Phản ứng được thực hiện trong acetic acid tại 80 oC. Acetic acid đóng vai trò dung môi và xúc tác. Hydrazine đóng vai trò tác chất ái nhân tấn công vào nhóm carbonyl, theo sau là tách nước trong môi trường acid để hình thành imine. Phản ứng đóng vòng được thực hiện thông qua sự tấn công của nhóm –NH2 thứ hai vào nhóm carbonyl còn lại (hỗ biến enol-ketone) để hình thành nhóm imine thứ hai.. Tiếp theo, nước được tách ra để hình thành vòng pyrazole và trả lại xúc tác H+. Cơ chế phản ứng được trình bày như Hình 3.15:
Hình 3.15. Cơ chế phản ứng tổng hợp 3,5-bis((E)-4-methoxystyryl)-4H-pyrazole
3.3.4. Cơ chế tổng hợp 3,5-bis((E)-4-methoxystyryl)-1-phenyl-1H-pyrazole (QT04)
Phản ứng được thực hiện trong acetic acid tại 80 oC. Acetic acid đóng vai trò dung môi và xúc tác. Phenylhydrazine đóng vai trò tác chất ái nhân tấn công vào nhóm carbonyl, theo sau là quá trình tách nước trong môi trường acid để hình thành imine. Phản ứng đóng vòng được thực hiện thông qua sự tấn công của nhóm –N-C6H5– vào nhóm
43
carbonyl còn lại (hỗ biến enol-ketone) để hình thành nhóm imine thứ hai. Tiếp theo, nước được tách ra để hình thành vòng phenylpyrazole và trả lại xúc tác H+. Cơ chế phản ứng được trình bày như Hình 3.16:
Hình 3.16. Cơ chế phản ứng tổng hợp 3,5-bis((E)-4-methoxystyryl)-1-phenyl-1H-
44
KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ
Kết luận
- Tổng hợp thành công các dẫn xuất curcumin từ chất nền p-methoxybenzaldehyde. Trong đó, dẫn xuất QT03 chưa được công bố theo kết quả tìm kiếm Scifinder tại Đại học Quốc gia Đài Loan (National Central University Taiwan).
- Cấu trúc hóa học của các dẫn xuất curcumin được xác định bằng phổ 1H, 13C-NMR, HSQC và MS.
- Mô hình docking phân tử đã được mô phỏng để dự đoán khả năng gắn kết của các dẫn xuất curcumin đối với protein CDK2 (PDB: 2R3I).
Kiến nghị
Các dẫn xuất curcumin có triển vọng trong ứng dụng trị liệu nên cần được nghiên cứu, thiết kế ra nhiều dẫn xuất mới. Do khuôn khổ luận văn có giới hạn, để hoàn thiện hơn về tính khoa học của đề tài, cần thử nghiệm hoạt tính để chọn ra các chất có hoạt tính tốt. Từ đó, có thể xác định được các vị trí mang hoạt tính và tập trung vào đó để nghiên cứu thiết kế, tổng hợp các dẫn xuất tối ưu hơn.
45
TÀI LIỆU THAM KHẢO
[1] Huỳnh Thị Ngọc Hạnh, "Nghiên cứu chiết xuất curcuminoid từ củ nghệ vàng Việt Nam (Curcuma longa L.), ứng dụng làm màu thực phẩm," Đại học Nha Trang, Khánh Hòa, 2010.
[2] A. B. B. Goel. A, Kunnumakkara A. B, "curcumin as “Curecumin”: From kitchen to clinic," Biochem Pharmacol, no. 75, pp. 787 - 809, 2007.
[3] E. A. Ishita. C, "Turmeric and curcumin: Biological actions and medicinal applications," Current Science, no. 87, pp. 44 - 53, 2004.
[4] H.F. J. Liang Shen, "Theoretical study on physicochemical properties of curcumin," Spectrochimica Acta Part A: Molecular and Biomolecular Spectroscopy, no. 67, pp. 619 - 623, 2007.
