CHƯƠNG III: KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN
3.4.2.2Kết quả phân tích ảnh hưởng của các yếu tố khảo sát đến phản ứng tổng hợp felodipin
hợp felodipin
Hình 3.23 thể hiện sự tương thích giữa mô hình với thực nghiệm, qua đó nhận thấy mô hình có tính tương thích cao biểu hiện qua giá trị R2 = 0,91, ở độ tin cậy 95%.
0.40.5 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 1 Y A ct ua l .4 .5 .6 .7 .8 .9 1.0 Y Predicted P<0.05 RSq=0.91 RMSE=0.0638
Actual by Predicted Plot
Những phân tích trong bảng 3.19 sẽ cho thấy mức độ ảnh hưởng của từng yếu tố lên hiệu suất phản ứng. Trong đó, ảnh hưởng cuả các yếu tố được coi là có ý nghĩa khi p<0,05 (mức độ tin cậy là 95%).
Bảng 3.19. Bảng thể hiện tác động của các yếu tố đến hiệu suất phản ứng.
Nhận xét: kết quả từ bảng 3.19 cho thấy cả 3 yếu tố khảo sát đều ảnh hưởng đến hiệu suất phản ứng. Khi nhiệt độ phản ứng tăng thì làm hiệu suất phản ứng tăng vì nhiệt độ làm tăng động học phản ứng làm phản ứng xảy ra nhanh hơn. Tỉ lệ mol tác chất ảnh hưởng đến hiệu suất phản ứng là do lượng ethyl-3-aminocrotonat tăng quá so với lượng M.B.I sẽ sản sinh nhiều sản phẩm phụ. Thời gian phản ứng dài cũng sẽ làm xuất hiện sản phẩm phụ.
Hình 3.23: Biểu đồ thể hiện sự tương thích giữa mô hình và thực nghiệm
Trong tương quan các yếu tố với nhau thì tương quan giữa tỉ lệ tác chất – thời gian phản ứng và tương quan thời gian – thời gian phản ứng là những tương quan có ý nghĩa.
Dưới đây là mô hình đáp ứng bề mặt được thể hiện bởi các yếu tố nhiệt độ phản ứng, tỉ lệ mol các chất tham gia phản ứng và thời gian phản ứng.
Sự tương tác chéo của các yếu tố ảnh hưởng đến hiệu suất được biểu diễn thông qua mặt cắt ngang của bề mặt đáp ứng, được minh họa trong hình 3.25
Hình 3.24: Mô hình đáp ứng bề mặt 3D của hiệu suất biểu diễn theo các yếu tố ảnh hưởng.
Hình 3.25: Sự tương tác chéo giữa các yếu tố đến hiệu suất phản ứng.
Nhận xét:
Tương tác giữa nhiệt độ và tỉ lệ mol: ở nhiệt độ 75oC khi tỉ lệ mol tăng trong khoảng 1:0,9 đến 1:1,1 thì hiệu suất tăng, còn ở nhiệt độ 85oC thì khi tỉ lệ mol tăng từ 1:0,9 đến 1: 1 thì hiệu suất tăng chậm và bắt đầu giảm khi tỉ lệ mol ethyl-3- aminocrotonat vượt quá 1. Đối với tỉ lệ mol tác chất ở 1:0,9 và 1:1,1 khi nhiệt độ tăng từ 75oC đến 85oC thì hiệu suất tăng dần lên.
Tương tác giữa nhiệt độ và thời gian: ở nhiệt độ 75oC khi thời gian tăng từ 4 giờ đến 6 giờ thì hiệu suất tăng và đạt cực đại rồi giảm nhanh khi thời gian tiếp tục tăng, ở 85oC thì hiệu suất tăng nhanh từ 4 đến 6,6 giờ và sau đó cũng giảm nhẹ khi thời gian tiếp tục tăng đến 8 giờ. Ở thời gian 4 giờ khi nhiệt độ tăng thì hiệu suất tăng rất ít trong khi đó ở 8 giờ khi nhiệt độ tăng thì hiệu suất tăng lên rất nhanh theo đường tuyến tính.
Tương tác giữa thời gian và tỉ lệ mol: ở thời gian 4 giờ khi tỉ lệ mol tăng thì hiệu suất tăng lên nhanh theo đường tuyến tính, ở thời gian 8 giờ tỉ lệ mol tăng thì hiệu suất giảm dần. Tỉ lệ mol tác chất ở 1: 0,9 tăng nhanh khi thời gian phản ứng tăng đến 6,6 giờ, sau đó hiệu suất giảm nhẹ khi tiếp tục tăng thời gian đến 8 giờ, còn tỉ lệ mol tác chất ở 1:1,1 thì hiệu suất tăng từ khi thời gian phản ứng tăng từ 4 đến 6 giờ đạt cực đại rồi giảm mạnh khi thời gian phản ứng tăng từ 6 đến 8 giờ.
