Điều trị hội chứng thận hư

- Điều trị theo cơ chế bệnh sinh

Ở bệnh nhân HCTH cơ chế bệnh sinh tổn thương cầu thận mạn tính liên quan đến quá trình lắng đọng PHMD vào cầu thận, việc sử dụng corticosteroids liều UCMD hoặc các thuốc ức chế miễn dịch khác được đặt ra [7],[54].

- Khi bệnh nhân vào viện chưa có sinh thiết hoặc những nơi không thực hiện được sinh thiết: Bệnh nhân được khuyến cáo sử dụng Corticosteroid (Prednisolon) như sau:

Người lớn: 1,0 – 1,5 mg/kg cân nặng/24 giờ, trẻ em 1,5 – 2,0 mg/kg cân nặng/24 giờ x 4 – 8 tuần. Sau đó giảm mỗi tuần 5 mg, đến khi còn ½ liều ban đầu duy trì 4-6 tháng, tiếp đến giảm mỗi tuần 5 mg đến khi hết thuốc thì ngừng.

- Nên sinh thiết thận, dựa vào thể tổn thương mô bệnh học, điều trị được cân nhắc như sau:

+ Thể tổn thương tối thiểu: Tiếp tục điều trị, nếu không đáp ứng hoặc đáp ứng kém có thể kết hợp với thuốc ƯCMD khác như: Cyclophosphamid; Cyclosporin A; Mycophenolate Mophetil; Tacrolimus hoặc Azathioprine. Nếu trẻ em có kháng thuốc có thể dùng Rituximab [55].

+ Xơ cứng cầu thận ổ đoạn: Tỷ lệ bệnh nhân đáp ứng chỉ đạt từ 20% - 50%, phụ thuộc vào từng bệnh nhân (do mức độ tổn thương cầu thận). Việc sử

dụng đồng thời các thuốc ức chế miễn dịch và corticoid là cần thiết cho các trường hợp kháng corticosteroid. Việc kết hợp giữa corticosteroid và cyclosporine có hiệu quả trong thuyên giảm trong bệnh xơ cứng cầu thận ổ đoạn.

+ Viêm cầu thận màng: Điều trị kết hợp với corticosteroid và cyclosporine có hiệu quả để giảm mức protein trong nước tiểu và ngăn ngừa sự suy giảm chức năng thận so với điều trị bằng corticosteroid đơn thuần. Trong bệnh thận màng kháng corticosteroid hoặc tái phát, khuyến cáo bổ sung mizoribine có hiệu quả giảm protein niệu. Nên giảm liều mizoribine ở bệnh nhân có suy thận mạn. Trong bệnh thận màng, khuyến cáo bổ sung cyclophosphamide vào corticosteroid để giảm mức protein trong nước tiểu và ngăn ngừa sự suy giảm chức năng thận.

+ Viêm cầu thận màng tăng sinh: Ở trẻ em bị viêm thận cầu thận màng tăng sinh, khuyến cáo sử dụng corticosteroid để giảm mức protein trong nước tiểu và ngăn ngừa suy giảm chức năng thận. Mặc dù lợi ích của corticosteroid ở người lớn bị bệnh này không được biết đến, tuy nhiên sử dụng corticosteroid có thể có hiệu quả để giảm mức protein trong nước tiểu và ngăn ngừa suy giảm chức năng thận ở một số bệnh nhân trưởng thành. Nếu đáp ứng kém có thể sử dụng kết hợp với các thuốc ức chế miễn dịch khác.

- Điều trị triệu chứng

- Sử dụng thuốc ức chế hệ RAS giảm thải protein niệu

Với bệnh nhân HCTH có tăng huyết áp, việc lựa chọn các thuốc nhóm này đảm bảo 2 mục đích: điều trị HA và giảm thải protein niệu. Một số nghiên cứu đã chỉ ra rằng các chất ức chế RAS làm giảm nồng độ protein trong nước tiểu ở bệnh nhân bệnh thận màng, viêm cầu thận màng tăng sinh và xơ cứng cầu thận ổ đoạn có hội chứng thận hư; tuy nhiên, sự thuyên giảm hoàn toàn chỉ bằng sử dụng duy nhất các chất ức chế RAS và ở bệnh nhân HCTH không THA ít được công bố [54],[56],[57].