[5] K. P. A. Ajaikumar. B, Robert A. N, Bharat B. A, "Bioavailability of curcumin, problems and promises," Mol Pharm, vol. 4, pp. 807 - 818, 2007.
[6] E. A. Bharat B. A, "Curcumin - Biological and Medicinal Properties," pp. 297 - 368, 2006.
[7] Trần Quang Huy, "Nghiên cứu trích ly hợp chất curcumin trong củ nghệ vàng ở huyện Krông Bông, tỉnh Đăk Lăk," Trường Đại học Đà Nẵng, 2012.
[8] L. L. Z. He. X. G, Lian. L. Z, Lindernmaier. M, "Liquid chromatography electrospray mass spectrometric analysis of curcuminoids and sesquiterpenoids in turmeric (Curcuma longa)," Journal of Chromatography A, no. 818, pp. 127 - 132, 1998.
[9] Phan Thị Hoàng Anh, "Nghiên cứu quy trình tách chiết, tổng hợp dẫn xuất và xác định tính chất, hoạt tính của tinh dầu và curcumin từ cây nghệ vàng (Curcuma longa. L) Bình Dương," Luận Văn Tiến Sĩ, Đại học Bách Khoa Tp. Hồ Chí Minh, 2013.
[10] C. A. P. F. Péret-Almeida. L et al, "Separation and determination of the physico-chemical characteristics of curcumin, demethoxycurcumin and bisdemethoxycurcumin," Food Research International, no. 38, pp. 1039 - 1044, 2005.
[11] N. N. Abhijit Mazumder et al, "Curcumin Analogs with Altered Potencies against HIV-1 Integrase as Probes for Biochemical Mechanisms of Drug
46
Action," J. Med. Chem, vol. 40, pp. 3057 - 3063, 1997.
[12] A. S. Chearwae. W et al, "Biochemical mechanism of modulation of human Pglycoprotein (ABCB1) by curcumin I, II, and III purified from Turmeric powder," Biochemical Pharmacology, no. 68, pp. 2043 - 2052, 2004.
[13] Y. VivekanandaMandal, SivaHemalatha, "Microwave assisted extraction of curcumin by sample–solvent dual heating mechanism using Taguchi L9 orthogonal design," Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis, vol. 46, no. 22, pp. 322 - 327, 2008.
[14] Phan Thanh Sơn Nam, Hóa hữu cơ. Nhà xuất bản Đại học Quốc gia, 2007. [15] S. K. Yosunori Sugiyama, Toshihiko Osawa, "Involvement of the β-diketone
moiety in the antioxidative Mechanism of Tetrahydrocurcumin," Biochemical Pharmacology, no. 52, pp. 519 - 525, 1996.
[16] S. D. Chakraborti et al, "Stable and potent analogues derived from the modification of the dicarbonyl moiety of curcumin," Biochemistry, no. 52, pp. 7449 - 7460, 2013.
[17] J. R. Fuchs et al, " Structure–activity relationship studies of curcumin analogues," Bioorg. Med. Chem., no. 19, pp. 2065 - 2069, 2009.
[18] Y. K. Sugiyama et al, "Involvement of the beta-diketone moiety in the antioxidative mechanism of tetrahydrocurcumin," Biochem Pharmacol, no. 52, pp. 519 - 525, 1996.
[19] S. K. P. Sandur et al, "Curcumin, demethoxycurcumin, bisdemethoxycurcumin, tetrahydrocurcumin and turmerones differentially regulate anti-inflammatory and anti-proliferative responses through a ros-independent mechanism,"
Carcinogenesis, no. 28, pp. 1765 - 1773, 2007.
[20] P. P. Somparn et al, " Comparative antioxidant activities of curcumin and its demethoxy and hydrogenated derivatives," Biol. Pharm. Bull, no. 30, pp. 74 - 78, 2007.
[21] E. L. Ferrari et al, "Synthesis, cytotoxic and combined cddp activity of new stable curcumin derivatives," Bioorg. Med. Chem., no. 17, pp. 3043 - 3052, 2009.
[22] R. J. K. Anto et al "Anti-tumour and free radical scavenging activity of synthetic curcuminoids," Int. J. Pharm, no. 131, pp. 1-7, 1996.
47
[23] E. P. Ferrari et al, "Newly synthesized curcumin derivatives: Crosstalk between chemico-physical properties and biological activity," J. Med. Chem., no. 54, pp. 8066 - 8077, 2011.
[24] J. R. P. Fuchs et al, "Structure - activity relationship studies of curcumin analogues," Bioorg. Med. Chem. Lett., no. 19, pp. 2065 - 2069, 2009.
[25] G. Y. Liang et al, "Synthesis, crystal structure and anti - inflammatory properties of curcumin analogues," Eur. J. Med. Chem, no. 44, pp. 915 - 919, 2009.
[26] D. R. Simoni et al, "Antitumor effects of curcumin and structurally β-diketone modified analogs on multidrug resistant cancer cells," Bioorg. Med. Chem. Lett., no. 18, pp. 845 - 849, 2008.
[27] H.-O. J. Pae et al, "Dimethoxycurcumin, a synthetic curcumin analogue with higher metabolic stability, inhibits NO production, inducible NO synthase expression and NF-κB activation in RAW264.7 macrophages activated with LPS," Mol. Nutr. Food Res, no. 52, pp. 1082 - 1091, 2008.
[28] R. K. R. Singh et al, "Synthesis, antibacterial and antiviral properties of curcumin bioconjugates bearing dipeptide, fatty acids and folic acid," Eur. J. Med. Chem, no. 45, pp. 1078 - 1086, 2010.
[29] M. C. S. A. Lozada et al, "Synthesis, cytotoxic and antioxidant evaluations of amino derivatives from perezone," no. 20, pp. 5077 - 5084, 2012.
[30] M. C. Lozada-Garciaet al, "Synthesis of Curcuminoids and Evaluation of Their Cytotoxic and Antioxidant Properties," Molecules, vol. 22, no. 4, Apr 14 2017. [31] M. W. P. Amolins et al, "Synthesis and evaluation of electron-rich curcumin
analogues," Bioorg. Med. Chem., no. 17, pp. 360 - 367, 2009.
[32] S. M. J. C. Selvam et al, "Design, synthesis, biological evaluation and molecular docking of curcumin analogues as antioxidant, cyclooxygenase inhibitory and anti-inflammatory agents," Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, no. 15, pp. 1793 - 1797, 2005.
[33] K. K. Satyendra Mishra et al "Synthesis and exploration of novel curcumin analogues as anti-malarial agents," Bioorganic & Medicinal Chemistry, no. 16, pp. 2894 - 2902, 2008.
48
low density lipoprotein oxidation: H-atom abstraction from the phenolic groups and possible involvement of the 4-hydroxy-3-methoxyphenyl groups," Free Radical Biology and Medicine, vol. 40, no. 3, pp. 526 - 535, 2006.
[35] P. K. M. Dinesh Kumar Agrawal, "Curcumin and Its Analogues: Potential AnticancerAgents," Medicinal Research Reviews, vol. 30, no. 5, pp. 818 - 860, 2009.
[36] B. T. Flynn DL et al, "Styrylpyrazoles, styryisoxazoles and styrylisothiazoles. Novel 5-lipoxygenase and cyclooxygenase inhibitors," J Med Chem, vol. 34, pp. 518 - 525, 1991.
[37] X. Z. Ohtsu H et al, "Antitumor agents. 217. Curcumin analogues as novel androgen receptor antagonists with potential as antiprostate cancer agents," J Med Chem, vol. 45, pp. 5037 - 5042, 2002.
