Sự có mặt của polyme đã tạo ra những ưu thế rõ rệt của emulgel so với các dạng bào chế bôi trên da khác bao gồm khả năng kiểm soát giải phóng, khả năng bám dính và lưu giữ trên da. Các loại polyme với cấu trúc và đặc tính lý hoá khác nhau sẽ ảnh hưởng đến đặc điểm lưu biến và mức độ giải phóng dược chất của chế phẩm.
Emulgel được bào chế bằng phương pháp được mô tả trong mục 2.3 với thành phần tá dược pha dầu, pha nước, CDH giữ nguyên như đã trình bày ở bảng 2.3 còn loại polyme thay đổi được trình bày trong bảng 3.7. Chọn các loại polyme sau khi tham khảo các tài liệu [10], [16] và [28].
Bảng 3.7. Các mẫu emulgel với thành phần polyme khác nhau
Công thức Polyme %(kl/kl)
F1 Carbopol 934 1%
(dùng TEA điều chỉnh pH gel đến khoảng 6,0-6,5)
F9 HPMC K4M 1%
F10 NaCMC 1%
F11 HEC 1%
Khả năng tạo gel của các loại polyme khác nhau được thể hiện qua đặc điểm hình thấi và độ ổn định sau 7 ngày bào chế của các emulgel được bào chế theo các công thức F1, F9, F10 và F11. Kết quả khảo sát các chỉ tiêu này được thể hiện ở bảng 3.8.
Bảng 3.8. Hình thức và độ ổn định của các mẫu emulgel bào chế theo công thức F1, F9, F10 và F11 sau bào chế và sau 7 ngày
Đặc điểm Vừa bào chế Sau 7 ngày
F1 F9 F10 F11 F1 F9 F10 F11
Sự đồng nhất + + + + + - + +
Màu sắc ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓
Bọt khí - - - -
Ghi chú: (✓)-màu trắng; (×)-màu vàng; (-)-không; (+)-có Từ bảng 3.8 có thể thấy:
– Các chế phẩm được bào chế theo công thức F1, F10 và F11 ngay sau bào chế và sau 7 ngày bào chế.đạt yêu cầu về hình thức của emulgel đã nêu ở mục 2.3.4.1
33
– Chế phẩm được bào chế theo công thức F9 bị tách pha sau 1 tuần bào chế. Nguyên nhân có thể do lượng HPMC K4M sử dụng quá ít, nồng độ polyme thấp nên chế phẩm chỉ ở dạng nhũ tương thông thường thể tích pha nước lớn hơn các công thức khác dẫn đến lượng CDH đã sử dụng không đủ để tạo ra nhũ tương đồng nhất nên làm cho chế phẩm bị tách pha.
Như vậy chế phẩm emulgel bào chế theo công thức F9 kém ổn định hơn các chế phẩm bào chế theo công thức F1, F10 và F11.
Tiến hành đánh giá đặc tính lưu biến của các emulgel được bào chế theo công thức F1, F9, F10 và F11 thu được những kết quả thể hiện ở hình 3.5.
Hình 3.5. Đặc tính lưu biến của các mẫu emulgel được bào chế theo công thức (a)F1, (b)F9, (c)F10 và (d)F11
Từ kết quả khảo sát lưu biến trong hình 3.5 ta thấy:
– Khi tăng tốc độ trượt: Độ nhớt của chế phẩm được bào chế theo 2 công thức F1 dùng Carbopol (hình 3.5a) và F10 dùng NaCMC (hình 3.5c) có xu hướng giảm dần cho thấy emulgel có biến dạng chảy lỏng tương tự như một chất lỏng phi Newton, giúp chế phẩm dễ dàng được lấy khỏi bao bì và thuận lợi cho việc bôi trên da khi muốn sử dụng. Độ nhớt của chế phẩm được bào chế theo 2 công thức F9 dùng HPMC K4M (hình 3.5b) và F11 dùng HEC (hình 3.5d) biến thiên không theo quy luật.
– Khi giảm tốc độ trượt: cả 4 mẫu emulgel đều có xu hướng tăng độ nhớt để khôi phục trạng thái ban đầu. Đây chính là thuộc tính “thixotropic”. Mức độ phục hồi về độ
0,1 1 10 100 1000 0,1 1 10 100 Đ ộ nhớ t ( Pa.s) Tốc độ trượt (1/s) (a) giai đoạn 1 giai đoạn 2 0,1 1 10 100 1000 0,1 1 10 100 Đ ộ nh ớt ( P a.s) Tốc độ trượt (1/s) (b) giai đoạn 1 giai đoạn 2 0,1 1 10 100 1000 0,1 1 10 100 Đ ộ nhớ t ( Pa.s) Tốc độ trượt (1/s) (c) giai đoạn 1 giai đoạn 2 0,1 1 10 100 1000 0,1 1 10 100 Đ ộ nhở ( Pa.s) Tốc độ trượt (1/s) (d) giai đoạn 1 giai đoạn 2
34
nhớt ban đầu theo sự giảm tốc độ trượt của emulgel bào chế theo công thức F1 tốt hơn F10 và hơn F9, F11.
Quá trình khảo sát lưu biến khi thay đổi tốc độ trượt tương tự như quá trình sử dụng thuốc (lấy chế phẩm khỏi bao bì và bôi xoa trên da rồi dừng lại). Dựa vào hình 3.6 và bảng PL 2.2 có thể so sánh độ nhớt của các chế phẩm sau khi bôi trên da như sau F1 > F11 > F10 > F9.