Từ các thông số được phân tích bởi phần mềm JMP, phương trình bề mặt đáp ứng được thiết lập như sau:
Y = 0.823075 + 0.080202806X1 + 0.0508671X2 – 0.0975484X3 + 629702X1X3 – 0.084509X2X3 – 0.231997X32 (2) 629702X1X3 – 0.084509X2X3 – 0.231997X32 (2)
Trong đó:
Y: hiệu suất phản ứng. X1: nhiệt độ phản ứng.
X2: tỉ lệ mol giữa các chất tham gia phản ứng. X3: thời gian phản ứng.
Từ phương trình (2) cho thấy hiệu suất phản ứng (Y) phụ thuộc vào cả 3 yếu tố ảnh hưởng X1, X2 và X3. Với phương trình bề mặt đáp ứng này có thể dự đoán được điều kiện để cho hiệu suất cao nhất bằng cách giải phương trình, hoặc có thể sử dụng công cụ hỗ trợ Prediction Profiler trong phần mềm JMP.
Như vậy ta có thể dễ dàng xác định được hiệu suất tối đa của phản ứng là 91.26% ở nhiệt độ là 85oC, tỉ lệ mol giữa M.B.I và ethyl-3-aminocrotonat là 1:1và thời gian phản ứng là 6.51 giờ.
Để kiểm tra tính chính xác của phương trình hồi quy, tiến hành phản ứng 3 lần ở điều kiện dự đoán, chạy sắc ký lớp mỏng để định lượng và tính toán hiệu suất, kết quả tính toán được cho ở bảng 3.20.
Bảng 3.20. Kết quả hiệu suất phản ứng ở những điều kiện dự đoán
Từ bảng số liệu 3.20 tính được hiệu suất trung bình cho 3 lần phản ứng là 90.97%. 3.4.2.3 Tinh chế STN Nhiệt độ (oC) Tỉ lệ mol Thời gian (h) Diện tích vết
(pixel) Hiệu suất (%)
1 85 1:1 6.5 6599 90.68
2 85 1:1 6.5 6634 91.47
3 85 1:1 6.5 6602 90.75 (adsbygoogle = window.adsbygoogle || []).push({});
Hiệu suất tinh chế sau khi tiến hành phản ứng 3 lần với những điều kiện tối ưu, trong đó sử dụng 5mmol (1.3650g) M.B.I cho kết quả như sau:
Lần 1: m1 = 1.3506g, hiệu suất đạt 70.30%. Lần 2: m2 = 1.3492g, hiệu suất đạt 70.22%. Lần 3: m3 = 1.3725g, hiệu suất đạt 71.35%.
Hiệu suất trung bình cho 3 lần kết tinh là 70.62%.
Nhận xét: felodipin thu được từ quy trình tinh chế có màu vàng nhạt. Hiệu suất kết tinh chỉ đạt 70.25%. Điều này có thể giải thích là do một phần felodipin đã bị mất trong quá trình lọc. Kết quả sau khi tinh chế felodipin được kiểm tra qua SKLM cho kết quả ở hình 3.27
Kết luận: qua sắc ký đồ hình 3.27 cho thấy felodipin sau khi tinh chế khá tinh khiết, chỉ có một vết trên sắc ký đồ. Felodipin sau tinh chế được bảo quản trong chai nâu ở nhiệt độ dưới 30oC.
Nhận xét chung:
- Phản ứng tổng hợp felodipin qua 2 giai đoạn có ưu điểm đầu tiên là về nguồn hóa chất sẵn có. Các hợp chất ban đầu để điều chế felodipin (DCB, MAA, EAC) đều là những hóa chất có sẵn trong công nghiệp hoặc đã được
Vết 1: Vết felodipin mẫu Vết 2: Hỗn hợp sau phản ứng Vết 3: Vết felodipin sau tinh chế
Hình 3.27: SKLM sau khi tinh chế felodipin
điều chế nhiều trong phòng thí nghiệm (U.S. Pat 4,220,649; 4,264,611, 4,705,797; 4,769,374; 4,772,696; 4,806,544; 4,874,773)
- Sản phẩm phụ của giai đoạn cộng vòng giữa M.B.I và EAC chủ yếu là các diester đối xứng (diethyl dihydropyridin, dimethyl dihydropyridin). Các tạp chất này do có tính chất gần giống felodipin nên gây khó khăn cho việc tách chiết sản phẩm chính. (US Pat 6,858,747; 5,977,369)
N O O O O O H Cl Cl
- Với sự trợ giúp của phần mềm JMP và bố trí thí nghiệm theo mô hình Box-Behnken đã xác định được điều kiện tối ưu cho phản ứng tổng hợp felodipin từ M.B.I và ethyl-3-aminocrotonat với các thông số cụ thể:
Nhiệt độ phản ứng: 85oC.
Tỉ lệ mol các chất tham gia phản ứng: 1:1. Thời gian phản ứng: 6.5 giờ
Tiến hành phản ứng với những thông số trên cho hiệu suất felodipin đạt 90.96% gần sát với kết quả tối ưu đã xác định từ chương trình JMP là 91.26%.