[38] I. H. Ohtsu H et al, "Antitumor agents 222. Synthesis and anti-androgen activity of new diarylheptanoids," Bioorg Med Chem vol. 11, pp. 5083 - 5090, 2003. [39] R. M. Venkatesan P, "Structure-activity relationships for the inhibition of lipid
peroxidation and the scavenging of free radicals by synthetic symmetrical curcumin analogues," J Pharm Pharmacol, vol. 52, pp. 1123 - 1128, 2000. [40] Đỗ Thị Xuân Vui. Đặng Thị Mỹ Lệ, "Điều chế và khảo sát hoạt tính sinh học
của các dẫn xuất 2-hydrazinobenzothiazolcurcumin và 2,4- diflourophenylhydrazinocurcumin từ curcumin," Đại học Bách Khoa Tp. Hồ Chí Minh, 2009.
[41] Lê Xuân Tiến, "Nghiên cứu tổng hợp Hydrazinocurcumin và isoxazolecurcumin - Khảo sát hoạt tính sinh học của chúng," Đại học Bách Khoa Tp. Hồ Chí Minh, 2009.
[42] Lưu Thị Ngọc Vĩnh, Cao Thị Kim Anh, "Tách, tổng hợp và khảo sát hoạt tính sinh học của các dẫn xuất curcumin từ bột curcuminoid thương phẩm," Đại Học Lạc Hồng, 2010.
[43] H. M. E. A. Berman, "The protein data bank and the challenge of structural genomics " Nature Struct. Biol, vol. 7, pp. 957 - 959, 2000.
[44] J. Westbrook et al, "The protein data bank and structural genomics," Nucleic Acid Res, vol. 31, pp. 489 - 491, 2003.
49
drug design " Nature Rev. Drug Discov. , vol. 1, pp. 45 - 54, 2002.
[46] I. D. Kuntz et al, "A geometric approach to macromolecule–ligand interactions," J. Mol. Biol, vol. 161, pp. 269 - 288, 1982.
[47] M. G. Lee, & Nurse, P., "Complementation used to clone a human homologue of the fission yeast cell cycle control gene cdc2," Nature no. 327, pp. 31 - 35, 1987.
[48] M. DO, The Cell Cycle: Principles of Control London: New Science Press, 2007.
[49] M. I. S. M. A. Q. Mahmood Ahmed et al, "Curcumin: Synthesis optimization and in silico interaction with cyclin dependent kinase," Acta Pharm. , no. 67, pp. 385 - 395, 2017.
[50] M. O. T. Y. Bustanji et al, "Inhibition of glycogen synthase kinase by curcumin: Investigation by simulated molecular docking and subsequent in vitro/in vivo evaluation," J. Enzyme Inhib. Med. Chem, vol. 24, pp. 771 - 778, 2009.
[51] P. W. G. Jones et al, "Development and validation of a genetic algorithm for flexible docking," J. Mol. Biol, vol. 267, pp. 727 - 748, 1997.
[52] P. H. J. J, "A syntheis of curcumin and related compounds," Rec. Trav. Chim. Pays-Bas, vol. 83, pp. 379 - 386, 1964.
[53] M. H. H. Gohlke, G. Klebe, "Knowledge-based scoring function to predict protein-ligand interactions1," Journal of Molecular Biology, vol. 295, no. 2, pp. 337 - 356, 2000.
[54] S. V. Jovanovic et al, "H-atom transfer is a preferred antioxidant mechanism of curcumin," Journal of the American Chemical Society, vol. 121, no. 41, pp. 9677 - 9681, 1999.
[55] C. E. Nichols et al, "Microwave-assisted synthesis of curcumin analogs,"
50
PHỤ LỤC
51
52
53
54
55
56
57
58
59
60
61
62
63
64
65
66
67
68
69
70
71
72
73
74
75
76
77