CHƯƠNG III: KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN
3.3.2.2Kết quả phân tích ảnh hưởng của các yếu tố khảo sát đến phản ứng tổng hợp M.B
hợp M.B.I
Sau khi thực hiện xong 7 bước trên ta có được hình 3.15 thể hiện sự tương thích giữa mô hình với thực nghiệm, qua đó nhận thấy mô hình có tính tương thích cao biểu hiện qua giá trị R2 = 0,95, ở độ tin cậy 95%.
0.250.3 0.3 0.35 0.4 0.45 0.5 0.55 0.6 0.65 0.7 Y A ct ua l .2 .3 .4 .5 .6 .7 Y Predicted P<0.05 RSq=0.95 RMSE=0.0352
Actual by Predicted Plot
Những phân tích trong bảng 3.12. sẽ cho thấy mức độ ảnh hưởng của từng yếu tố lên hiệu suất phản ứng. Trong đó, ảnh hưởng của các yếu tố được coi là có ý nghĩa khi p<0,05 (mức độ tin cậy là >95%).
Bảng 3.12.Bảng thể hiện tác động của các yếu tố đến hiệu suất phản ứng. Hình 3.15: Biểu đồ thể hiện sự tương thích giữa
Nhận xét: kết quả từ bảng 3.12 cho thấy cả 3 yếu tố khảo sát đều ảnh hưởng đến hiệu suất phản ứng. Trong đó, yếu tố tỉ lệ mol tác chất và thời gian phản ứng ảnh hưởng đến hiệu suất nhiều hơn hẳn so với yếu tố nhiêt độ. Điều này cho thấy rằng khi chọn khoảng khảo sát từ 55- 65oC thì nhiệt độ trong khoảng 10oC này ít ảnh hưởng đến hiệu suất hơn.
Tỉ lệ mol tác chất có ảnh hưởng nhiều đến hiệu suất phản ứng trong khoảng khảo sát là do lượng methyl acetoacetat khi thừa một lượng nhỏ so với 2,3- diclorobenzaldehyd thì sẽ thúc đẩy phản ứng xảy ra nhanh hơn, nhưng khi lượng dư tăng lên thì nó sẽ phản ứng ngay với sản phẩm mới tạo ra để hình thành nên những sản phẩm phụ khác làm giảm hiệu suất phản ứng (US Pat 6,858,747 B2)
Ảnh hưởng của yếu tố thời gian lên hiệu suất phản ứng cũng đã thể hiện rõ ở phần khảo sát, khi thời gian phản ứng tăng nhiều sẽ sinh ra các sản phẩm phụ.
Dưới đây là mô hình đáp ứng bề mặt được thể hiện bởi các yếu tố nhiệt độ, tỉ lệ mol các chất tham gia phản ứng và thời gian phản ứng.
Hình 3.16: Mô hình đáp ứng bề mặt 3D của hiệu suất biểu diễn theo các yếu tố ảnh hưởng.
Sự tương tác chéo của các yếu tố khảo sát đến hiệu suất được biểu diễn thông qua mặt cắt ngang của bề mặt đáp ứng, được minh họa trong hình 3.17
Nhận xét:
Tương tác giữa nhiệt độ và tỉ lệ mol: ở nhiệt độ 55oC và 65oC, khi tỉ lệ mol tăng trong khoảng 1:1 đến 1:1,1 thì hiệu suất tăng mạnh sau đó giảm nhẹ dần đến tỉ lệ mol 1:1,2. Đối với tỉ lệ mol tác chất ở 1:1 và 1:1,2 khi nhiệt độ tăng từ 55oC đến 60oC thì hiệu suất tăng dần lên, tiếp tục tăng nhiệt độ đến 65oC thì hiệu suất bắt đầu giảm nhẹ.
Tương tác giữa nhiệt độ và thời gian: ở nhiệt độ 55oC và 65oC, khi thời gian tăng thì hiệu suất giảm đi nhiều. Ở thời gian 4 giờ và 6 giờ, khi nhiệt độ tăng dần
Hình 3.17: Sự tương tác chéo giữa các yếu tố đến hiệu suất phản ứng.
đến 60oC thì hiệu suất tăng dần, khi nhiệt độ tiếp tục tăng thì hiệu suất cũng giảm nhẹ.
Tương tác giữa thời gian và tỉ lệ mol: ở thời gian 4 giờ, khi tỉ lệ mol tăng thì hiệu suất tăng lên đạt cực đại sau đó giảm nhẹ tại tỉ lệ mol 1:1,2. Ở thời gian 6 giờ, tỉ lệ mol tăng thì hiệu suất cũng tăng đến cực đại nhưng mức độ tăng chậm và sớm đạt giá trị cực đại sau đó hiệu suất giảm mạnh khi tăng tỉ lệ mol từ 1:1,1 đến 1:1,2. Tỉ lệ mol tác chất ở 1: 1,1 giảm nhẹ khi tăng thời gian phản ứng, còn tỉ lệ mol tác chất ở 1:1,2 thì giảm rất nhiều khi tăng thời gian phản ứng.
Từ các thông số được phân tích bởi phần mềm JMP, phương trình bề mặt đáp ứng được thiết lập như sau:
Y = 0.5641315 + 0.0199811X1 + 0.0593174X2 – 0.099326X3 – 0.064208X2X3 – 0.071958X12 – 0.152949X22 (1) 0.064208X2X3 – 0.071958X12 – 0.152949X22 (1)
Trong đó:
Y: hiệu suất phản ứng. X1: nhiệt độ phản ứng.
X2: tỉ lệ mol giữa các chất tham gia phản ứng. X3: thời gian phản ứng.
Từ phương trình (1) cho thấy hiệu suất phản ứng (Y) phụ thuộc vào cả 3 yếu tố ảnh hưởng X1, X2 và X3. Với phương trình hồi quy này có thể dự đoán được điều kiện để cho hiệu suất cao nhất bằng cách giải phương trình, hoặc có thể sử dụng công cụ hỗ trợ Prediction Profiler trong phần mềm JMP.
Như vậy kết quả thể hiện ở hình 3.18 giúp ta dễ dàng xác định được hiệu suất tối đa của phản ứng là 67.82% ở nhiệt độ là 60.5oC, tỉ lệ mol giữa 2,3- diclorobenzaldehyd và methyl acetoacetat là 1:1,14 và thời gian phản ứng là 4 giờ.
Để
kiểm tra tính chính xác của phương trình hồi quy, tiến hành phản ứng 3 lần ở điều kiện dự đoán, chạy sắc ký lớp mỏng để định lượng và tính toán hiệu suất, kết quả tính toán được cho ở bảng 3.13
Bảng 3.13. Kết quả hiệu suất phản ứng ở những điều kiện dự đoán.
Từ bảng số liệu 3.13 tính được hiệu suất trung bình cho 3 lần phản ứng là 67.64%.
3.3.3. Tinh chế
Tiến hành 3 lần phản ứng ở điều kiện tối ưu, với 30mmol (5.25g) 2,3- diclorobenzaldehyd, sau khi tinh chế cho kết quả sau (adsbygoogle = window.adsbygoogle || []).push({});
Lần 1: m1 = 4.5710g, hiệu suất đạt 55.79%. Lần 2: m2 = 4.5047g, hiệu suất đạt 54.98%. STN Nhiệt độ (oC) Tỉ lệ mol Thời gian (h) Diện tích vết
(pixel) Hiệu suất (%)
1 60.5 1:1,14 4 4355 67.66
2 60.5 1:1,14 4 4353 67.59
3 60.5 1:1,14 4 4355 67.66
Hình 3.18: Tối ưu hóa các yếu tố ảnh hưởng đến hiệu suất phản ứng.
Lần 1: m3 = 4.4826g, hiệu suất đạt 54.71%. Hiệu suất trung bình cho 3 lần kết tinh là 55.16%.
Kết quả sau khi tinh chế M.B.I được kiểm tra qua SKLM cho kết quả ở hình 3.19
Nhận xét: qua sắc ký đồ hình 3.19 cho thấy M.B.I sau khi tinh chế khá tinh khiết có thể sử dụng cho phản ứng tổng hợp felodipin ở giai đoạn tiếp theo.
Nhận xét chung
- Phản ứng ngưng tụ giữa DCB và MAA thường được tiến hành trong các dung môi có khả năng hỗ trợ cho phản ứng. Từ các tài liệu thu thập được, phản ứng thường có độ chọn lọc và hiệu suất cao khi thực hiện trong dung môi ancol (methanol, ethanol, và isopropanol được lựa chọn nhiều nhất). Thông thường, nồng độ ban đầu của andehyd khoảng 10-20% khối lượng dung môi (US Pat 5,977,369). Thực nghiệm cho thấy lượng isopropanol sử dụng còn ảnh hưởng nhiều tới khả năng kết tinh của M.B.I.
- Phản ứng ngưng tụ 2,3- diclorobenzaldehyd và methyl acetoacetat được bố trí thí nghiệm theo mô hình Box-Behnken, tối ưu theo phương pháp đáp ứng bề mặt. Với sự hỗ trợ của phần mềm thống kê JMP 4.0 đã xác định phản ứng cho hiệu suất cao nhất (67.82%) ở điều kiện:
Nhiệt độ phản ứng: 60.5oC.
Tỉ lệ mol 2,3- diclorobenzaldehyd : methyl acetoacetat là 1:1,14. Vết 1: Vết M.B.I mẫu
Vết 2: Hỗn hợp sau phản ứng Vết 3: Vết M.B.I sau tinh chế
Thời gian phản ứng: 4 giờ
- Hiệu suất thu được này cao hơn so với quy trình tương tự được đề cập trong tài liệu (US Pat 5,977,369; 4,600,778) là 60%
- M.B.I thu được từ quy trình tinh chế có màu từ trắng đến vàng nhạt. Hiệu suất kết tinh chỉ đạt 55.16%. Điều này có thể giải thích là do một phần M.B.I đã bị tan vào isopropyl ancol trong quá trình lọc. Bên cạnh đó quy trình có nêu đun nóng dịch lọc ở 60oC trong 1 giờ để chuyển dạng đồng phân Z sang E (US Pat 5,977,369, nhưng trong thực tế sau khi thực hiện các bước trên và tiến hành làm lạnh ở 0-5oC trong 10-12 giờ thì chỉ thu được rất ít tinh thể có màu vàng nhạt khi chạy SKLM thì chứa cả 2 dạng đồng phân E và Z. Dung dịch còn lại dạng lỏng sánh chứa nhiều đồng phân Z. Như vậy, với điều kiện kết tinh như trên hiệu suất kết tinh không cao lắm và khó chuyển dạng đồng phân Z về dạng E.