấu trúc của phức chất Co(II) với N-(dialkylthiocarbamoyl)-
N’-picolylbenzamidine [4]
Các benzamidine ba càng cũng có thể tạo nên các phức chất dạng dime. Một số cấu trúc các phức chất này được trình bày ở Hình 1.28 [6] và Hình 1.29 [43].
Hình 1.28. Cấu trúc phức chất dime của Ni(II) với benzamidine ba càng dẫn xuất từ pyrrolidine-1-carbothiohydrazide [6]
Các phức chất benzamidine ba càng có hoạt tính sinh học khá tốt. Chẳng hạn phức chất của benzamidine ba càng chứa hợp phần thiosemicarbazone hoặc hợp phần 2-(aminomethyl)pyridine có khả năng ức chế mạnh dòng tế bào ung thư vú MCF7 ở người, mạnh hơn hàng chục lần so với cisplatin (IC50
cisplatin = 7,10) [42-43].
Kết quả thử hoạt tính kháng tế bào bào ung thư vú MCF7 của hệ phối tử benzamidine ba càng chứa hợp phần thiosemicarbazone và phức chất Re(V) của chúng được trình bày ở được trình bày ở Bảng 1.5 [42].
Bảng 1.5. Độc tính tế bào của các phức chất Re(V) với phối tử benzamidine ba càng dẫn xuất từ thiosemicarbazone trên dòng tế bào ung thư vú MCF7
Bảng 1.6 trình bày kết quả nghiên cứu độc tính tế bào của các phức chất Au(III) với phối tử benzamidine ba càng dẫn xuất từ thiosemicarbazone trên dòng tế bào ung thư vú MCF7 ở người [37].
Bảng 1.6. Độc tính tế bào của các phức chất Au(III) với phối tử benzamidine ba càng dẫn xuất từ thiosemicarbazone trên dòng tế bào ung thư vú MCF7.
Đặc biệt, phức chất Au(III) có độ chọn lọc ức chế tế bào ung thư tốt (ít gây độc với các tế bào thường) [37]. Tương tự benzamidine ba càng, phức chất của một số ion kim loại chuyển tiếp như Ni2+, Cu2+, ReO3+ với
1.2.3. Benzamidine ba càng chứa hợp phần α-amino acid và phức chất của chúng chúng
Năm 1996, L. Beyer và các cộng sự là những người đầu tiên công bố nghiên cứu về benzamidine ba càng chứa hợp phần α-amino acid, họ đã xác định được cấu trúc, độ dài liên kết, góc liên kết của 4 phối tử benzamidine ba càng chứa hợp phần Methyl L-vanalinate và Methyl L-leucine [14]. Các phối tử này được tổng hợp từ phản ứng giữa benzamidoyl chloride với alkylester của α-amino acid dưới sự hỗ trợ của triethylamine theo mô tả ở Hình 1.30.
Hình 1.30. Sơ đồ phản ứng điều chế các benzamidine ba càng chứa hợp phần Methyl L-vanalinate và Methyl L-leucine
Hình 1.31 trình bày cấu trúc của bốn phối tử benzamidine ba càng chứa hợp phần Methyl L-vanalinate và Methyl L-leucine được L. Beyer xác định bằng nhiễu xạ đơn tinh thể.
Hình 1.31. Cấu trúc 4 benzamidine ba càng chứa hợp phần Methyl L-vanalinate và Methyl L-leucine [14]
Trong 4 cấu trúc ở Hình 1.31, các phối tử (3v), (3v’) và (3l) có điểm chung là nguyên tử N1 không liên kết với H, nó ở dạng enamine.
Một số độ dài liên kết, góc liên kết của bốn phối tử (3v), (3v’), (3l) và (4) được trình bày ở Bảng 1.7.
Bảng 1.7. Một số độ dài liên kết, góc liên kết trong 4 phối tử benzamidine ba càng chứa hợp phần Methyl L-vanalinate và Methyl L-leucine [14]
Năm 2009, U. Abram và cộng sự công bố nghiên cứu về cấu trúc của phức chất của oxorhenium(V) với phối tử benzamidine ba càng chứa hợp phần glycine ethylester [52]. Cấu trúc của phối tử này được đưa ra ở Hình 1.32.
Hình 1.32. Cấu trúc của phối tử benzamidine ba càng chứa hợp phần glycine ethylester (HL(GlyOEt)) [52]
Phức chất của phối tử benzamidine ba càng chứa hợp phần glycine ethylester với ion kim loại Re(V)[52] đã được nghiên cứu bằng nhiễu xạ đơn tinh thể (Hình 1.33). Nghiên cứu đã chỉ ra benzamidine chứa hợp phần glycine ethylester đóng vai trò phối tử benzamidine một càng thông qua nguyên tử cho S hoặc ba càng thông qua bộ nguyên tử cho (S,N,O) khi nhóm ester bị thủy phân.
