Gần cuối nam 1427, Lê Lợi và Bộ chỉ huy Lam Sơn quyết định đánh trận quyết chiến chiến lược cuối cùng với quân Minh và mục tiêu quan trọng nhất là đạo viện binh hùng hậu do Liễu Thăng cầm đầu tiến vào nước ta qua ngả Chi Lăng (Lạng Sơn).
Tướng Lưu Nhân Chú được lệnh cùng với mời số tướng lĩnh khác, đem một vạn tinh binh và năm thớt voi chiến lên ải Chi Lăng. Tại đây, nhờ khéo kết hợp với lực lượng của Trần Lựu, Lưu Nhân Chú và các tướng đã dồn Liễu Thăng vào ổ mai phục ở núi Mã Yên và giết chết viên chủ tướng hung hăng này cùng với khoảng một vạn quân lính của hắn. Sự kiện này diễn ra vào ngày 10 - 10 - 1427.
Tuy bị tổn thất rất nặng nề, nhưng ỷ có quân số còn rất đông, các tướng cao cấp và dày dạn kinh nghiệm trận mạc của nhà Minh quyết định tiếp tục hành quân và tiếp tục thực hiện kế hoạch đi cứu nguy cho Vương Thông. Viên Phó Tổng Binh, tước Bảo Định Bá là Lương Minh, thay thế cho Liễu Thăng, chỉ huy lực lượng quân Minh còn lại.
Ngày 15-10-1427, ngót 9 vạn quân Minh đã lọt vào ổ mai phục thứ hai của Lam Sơn tại Cần Trạm (Lạng Sơn. Bấy giờ, Lưu Nhân Chú là một trong các tướng chỉ huy trận đánh thứ hai này. Các tướng Nguyễn Lý và Lê Văn An cũng được lệnh đem ba vạn quân lên tiếp ứng. Chỉ trong vòng chưa đầy một ngày, Lam Sơn đã tiêu diệt gần hai vạn quân Minh. Tướng cao cấp nhất của giặc là Lương Minh vừa mới lên nắm quyền đã bị chém đầu .
Sau trận thắng này, Lưu Nhân Chú cùng với các vi tướng lĩnh khác, gấp rút kéo quân về Xương Giang để kịp thời chuẩn bị cho cuộc tập kích mới. Cũng sau trận thua đau ở Cần Trạm, về phía giặc, Đô Đốc là Thôi Tụ cùng Binh Bộ Thượng Thư là Lý Khánh và Công Bộ Thượng Thư là Hoàng Phúc lên nắm quyền chỉ huy.
Chúng vội vã hành quân với hi vọng là đến Xương Giang sẽ bám vào thành mà tính kế sách mới. Nhưng, khi chúng đến nơi thì thành Xương Giang đã bị san bằng trước đó mười ngày. Thôi Tụ buộc phải cho quân hạ trại ở ngay giữa cánh đồng Xương Giang.
Khi đến Xương Giang, bộ chỉ huy cao cấp của giặc chỉ còn có Đô Đốc Thôi Tụ và Công Bộ Thượng Thư Hoàng Phúc mà thôi. Trước đó vào ngày 15-10-1427, Binh Bộ Thượng Thư Lý Khánh, vì hoảng sợ, đã thất cổ tự tử ở Phố Cát (Lạng Sơn).
vây khắp cả bốn mặt và liên tiếp gửi thư dụ hàng.
Ngày 3 - 11 - 1427, cuộc tập kích có quy mô lớn chưa từng thấy của Lam Sơn vào Xương Giang bắt đầu. Lưu Nhân Chú có vinh dự được tham gia chi huy cuộc tập kích đó. Minh sử chép rằng :
“Giặc (chỉ quân ta - NKT) cho voi chiến xông bừa vào rồi cùng nhau hô to rằng ai hàng thì sống, ai
chống thì chết. Thế trận quân ta (chỉ quân Minh - NKT) rối loạn, bị giết hoặc bị đuổi chạy dài. Toàn quân tan vỡ cả” (11).
Tất cả tướng lĩnh chỉ huy của quân Minh tại đây, từ Đô Đốc Thôi Tụ và Thượng Thư Hoàng Phúc trở xuống, đều bị bắt sống hoặc bị giết. Toàn bộ quân Minh bị giết và bị bắt sống, chỉ một tên duy nhất sống sót và chạy về được Trung Quốc mà thôi (12) .
Thắng lợi của trận quyết chiến chiến lược Chi Lăng - Xương Giang là thắng lợi chung của Bộ chỉ huy và toàn thể nghĩa sĩ Lam Sơn, nhưng trong đó, đóng góp của Lưu Nhân Chú là rất đáng kể. Ông là một trong số không nhiều các tướng của Lam Sơn đã có vinh dự tham gia chỉ huy hầu như tất cá các cuộc tập kích suốt từ Chi Lăng đến Xương Giang và trận nào ông cũng đều lập công xuất sắc.