- Điều trị phù

Đơn trị liệu bằng thuốc lợi tiểu quai hoặc thuốc lợi tiểu quai kết hợp với thuốc lợi tiểu thiazide có hiệu quả để giảm phù ở bệnh nhân mắc hội chứng thận hư. Thuốc lợi tiểu quai tĩnh mạch được coi là thích hợp cho bệnh nhân bị phù nặng [58],[59],[60]. Mặc dù cơ chế bệnh sinh của phù liên quan đến giảm áp lực keo do albumin máu, tuy nhiên thực tế lâm sàng cho thấy không rõ liệu dùng albumin có cải thiện chứng phù hay có tác dụng lợi tiểu ở bệnh nhân mắc hội chứng thận hư [54]. Với bệnh nhân HCTH có THA cần cân nhắc sử dụng albumin, có thể làm THA nặng lên.

Nếu bệnh nhân phù lớn, không đáp ứng điều trị có thể sử dụng phương pháp siêu lọc ngoại bào để rút nước cho bệnh nhân, hạn chế xuất hiện biến chứng.

- Điều trị rối loạn lipid máu

Thuốc điều trị rối loạn lipid máu ở bệnh nhân HCTH được khuyến cáo sử dụng nhóm statin [54]. Statin có thể làm giảm triglyceride, cholesterol toàn phần và mức cholesterol LDL và tăng mức cholesterol HDL ở bệnh nhân mắc hội chứng thận hư, tương tự như tác dụng trên người bình thường.

Bệnh nhân HCTH tái phát hoặc kháng steroid, có rối loạn LDL-C nặng, có thể dùng phương pháp tách huyết tương để loại bỏ LDL-C, có tác dụng cải thiện protein niệu ở 50% số bệnh nhân này.

- Dự phòng và điều trị biến chứng: Cần chú ý dực phòng và điều trị tắc

mạch khi bệnh nhân có cô máu hoặc nồng độ các thành phần lipid quá cao. Có thể sử dụng kháng sinh dự phòng nhiễm khuẩn.

- Chế độ ăn và sinh hoạt

- Chế độ ăn: Góp phần trong điều trị bệnh nhân HCTH đặc biệt giai

đoạn toàn phát [61],[62].

+ Đối với bệnh nhân chưa có suy thận: nồng độ urê, creatinin máu trong giới bình thường thì cho chế độ ăn tăng protein. Lượng protein cung cấp

hàng ngày phải bằng lượng protein theo nhu cầu cơ thể (1g/kg/24giờ) cộng với lượng protein mất qua nước tiểu trong 24 giờ.

+ Đối với bệnh nhân đã suy thận: lượng protein cung cấp hàng ngày phải giảm tuỳ theo giai đoạn suy thận (xem chế độ ăn đối với người suy thận). + Cung cấp đủ năng lượng, nhất là với trẻ em để hạn chế suy dinh dưỡng do hội chứng thận hư. Cung cấp đủ vitamin; chất khoáng, nhất là canxi.

+ Lượng natri: nếu phù thì phải cho bệnh nhân ăn nhạt, lượng natri ăn hàng ngày không quá 3g (lượng natri này đã có sẵn trong thực phẩm). Nếu không có phù, không cần ăn nhạt tuyệt đối.

+ Đối với kali: nếu bệnh nhân có thiểu niệu hoặc vô niệu thì cần hạn chế lượng kali trong thức ăn vì có nguy cơ tăng kali máu.

- Chế độ sinh hoạt: BN cần tránh lao động nặng. Nên vận động nhẹ

nhàng, tránh hình thành huyết khối [54].

1.2. Thay đổi nồng độ IgA, IgG và IgM ở bệnh nhân hội chứng thận hư nguyên phát

1.2.1. Đặc điểm IgA, IgG, IgM

1.2.1.1. IgA

Ở cơ thể người IgA có 2 hệ: IgA trong máu và IgA tiết tại chỗ [63],[64],[65],[66]. IgA tiết tại chỗ là lớp globulin miễn dịch chính trong dịch ngoại tiết như sữa, nước bọt, nước mắt, dịch nhầy khí phế quản, đường tiết niệu sinh dục, đường tiêu hoá. Lượng IgA tiết được sinh ra trong mỗi ngày lớn hơn lượng của bất kỳ globulin miễn dịch nào khác. Mỗi ngày có khoảng 300 mg IgA tiết được tiết ra dọc theo hỗng tràng.

IgA tiết còn có một chức năng hết sức quan trọng trong việc sinh ra miễn dịch tại chỗ của đường tiêu hoá, đường hô hấp, tiết niệu sinh dục vì đây là những con đường chính để phần lớn các vi sinh vật gây bệnh xâm nhập vào cơ thể. IgA tiết gắn với các cấu trúc của bề mặt vi khuẩn hoặc virus và ngăn

cản các vi sinh vật gắn vào tế bào nhầy. Vì vậy IgA tiết có tác dụng ngăn cản sự nhiễm virus và ức chế quá trình xâm nhập của vi khuẩn.

IgA máu có kích thước khoảng 150.000 Dal. Trong máu IgA tồn tại dưới dạng monomer, nhưng đôi khi cũng tồn tại dưới dạng polymer như dimer, trimer và cả tetramer. Nồng độ IgA chỉ chiếm 10 - 15% tổng lượng globulin miễn dịch trong máu, nồng độ này thay đổi với một số điều kiện bệnh lý khác nhau: IgA tăng ở bệnh nhân xơ gan, bệnh lý hệ thống tự miễn và bệnh collagen như: viêm khớp dạng thấp, lupus ban đỏ hệ thống, nhiễm trùng mạn tính và đa u tuỷ, bệnh thận IgA…Trong một số điều kiện nồng độ IgA giảm trong máu như: các trạng thái thiếu hụt miễn dịch, hội chứng hấp thu kém hoặc bệnh nhân mất nhiều qua các con đường đặc biệt qua đường niệu…

Hình 1.1. Cấu trúc kháng thể IgA

* Nguồn theo Aryal S,(2018),[66]

1.2.1.2. IgG

IgG là loại kháng thể phổ biến nhất được tìm thấy trong máu người [63],[64],[65],[67]. Các phân tử IgG được tạo ra và giải phóng bởi các tế bào B huyết tương. Mỗi IgG có hai vị trí gắn kháng nguyên. IgG có nồng độ cao nhất trong huyết tương, chiếm khoảng 80% tổng lượng globulin miễn dịch trong huyết tương. Phân tử IgG là một monomer gồm có hai chuỗi nặng và

hai chuỗi nhẹ (Hình 1.2). Trọng lượng phân tử của IgG khoảng 150.000 Dal, hằng số lắng 7S, vì vậy IgG có thể thấy cả ở trong lòng mạch và ở ngoài lòng mạch.

Hình 1.2. Cấu trúc kháng thể IgG

* Nguồn theo Aryal S,(2018),[67]

IgG có tác dụng kiểm soát nhiễm trùng các mô cơ thể bằng cách liên kết nhiều loại mầm bệnh như virus , vi khuẩn và nấm , IgG bảo vệ cơ thể khỏi bị nhiễm trùng. Nó thực hiện điều này thông qua một số cơ chế:

-Liên kết trung gian IgG của mầm bệnh gây ra sự cố định và liên kết với nhau thông qua quá trình ngưng kết; Lớp phủ IgG của bề mặt mầm bệnh (được gọi là opsonization ) cho phép chúng nhận biết và ăn vào bởi các tế bào miễn dịch thực bào dẫn đến việc loại bỏ chính mầm bệnh

-IgG kích hoạt tất cả các con đường cổ điển của hệ thống bổ sung , một chuỗi sản xuất protein miễn dịch dẫn đến loại bỏ mầm bệnh;

-IgG cũng liên kết và trung hòa độc tố;

-IgG cũng đóng một vai trò quan trọng trong việc gây độc tế bào qua trung gian tế bào và phân giải protein qua trung gian kháng thể nội bào , trong đó nó liên kết với TRIM21 (thụ thể có ái lực lớn nhất với IgG ở người) trong cytosol;

-IgG cũng liên quan đến phản ứng quá mẫn loại II và loại III

Kháng thể IgG tham gia chủ yếu vào quá trình thích ứng lần sau. IgG được tiết ra dưới dạng monome có kích thước nhỏ cho phép nó dễ dàng tưới máu các mô. Đây là kiểu mẫu kháng thể duy nhất có các thụ thể để tạo điều kiện cho việc đi qua nhau thai của con người, do đó cung cấp sự bảo vệ cho thai nhi trong tử cung. Cùng với IgA được tiết ra trong sữa mẹ , IgG còn lại được hấp thụ qua nhau thai cung cấp cho trẻ sơ sinh khả năng miễn dịch dịch thể trước khi hệ thống miễn dịch của chính nó phát triển. Ở những người có khả năng miễn dịch trước mầm bệnh, IgG xuất hiện khoảng 24 - 48 giờ sau khi kích thích kháng nguyên.

IgG cũng tham gia vào việc điều chỉnh các phản ứng dị ứng. Kháng thể IgG có thể ngăn ngừa sốc phản vệ qua trung gian IgE bằng cách chặn một kháng nguyên cụ thể trước khi nó liên kết với tế bào mast liên kết với IgE. Do đó, kháng thể IgG ngăn chặn sốc phản vệ toàn thân do một lượng nhỏ kháng nguyên gây ra nhưng có thể làm trung gian cho sốc phản vệ toàn thân do số lượng lớn hơn gây ra.

Nồng độ IgG thay đổi ở một số trạng thái bệnh lý khác nhau. IgG tăng trong: Tất cả các loại nhiễm trùng, trạng thái tăng mẫn cảm, bệnh gan, suy dinh dưỡng nặng, rối loạn lipid máu, viêm khớp dạng thấp…IgG giảm trong: Bệnh không có kháng thể; trạng thái bất sản lympho, tình trạng giảm IgG, IgA chọn lọc, đa u tủy IgA, thiếu protein Bence Jones hoặc bệnh bạch cầu mạn tính…

1.2.1.3. IgM

IgM là globulin miễn dịch đầu tiên có ở thai nhi (khoảng 20 tuần) và phát sinh kháng thể sớm nhất trong quá trình phát triển thai [63], [64], [65], [68]. Kháng thể IgM xuất hiện sớm trong quá trình nhiễm trùng và thường xuất hiện trở lại, ở mức độ thấp hơn, sau khi tiếp xúc lặp lại. Kháng thể IgM không đi qua nhau thai người. Hai đặc tính sinh học của IgM làm cho nó hữu ích trong chẩn đoán bệnh truyền nhiễm.

IgM chiếm 5 - 10% tổng lượng globulin miễn dịch huyết tương, có nồng độ khoảng 1 mg/ml. IgM monomer xuất hiện ở trên bề mặt tế bào B. Loại IgM này được phát hiện ở trên bề mặt của 90% số tế bào B trong máu ngoại vi và có vai trò sinh học như một thụ thể dành cho kháng nguyên. IgM do tế bào plasma tiết ra có cấu tạo pentamer do 5 đơn vị monomer nối với nhau bởi các cầu disulfide giữa các lãnh vực của đầu C tận cùng chuỗi nặng (Hình 3), 5 đơn vị monomer này bố trí sao cho phần Fc quay về phía trung tâm của pentamer và 10 vị trí kết hợp kháng nguyên quay ra phía ngoại vi của pentamer.

IgM là lớp globulin miễn dịch đầu tiên xuất hiện trong đáp ứng lần đầu với một kháng nguyên và cũng là lớp globulin miễn dịch đầu tiên được tổng hợp ở trẻ sơ sinh. Để trung hoà các virus thì lượng IgM cũng cần ít hơn lượng IgG. IgM có hiệu quả hơn IgG trong việc hoạt hoá bổ thể. Sự hoạt hoá bổ thể đòi hỏi phải có 2 mảnh Fc rất gần nhau, phân tử IgM đã đáp ứng được điều này vì vậy chúng hoạt hoá mạnh.