Năm 1999, J. J. Criado và cộng sự tiến hành nghiên cứu về hoạt tính kháng nấm của phức chất benzamidine ba càng chứa dẫn xuất vaniline và leucine với các ion kim loại Ni(II), Cu(II), Pt(II) trên dòng nấm Botrytis cinerea (gây bệnh thối xám), nấm Colletotrichum fragariae (gây bệnh thán thư), nấm Rhizoctonia solani (gây bệnh thối rễ), nấm Pleospora betae (gây bệnh thối lá). Kết quả đạt được cho thấy cả phối tử và phức chất của chúng đều có hoạt tính cao [18], [49].
Từ tổng quan đã nêu ở trên, có thể thấy hướng nghiên cứu về hóa học phối trí của (N,N-dialkylthiourea)benzamidine ba càng chứa hợp phần α- amino acid là một hướng nghiên cứu mới với phạm vi nghiên cứu rộng và tiềm năng ứng dụng lớn. Tuy nhiên, hiện vẫn còn đang ở thời kỳ sơ khai. Việc tổng hợp, khảo sát phối tử và phức chất còn thiếu tính hệ thống. Cụ thể, chỉ có một số ít phối tử (N,N-dialkylthiourea)benzamidine ba càng chứa hợp phần α- amino acid và phức chất của chúng với Ni(II), Cu(II), Pt(II), Re(V) được khảo sát nhưng chỉ có vài cấu trúc được làm sáng tỏ bằng các phương pháp hiện đại như nhiễu xạ tia X trên đơn tinh thể. Hoạt tính sinh học tiềm năng của lớp hợp chất này chưa được quan tâm đúng mức. Hiện chỉ có 6 phức chất của Ni(II), Cu(II), Pt(II) được được khảo sát hoạt tính kháng nấm, còn các hoạt tính khác như kháng khuẩn, kháng virut, kháng tế bào ung thư… chưa được thực hiện. Những nghiên cứu nhỏ lẻ trên một vài phức chất gây hạn chế việc làm rõ mối liên hệ giữa hoạt tính sinh học và cấu trúc.
Do vậy yêu cầu đặt ra là cần nghiên cứu một cách có hệ thống cấu trúc
các phức chất của (N,N-dialkylthiourea)benzamidine ba càng chứa hợp phần α-amino acid với các ion kim loại chuyển tiếp bằng phương pháp nhiễu xạ tia
X đơn tinh thể, tiếp theo là khảo sát các hoạt tính sinh học như kháng nấm, kháng khuẩn, kháng virut, kháng tế bào ung thư, qua đó làm sáng tỏ mối liên hệ giữa cấu trúc và hoạt tính sinh học. Với những bài toán đặt ra ở trên,
hướng đề tài “Nghiên cứu tổng hợp và xác định cấu trúc các phức chất của phối tử (N,N-dialkylthiourea)benzamidine ba càng chứa hợp phần glycine với các ion Co2+ và Ni2+”là cần thiết, có ý nghĩa về mặt khoa học và thực tiễn.
CHƯƠNG 2. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU VÀ THỰC NGHIỆM 2.1. Giới thiệu về các phương pháp nghiên cứu
2.1.1. Phân tích hàm lượng ion kim loại bằng chuẩn độ complexon III
Hàm lượng ion M2+ (Co2+, Ni2+) được xác định dựa trên phản ứng tạo phức bền của ion kim loại với EDTA tại pH = 8, chất chỉ thị là murexit 1% trong NaCl.
M2+ + H2Y2- → MY2- + 2H+ MH4Ind+ + H2Y2- → MY2- + H4Ind-
(vàng nhạt) (tím)
Cách tiến hành: Lấy chính xác V1 (ml) dung dịch mẫu vào bình nón, thêm một ít chỉ thị murexit, dùng dung dịch NH3 để điều chỉnh pH 8 (thêm vài giọt dung dịch NH3 cho tới khi trong bình có màu vàng thoáng đục). Chuẩn độ M2+ bằng dung dịch EDTA đã biết nồng độ cho tới khi dung dịch chuyển sang màu tím.Lặp lại thí nghiệm ba lần và lấy kết quả trung bình V2
(ml) lượng EDTA đã chuẩn độ.
Hàm lượng ion M2+ được tính theo công thức sau:
trong đó:
V1 : thể tích dung dịch M2+ đem chuẩn độ (ml) V2 : thể tích dung dịch EDTA đã tiêu tốn (ml)
CEDTA : nồng độ mol của dung dịch EDTA đã dùng (mol/l) MM : khối lượng mol của kim loại M (g/mol)
2.1.2. Phương pháp phổ hồng ngoại IR
Theo vật lý lượng tử, một phân tử có ba dạng chuyển động cơ bản là: