Nhà Mạc lên nắm quyền, diễn ra cuộc chiến tranh Nam – Bắc triều, mối quan hệ kinh tế của Việt Nam với Trung Hoa chỉ diễn ra qua các lần đi sứ dâng lễ cống, không có lợi gì về kinh tế cho Việt Nam.
Cụ thể, năm 1537, vua Minh Gia Tĩnh sai Cửu Loan làm Tổng đốc, Mao Bá Ôn làm tán lí quân sự vụ đem quân đi đánh Mạc Đăng Dung, tuần phủ Vân Nam là Uông Văn Thịnh cũng truyền hịch kể tội Đăng Dung đi khắp nơi. Đăng Dung hèn nhát run sợ, sai Nguyễn Văn Thái đem tờ biểu đầu hàng, cùng nhiều châu báu sang dâng cho bọn quan lại nhà Minh ở vùng Lưỡng Quảng.
“Trang Tông, năm Nguyên Hòa thứ 10 [1542], Mạc Đăng Dung đã được phong, sai Bọn Nguyễn Chiêu Huấn, Vũ Tuân và Tạ Đình Quang đem sản vật sang tiến cống nhà Minh:
- Lư hương, bình hoa bằng vàng 4 bộ nặng 100 lạng. - Rùa vàng 1 con nặng 90 lạng. - Hạc bạc 1 cái nặng 50 lạng. - Đài bạc 1 cái nặng 50 lạng. - Lư hương và bình hoa bằng bạc 2 bộ nặng 150 lạng. - Mâm bạc 12 chiếc nặng 641 lạng. - Trầm hương 60 cân.
- Tốc hương 148 cân.
Năm 1548, Mạc Phúc Nguyên sai Lê Quang Bí sang cống nhà Minh.
Năm 1580, Mạc Mậu Hợp sai bốn bộ sứ thần là Lương Phùng Thìn, Nguyễn Nhân An, Nguyễn Uyên, Nguyễn Khắc Tuy, Trần Đạo Vịnh, Nguyễn Cảnh, Đỗ Uông, Vũ Cận, Như Tông, Lê Đĩnh Tú, Vũ Cẩn và Vũ Tĩnh sang cống nhà Minh và nộp bù số lễ cống còn thiếu những năm trước.
Năm 1584, Mạc Mậu Hợp sai hai bộ sứ thần là Nguyễn Doãn Khâm và Nguyễn Năng Thuận sang cống nhà Minh” [18, III, tr. 243 – 244].
Ngoài ra, quan hệ buôn bán của nhân dân hai nước cũng được tiến hành dọc biên giới, tuy nhiên sách sử không có những ghi chép cho hoạt động này.
Như vậy, vào thế kỉ XVI, đất nước Việt Nam đang diễn ra cuộc nội chiến, do tình hình chính trị còn nhiều lộn xộn nên quan hệ kinh tế của Việt Nam với Trung Hoa trong thời gian này không được quan tâm, chỉ nổi bật lên trong vấn đề triều cống của nhà Mạc đối với Trung Hoa mà thôi. Tuy nhiên, do có chung một đường biên giới quốc gia rất dài nên cư dân hai nước Việt Nam – Trung Hoa sống gần gũi với nhau, do đó vẫn thường xuyên diễn ra hoạt động trao đổi hàng hoá. Chính vì thế, hoạt động buôn bán dọc theo biên giới hai nước dưới thời nhà Mạc cũng được diễn ra như ở các triều đại trước.