5. Ý nghĩa khoa học và thực tiễn của đề tài
3.2.2.4. Nghiên cứu hoạt tính kháng tế bào ung thư
Phối tử HG và hai phức chất Co(II)-HG, Ni(II)-HG được thử hoạt tính gây độc tế bào ung thư vú MCF7 (Human breast carcinoma) và tế bào ung thư gan HepG2 (Hepatocellular carcinoma) tại phòng Hoạt tính Sinh học - Viện Hóa học - Viện Khoa học Việt Nam. Ellipticine được sử dụng làm chất đối chứng dương ở các nồng độ 10 g/ml; 2 g/ml; 0,4 g/ml; 0,08 g/ml.
Kết quả thử hoạt tính kháng tế bào ung thư được trình bày trong Bảng 3.10.
Kết quả phân tích cho thấy mẫu HG thể hiện hoạt tính khá tốt với giá trị IC50 từ 9.19 - 15.56 µg/ml trên hai dòng tế bào ung thư thử nghiệm. Hai mẫu phức chất Ni(II)-HG (NiG) và Co(II)-HG (CoG) thể hiện mức hoạt tính khá và trung bình với giá trị IC50 từ 22.25 - 54.89 µg/ml trên các dòng tế bào ung thư thử nghiệm. Chất đối chứng dương Ellipticine hoạt động ổn định trong thí nghiệm (xem chi tiết ở phụ lục).
Bảng 3.10. Kết quả thử hoạt tính kháng tế bào ung thư của phối tử và phức chất
Nồng độ (µg/ml)
HG NiG CoG
MCF7 HepG2 MCF7 HepG2 MCF7 HepG2
100 81.51 96.42 73.51 71.87 82.79 81.48 20 69.80 72.64 27.40 39.57 49.44 53.85 4 10.70 28.11 4.52 9.39 23.38 13.92 0.8 -0.50 2.64 3.84 0.98 19.02 3.06 IC50 15.56 ± 2.26 9.19 ± 0.97 54.89 ± 5.93 39.93 ± 4.56 24.15 ± 1.14 22.25 ± 2.22 Nồng độ (µg/ml) Ellipticine MCF7 HepG2 10 92.32 94.87 2 86.68 79.91 0.4 48.44 47.22 0.08 26.84 20.41 IC50 0.36 ± 0.04 0.47 ± 0.05
KẾT LUẬN
1. Đã tổng hợp và xác định được cấu trúc nhiễu xạ đơn tinh thể của phối tử mới (N,N-diethylthiourea)benzamidine ba càng chứa hợp phần Glycine methyl ester (HG).
2. Đã tổng hợp và nghiên cứu hai phức chất Co(II)-HG và Ni(II)-HG bằng các phương pháp phân tích hàm lượng ion, phổ IR và phổ ESI-MS.
3. Đã nghiên cứu hoạt tính kháng tế bào ung thư vú MCF7 và tế bào ung thư gan HepG2 của phối tử HG và hai phức chất Co(II)-HG, Ni(II)-HG. Kết quả phân tích cho thấy mẫu HG thể hiện hoạt tính khá tốt với giá trị IC50 từ 9.19 - 15.56 µg/ml trên hai dòng tế bào ung thư thử nghiệm. Hai mẫu phức chất Ni(II)-HG (NiG) và Co(II)-HG (CoG) thể hiện mức hoạt tính khá và trung bình với giá trị IC50 từ 22.25 - 54.89 µg/ml trên các dòng tế bào ung thư thử nghiệm.
TÀI LIỆU THAM KHẢO A-TÀI LIỆU TIẾNG VIỆT
[1] Vũ Đăng Độ, Triệu Thị Nguyệt (2009), Hóa học Vô Cơ, Tập 1, 2,NXB Giáo dục, Hà Nội.
[2] Lê Cảnh Định (2011), "Phức chất kim loại chuyển tiếp với phối tử Benzamidin", Luận văn Thạc sĩ hóa học, Trường Đại Học Khoa Học Tự Nhiên.
