* Cuộc chiến tranh năm Đinh Mão (1627)
Sau khi vua Lê sai Nguyễn Hửu Bổn đem sắc vào đòi thu tô thuế, chúa Sãi không chịu nộp, lại sai Lê Đại Nhậm đem sắc vào dỗ, dọa vẫn không được, tháng 3 năm Đinh Mão ( 1627) Trịnh Tráng ra lệnh tiến quân, đem vua Thần tông cùng đi. Lực lượng quân thủy, quân bộ của chúa Trịnh tiến vào bắc sông Nhật Lệ. Chúa Nguyễn cử Nguyễn Phước Vệ làm Tiết chế, Nguyễn Hữu Dật làm Giám chiến đem quân ra chống cự và sai công tử thứ tư là Trung chỉ huy thủy quân tiếp ứng. Cuộc chiến diễn ra ác liệt trên hai bờ sông Nhật Lệ. Quân Trịnh dùng pháo lớn bắn vào đội hình quân Nguyễn, tướng tiên phong của Trịnh là Lê Khuê dùng kỵ binh tiến vào trận địa của quân Nguyễn. Quân Nguyễn phải rút lui. Đêm ấy, lợi dụng nước triều lên, thủy quân Nguyễn đánh vào dinh của Nguyễn Khải là tướng của Trịnh đóng bên bờ bắc làm cho quân Trịnh rối loạn. Trịnh Tráng phải đưa quân tiếp cứu, thế Trịnh mạnh, quân Nguyễn phải rút lui. Quân Trịnh thừa thắng tiến vào đất Nguyễn tranh cướp của cải. Quân Nguyễn đem thủy binh đánh chặn, quân Trịnh bị tổn thất nặng. Trước tình hình cuộc chiến có thể kéo dài, quân Trịnh tuy tổn thất nặng nề nhưng lực lượng còn mạnh, Nguyễn Hữu Dật bàn mưu với Lượng quốc công Trương Phước Gia cho người nội gián trong hàng ngũ quân Trịnh, phao đồn rằng ở Đông Đô anh em Trịnh Gia, Trịnh Nhạc mưu nổi loạn, cướp ngôi. Trịnh Tráng nghe tin, nghi ngờ cho rút quân về Bắc. Cuộc chiến tranh năm Đinh Mão mở đầu cho một cuộc chiến giữa hai tập đoàn Trịnh- Nguyễn. Sau cuộc chiến tranh này, theo hiến kế của Đào Duy Từ chúa, Sãi đã cho đắp lũy Trường Dục và lũy Động Hải chuẩn bị cho cuộc chiến lâu dài. Vùng đất hai bên bờ sông Nhật Lệ đã trở thành chiến trường ác liệt kéo dài suốt hơn nửa thế kỷ.
* Cuộc chiến năm Quý Dậu (1633)