Hình 1.3. Cấu trúc kháng thể IgM

Do có kích thước lớn với trọng lượng phân tử 990.000, hằng số lắng 19S, nên IgM chỉ có trong lòng mạch và có nồng độ rất thấp ở dịch gian bào. IgM được sản xuất ở dạng pentamer (5 đơn phân IgM gắn với nhau). IgM từng được gọi là đại kháng thể (macroglobulin) do cấu trúc to lớn của nó. Cũng vì thế, IgM là kháng thể bám kháng nguyên hiệu quả nhất và trung hòa kháng nguyên hiệu quả nhất. Sự có mặt của chuỗi J làm cho phân tử có thể kết hợp với các thụ thể trên tế bào tiết và được chuyển vận qua hàng rào biểu mô vào dịch tiết. Mặc dù IgA là lớp kháng thể chính có trong dịch tiết, nhưng IgM cũng hoạt động như một globulin miễn dịch tiết bổ sung [69],[70].

Nồng độ IgM thay đổi ở một số trạng thái bệnh lý khác nhau. IgM tăng trong: một số bệnh ký sinh trùng, nấm, lupus ban đỏ hệ thống và viêm khớp dạng thấp…IgM giảm trong: bệnh không có kháng thể; rối loạn sinh lympho, bệnh bạch cầu tuỷ mạn….

1.2.2. Vai trò của IgA, IgG và IgM trong tổn thương cầu thận ở bệnh nhân hội chứng thận hư

Quá trình gắn các globulin miễn dịch vào cầu thận là một quá trình diễn ra âm thầm, dưới sự kích hoạt của các yếu tố nội sinh và ngoại sinh [71],[46]. Kháng nguyên là yếu tố khởi động kích hoạt các kháng thể được hình thành bởi hệ thống miễn dịch cơ thể. Các kháng thể sau đó sẽ gắn với các kháng nguyên và phức hợp kháng nguyên-kháng thể này có thể sẽ kích hoạt các hoạt động của hệ miễn dịch, hệ thống được thiết lập để bảo vệ cơ thể [72],[73],[74]. Trong quá trình này viêm có thể xảy ra ở bất cứ mô nào, nơi mà đáp ứng miễn dịch mô đích có thể xảy ra. Mặc dù nguyên nhân chính xác của viêm cầu thận chưa được hiểu biết rõ, nhưng cơ chế trong đó xảy ra hai cách tác động của phức hợp miễn dịch đó là: phức hợp miễn dịch tuần hoàn và lắng đọng tại chỗ. Một số cơ chế khác liên quan là tổn thương qua trung gian tế bào hoặc các kháng thể của bào tương. Trong cơ chế phức hợp miễn dịch lắng đọng tại chỗ, đó là các kháng thể tương tác trực tiếp với các kháng

nguyên, mà các kháng nguyên này đã được gắn vào cầu thận hoặc tương tác với các kháng nguyên mà chúng là các thành phần bình thường của cầu thận, đặc biệt là màng cơ bản cầu thận. Quá trình tương tác miễn dịch này thực chất là quá trình tác động đặc biệt tại cầu thận. Với phức hợp miễn dịch lưu hành trong tuần hoàn, phức hợp kháng nguyên-kháng thể theo dòng máu đến cầu thận trong quá trình lọc của cầu thận. Dạng phức hợp miễn dịch này được hình thành trong một số bệnh tự miễn hoặc bệnh nhiễm trùng và các kháng nguyên có thể là các kháng nguyên nội sinh (được tạo trong cơ thể) hoặc ngoại sinh (từ một số chất bên ngoài hoặc từ các vi sinh vật) trong tự nhiên. Trong trường hợp này, hoạt động miễn dịch do các phức hợp miễn dịch tuần hoàn được kích hoạt và có thể dẫn đến viêm ở các vị trí, tổ chức khác của cơ thể cũng như của cầu thận. Như vậy, khi có các yếu tố kích thích thì các