[3] Nguyễn Hữu Đĩnh, Trần Thị Đà (1999), Ứng dụng một số phương pháp phổ nghiên cứu cấu trúc phân tử, NXB Giáo Dục, Hà Nội
[4] Nguyễn Thanh Hoài (2018), "Nghiên cứu tổng hợp, thuộc tính cấu trúc của phức chất ion Co(II), Fe(III) với phối tử N '- (dietylcacbamothioyl) - N- (pyridin-2-ylmetyl) benzimidamide", Luận văn Thạc sĩ hóa học, Trường Đại học Quy Nhơn.
[5] Nguyễn Đình Triệu (2002), Các phương pháp vật lý ứng dụng trong hóa học, NXB Đại học Quốc gia Hà Nội.
[6] Nguyễn Thị Ngọc Trinh (2018), "Tổng hợp, nghiên cứu cấu trúc và thăm dò hoạt tính sinh học của một số phức chất kim loại chuyển tiếp với phối tử diankylaminothiocacbonyl benzamidine", Luận văn Thạc sĩ hóa học, Trường Đại học Quy Nhơn.
B-TÀI LIỆU TIẾNG ANH
[7] Akine, S.; Morita, Y.; Utsuno, F.; Nabeshima, T. (2009), "Multiple Folding Structures Mediated by Metal Coordination of AcyclicMultidentate Ligand", Inorg.Chem (48), pp. 10670-10678.
and effects on the growth of promyelocytic leukemia cells HL-60”
European Journal of Medicinal Chemistry, (44), pp. 3323.
[9] Arslan, H.; Kulcu, N.; Florke, U. (2003), “Synthesis and characterization of copper(II), nickel(II) and cobalt(II) complexes with novel thiourea derivatives” , Transition Met. Chem, pp. 28, 816.
[10] Barta C.A., Bayly S.R., Read P.W., Patrick B.O., Thompson R.C., Orvig C. (2008), “Molecular Architectures for Trimetallic d/f/d Complexes: Structural and Magnetic Properties of a LnNi2 Core”,
Inorg. Chem. 47, pp. 2280-2293.
[11] Bayly S.R., Xu Z., Patrick B.O., Rettig S.J., Pink M., Thompson R. C., Orvig C. (2003), “d/f Complexes with Uniform Coordination Geometry: Structural and Magnetic Properties of an LnNi2 Core Supported by a Heptadentate Amine Phenol Ligand”, Inorg. Chem. 42, pp. 1576-1583.
[12] Beyer L.; Widera, R. (1982), "N-(amino- thiocarbonyl)benzimidchloride", Tetrahedron Letters. 23 (18), pp. 1881- 1882.
[13] Beyer L.; Widera, R.; Hartung, J (1984), "Structure of N- (diethylaminothiocarbonyl)benzamidine", Tetrahedron. 40, 405.
[14] Beyera, L.; Criado, J. J.; Garcfab, E.; LelSmanna, F.; Medardec, M.; Richtera, R.; Rodriguezb, E. (1996), "Synthesis and Characterization of Thiourea Derivatives of ct-Aminoacids. Crystal Structure of Methyl L- valinate and L-leucinate Derivatives ", Tetrahedron. 52 (17), pp. 6233- 6240.
[15] Braun, U.; Richter, R.; Sieler, J.; Beyer, L.; Leban, I.; Golic, L.(1988), "Structure of N-(diethylaminothiocarbonyl)benzamidine", Acta Crystallographica Section C. 44 (2), pp. 355-357.
[16] Braun U.; Sieler, J.; Richter, R.; Hettich, B.; Simon, A.(1988), "Crystal and molecular structure of Bis[N-(diethylaminothiocarbonyl)- benzamidin]silver (l)-nitrate", Zeitschrift fuer Anorganische und Allgemeine Chemie. 557, 134.
[17] Chandrasekhar V, Pandian B.M., Azhakar R., Vittal J.J., Clérac R. (2007), “Linear Trinuclear Mixed-Metal CoII−GdIII−CoII Single- Molecule Magnet: [L2Co2Gd][NO3].2CHCl3 (LH3 = (S)P[N(Me)N=CH-C6H3-2-OH-3-OMe]3)”, Inorg. Chem. 46, pp. 5140- 5142.
[18] Criado, J. J.; Rodriguez-Fernandez, E.; Garcia, E.; Hermosa, M. R.; Monte, E.(1988), "Thiourea derivatives of α-aminoacids. Synthesis and characterization of Ni(II), Cu(II) and Pt(II) complexes with L-valinate derivatives. Antifungal activity", Journal of Inorganic Biochemistry. 69, pp. 113-119.
[19] Criado, J. J.; Rodrı́guez-Fernández, E.; Garcı́a, E.; Hermosa, M. R.; Monte, E. (1988), "Thiourea derivatives of a-aminoacids. Synthesis and characterization of Ni(II), Cu(II) and Pt(II) complexes with L-valinate derivatives. Antifungal activity", J. Inorg. Biocheme. 69, pp. 113.
[20] Da S. Maia, P. I.; Nguyen, H. H.; Ponader, D.; Hagenbach, A.; Bergemann, S.; Gust, R.; Deflon, V. M.; Abram, U. (2012), Inorg. Chem. 51, 1604.
[21] Del Campo, R.; Criado, J. J.; Garcia, E.; Hermosa, M. R.; Jimenez- Sanchez, A.; Manzano, J. L.; Monte, E.; Rodriguez-Fernandez, E.; Sanz, F. (2002), "Thiourea derivatives and their nickel(II) and platinum(II) complexes: antifungal activity", J Inorg Biochem. 89 (1-2), pp. 74-82.
refinement and analysis program", J. Appl. Cryst. 2009, 42. 42, pp. 339- 341.
[23] Douglass, I. B.; Dains, F. B (1934), "Some Derivatives of Benzoyl and Furoyl Isothiocyanates and their Use in Synthesizing Heterocyclic Compounds", J. Am. Chem. Soc. 56, pp. 719-721.
[24] El Aamrani, F. Z.; Garcia-Raurich, J.; Sastre, A.; Beyer, L.; Florido, A. (1999), "PVC membranes based on silver(I)–thiourea complexes",
Analytica Chimica Acta. 402(1-2), pp. 129-135.
[25] Feltham, H. L.; Klower, F.; Cameron, S. A.; Larsen, D. S.; Lan, Y.; Tropiano, M.; Faulkner, S.; Powell, A. K.; Brooker, S. (2011), "A family of 13 tetranuclear zinc(II)-lanthanide(III) complexes of a [3+3] Schiff- base macrocycle derived from 1,4-diformyl-2,3-dihydroxybenzene",
Dalton Trans. 40 (43), pp. 11425-11432.
[26] Fitzl, G.; Beyer, L.; Sieler, J.; Richter, R.; Kaiser, J.; Hoyer, E. Z. (1977), “The crystal and molecular structure of bis (1,1-diethyl-3- benzoylthioureato) palladium (II)”, Anorg. Allg. Chem, pp. 433, 237. [27] Geissinger, M.; Magull, J. (1996), "Thioureato Brigded Binuclear
Complexes of the Lanthanides Synthesis and Crystal Structure of [{PhC(NPh)NC(S)NEt2}{Et2NC(S)NH}LnBr(thf)]2 (Ln = Gd, Sm)",
Zeitschrift fuer Anorganische und Allgemeine Chemie, pp. 622, 734. [28] Guillon, E.; Dechamps-Olivier, I.; Mohamadou, A.; Barbier, J-P. (1998),
"Synthesis and spectroscopic characterization of copper, nickel and cobalt complexes with N-(N″,N″-disubstituted-aminothiocarbonyl)-N′- substituted benzamidines", Inorg. Chim. Acta, pp. 268, 213.
[29] Hartung J.; Weber, G.; Beyer, L.; Szargan, R. (1985), "Complex Formation of N-(Thiocarbamoyl) benzamidines", Zeitschrift fuer Anorganische und Allgemeine Chemie. 523, pp. 153-160.
[30] Haynes W. M. L., D. R.; Bruno,T. J. (2005), Bond Lengths and Angles in Gas-Phase Molecules, CRC Handbook of Chemistry and Physics, 86th Edition, pp. 9-19.
[31] Hernandez W. S., E.; Vega, A.; Richter, R.; Griebel, J.; Kirmse, R.; Schröder, U.; and Beyer, L. (2004), "Cis-transIsomerism in Copper(II) Complexeswith N-acylThioureaLigands", Z. Anorg. Allg. Chem.(630), pp. 1381_1386.
[32] Hernández, W.; Spodine, E.; Richter, R.; Hallmeier, K.; Schröder, U.; Beyer, L. (2003), "Platinum(II) Mixed Ligand Complexes with Thiourea Derivatives, Dimethyl Sulphoxide and Chloride: Syntheses, Molecular Structures, and ESCA Data", Z. Anorg. Allg. Chem. 629, pp. 2559-2565. [33] Holden, A.; Singer, P.1960), "Crystals and Crystal Growing", Anchor
Books-Doubleday, New York.
[34] Hughes J. P , S. Rees, S. B. Kalindjian, K. L. Philpott; (2011), Principles of early drug discovery; Br J Pharmacol; 162(6), 1239–1249.
[35] Hui, Y.; Feng, W.; Wei, T.; LüX. Q.; Song, J.; Zhao, S.; Wong, W. K.; Jones, R. A. (2011), "Adjustment of coordination environment of Ln(III) ions tomodulate near-infrared luminescent properties of Ln(III) complexes", Inorg.Chem. Commun(14), pp. 200-204.
[36] Irving, A.; Koch, K. R.; Matoetoe, M. (1993), "Inorg. Chim. Acta", pp. 206, 193.
[37] Maia, P. I.; Nguyen, H. H.; Ponader, D.; Hagenbach, A.; Bergemann, S.; Gust, R.; Deflon, V. M.; Abram, U. (2012), "Neutral gold complexes with tridentate SNS thiosemicarbazide ligands", Inorg Chem. 51 (3), pp.
[39] Nguyen, H. H.; Abram, U.(2009), "Rhenium and technetium complexes with tridentate S,N,O ligands derived from benzoylhydrazine",
Polyhedron. 28, pp. 3945–3952.
[40] Nguyen, H. H.; Deflon ,V. M.; Abram, U. (2009), "Mixed-Ligand Complexes of Technetium and Rhenium with Tridentate Benzamidines and Bidentate Benzoylthioureas", Eur. J. Inorg. Chem(21), pp. 3179- 3187.
[41] Nguyen, H. H.; Hazin, K.; Abram, U. (2011), "Synthesis and Characterization of Unusual Oxidorhenium(V) Cores", Eur. J. Inorg. Chem, pp. 78 - 82.
[42] Nguyen, H. H.; Jegathesh, J. J; Maia, P.; Deflon, M. V.; Gust, R.; Bergemann, S.; Abram, U. (2009), "Synthesis, Structural Characterization, and Biological Evaluation of Oxorhenium(V) Complexes with a Novel Type of Thiosemicarbazones Derived from N- [N',N'-Dialkylamino(thiocarbonyl)] benzimidoyl Chlorides", Inorg. Chem. 48, pp. 9356-9364.
[43] Nguyen H. H.; Le, C. D.; Pham, C. T.; Trieu, T. N.; Hagenbach, A.; Abram, U. (2012), "Ni(II), Pd(II) and Cu(II) complexes with N- (dialkylthiocarbamoyl)-N′-picolylbenzamidines: Structure and activity against human MCF-7 breast cancer cells", Polyhedron. 48 (1), pp. 181- 188.
[44] Nguyen, H. H.; Maia, P.; Deflon, M. V.; Abram, U. (2009), "Oxotechnetium(V) Complexes with a Novel Class of Tridentate Thiosemicarbazide Ligands", Inorg. Chem. 48, pp. 25-27.
[45] Nguyen H. H.; Trieu, T. N.; Abram. U., (2011), "Syntheses and Structures of Nitridorhenium(V) and Nitridotechnetium(V) Complexes
with N,N-[(Dialkylamino)(thiocarbonyl)]-N'-(2- hydroxyphenyl)benzamidines", Z Anorg. Allg. Chem, pp. 637.
[46] Nguyen, T. B. Y.; Pham, C. T.; Trieu, T. N.; Abram, U.; Nguyen, H. H. (2015), "Syntheses, structures and biological evaluation of some transition metal complexes with a tetradentate benzamidine/thiosemicarbazone ligand", Polyhedron. 96, pp. 66-70. [47] Nguyen, H. H.; Grewe, J.; Schroer, J.; Kuhn, B.; Abram, U. (2008),
"Rhenium and technetium complexes with tridentate N-[(N'',N''- dialkylamino)(thiocarbonyl)]-N'-substituted benzamidine ligands", Inorg Chem. 47 (12), pp. 5136-5144.
[48] Richter, R.; Beyer, L.; Kaiser, J. Z. (1980), Anorg. Allg. Chem, pp. 461, 467.
[49] Rodrı́guez-Fernández, E.; Garcı́a, E.; Hermosa, M. R.; Jiménez-Sánchez, A.; Mar Sánchez, M.; Monte, E.; Criado, J. J. (1999), "Chloride and ethyl ester morpholine thiourea derivatives and their Ni(II) complexes. Crystal and molecular structures of the thiourea derivative L-leucine methyl ester and its complexes with Cu(II) and Pt(II). Growth of the pathogenic fungus Botrytis cinerea", Journal of Inorganic Biochemistry. 75 (3), pp. 181-188.
[50] Rolfs A.; Liebsher, J.(1997), " Versatile Novel Syntheses of Imidazoles",
Journal of Organic Chemistry. 62 (11), pp. 3480.
[51] Schröder U. R., R.; Beyer, L.; Angulo-Cornejo, J.; Lino-Pacheco, M.; Guillen, A., Zeitschrift fuer Anorganische und Allgemeine Chemie. 629, 1051.
[53] Sheldrick G. M. (2017), " SHELXL-2017, Programs for the refinement of crystal structures", University of Goettingen, Goettingen, Germany.
[54] Shiga T., Okawa H., Kitagawa S., Ohba M. (2006), “Stepwise Synthesis and Magnetic Control of Trimetallic Magnets [Co2Ln(L)2(H2O)4][Cr(CN)6].nH2O (Ln = La, Gd; H2L= 2,6- Di(acetoacetyl)pyridine) with 3-D Pillared-Layer Structure”, J. Am. Chem. Soc. 128, pp. 16426-16427.
[55] Soldatović T. (2018), Mechanism of Interactions of Zinc(II) and Copper(II) Complexes with Small Biomolecules, Basic Concepts Viewed from Frontier in Inorganic Coordination Chemistry.
[56] Vaciago, A.; Zambonelli, L. (1970), "A three-dimensional refinement of the molecular structure of dimethylglyoximatocopper(II)", Journal of the Chemical Society A: Inorganic, Physical, Theoretical(0), pp. 218-225. [57] Vijayan, P.; Viswanathamurthi, P.; Velmurugan, K.; Nandhakumar, R.;
Balakumaran, M. D.; Kalaichelvan, P. T.; Malecki, J. G.,(2015), "Nickel(II) and copper(II) complexes constructed with N2S2 hybrid benzamidine thiosemicarbazone ligand: Synthesis, X-ray crystal structure, DFT, kinetico catalytic and in vitro biological applications",
RSC Advances. 5, pp.103321.
[58] Wang, H.; Zhang, D.; Ni, Z. H.; Li, X.; Tian, L.; Jiang, J. (2009), "Synthesis, Crystal Structures, and Luminescent Properties of Phenoxo- Bridged Heterometallic Trinuclear Propeller- and Sandwich-Like Schiff- Base Complexes", Inorg Chem. 48 (13), pp. 5946-5956.
[59] Yousef, T. A.; Abu El-Reash, G. M.; El-Gammal, O. A.; Ahmed, S. F.(2014), “Structural, DFT and biological studies on Cu(II) complexes of semi and thiosemicarbazide ligands derived from diketo hydrazide”
[60] Yousef, T. A.; El-Gammal, O. A.; Ahmed, S. F.; Abu El-Reash, G. M. (2014), “Structural, DFT and biological studies on Co(II) complexes of semi and thiosemicarbazide ligands derived from diketo hydrazide”, J. Mol. Struct, pp.1076-1227.