Bên cạnh đặc tính lưu biến, các chế phẩm được bào chế từ công thức F1, F9, F10 và F11 còn được đánh giá khả năng giải phóng dược chất qua màng.
Kết quả khảo sát mức độ giải phóng dược chất của các emulgel được bào chế từ công thức F1, F9, F10 và F11 được thể hiện trong hình 3.6.
Hình 3.6. Khả năng giải phóng dược chất của các mẫu emulgel được bào chế theo công thức F1, F9, F10 và F11
Hình 3.6 cho thấy: Khả năng giải phóng DC của các emulgel bào chế theo công thức F1, F9, F10, F11 được sắp xếp giảm dần theo thứ tự như sau F9 (HPMC K4M) > F10 (NaCMC) > F11 (HEC( > F1 (Carbopol 934) với phần trăm dược chất được giải phóng sau 8 giờ lần lượt là 80,77%; 75,58%; 66,88%; 63,02% và sau 24 giờ lần lượt là 101,44%; 97,50%; 90,62% và 86,31%..
Mức độ giải phóng dược chất khác nhau là do đặc điểm khác nhau của các loại polyme tạo gel. Có thể giải thích điều này thông qua độ nhớt khác nhau của các polyme theo thứ tự tăng dần lần lượt là HPMC K4M, NaCMC, HEC và Carbopol 934. Độ nhớt càng cao thì thể chất gel càng đặc, mạng lưới phân tử polyme trong pha nước của emulgel càng chằng chịt tạo ra hàng rào ngăn cản dược chất giải phóng khiến dược chất bị giữ lại trong chế phẩm lâu hơn. Từ thời điểm 3 giờ mức độ giải phóng mới có sự
0 20 40 60 80 100 120 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 % dư ợc chất GP
Thời điểm (giờ)
F1 F9 F10 F11
35
chênh lệch rõ rệt giữa emulgel được bào chế theo công thức F9 và F1, F10 và F1, từ thời điểm 6 giờ mới có chênh lệch rõ rệt giữa emulgel được bào chế theo công thức F1 và F11.
Điều đó cho thấy khả năng kiểm soát giải phóng của Carbopol tốt hơn các polyme còn lại. Chế phẩm emulgel tioconazol là thuốc điều trị nấm tại chỗ nên cần cân nhắc giữa mức độ giải phóng dược chất và các đặc tính lý hoá của chế phẩm vì không nhất thiết dược chất phải giải phóng quá nhanh, kéo dài thời gian dược chất đạt nồng độ điều trị sẽ làm giảm số lần sử dụng thuốc, nồng độ dược chất được giải phóng quá lớn trong thời gian ngắn có thể dẫn đến tác dụng không mong muốn của thuốc. Do đó cần khảo sát thêm một số chỉ tiêu khác của các công thức trên mới có thể chọn ra công thức phù hợp nhất.
Một ưu điểm nổi bật của dạng bào chế emulgel là khả năng lưu giữ, bám dính trên da tốt hơn dạng kem và thuốc mỡ, chế phẩm lưu lại trên bề mặt da thời gian đủ dài sẽ giúp nâng cao hiệu quả điều trị. Khả năng bám dính trên da của chế phẩm được thể hiện thông qua chỉ số kết dính sinh học. Kết quả đánh giá khả năng kết dính sinh học của các chế phẩm được bào chế theo công thức F1, F10, F11 được trình bày trong bảng 3.9.
Bảng 3.9. Chỉ số kết dính học của các mẫu emulgel tioconazol được bào chế theo công thức F1, F10 và F11 Công thức Thành phần polyme Lực giật mạnh nhất (10-3 N) Chỉ số kểt dính sinh học (10-3 N/cm2) F1 1,0% Carbopol 934 291 ± 6 236,59 ± 5,08 F10 1,0% NaCMC 118 ± 9 95,93 ± 7,45 F11 1,0% HEC 163 ± 4 132,25 ± 3,38
Bảng 3.9 cho thấy khả năng kết dính sinh học của chế phẩm emulgel bào chế theo công thức F1 tốt hơn F11 và emulgel bào chế theo công thức F10 có chỉ số kết dính sinh học thấp nhất.
Nguyên nhân có thể do sự kết dính sinh học của emulgel và bề mặt da được hình thành bởi sự tạo ra liên kết hydro giữa nhóm chức thân nước trong cấu trúc polyme tạo gel của chế phẩm và thành phần nước trên da (da luôn có độ ẩm nhất định). Từ cấu trúc của các polyme tạo gel có thể thấy công thức F10 dùng NaCMC không còn nhóm chức thân nước nên khả năng kết dính sinh học của emulgel bào chế theo công thức này kém
36
hơn chế phẩm bào chế theo công thức F1 dùng Carbopol 934 có chức carboxylic và F11 dùng HEC có chức hydroxyl đều tạo được liên kết hydro với nước. Giữa Carbopol 934 phân tử có 56,0 – 68,0% nhóm carboxylic và HEC phân tử có khoảng 30,0 – 70,0% nhóm hydroxyl (theo USP 40), khối lượng phân tử monome của Carbopol là acid acrylic thấp hơn nhiều so với monome HEC nên khi cùng dùng một nồng độ polyme như nhau thì số nhóm chức thân nước trong cấu trúc gel của chế phẩm được bào chế theo công thức F1 cao hơn F11 nên khả năng kết dính sinh học cao hơn [17], [28].
Như vậy emulgel sử dụng Carbopol 934 có khả năng kết dính sinh học tốt hơn sử dụng NaCMC hoặc HEC nên mức độ bám dính tốt và thời gian lưu giữ chế phẩm trên da lâu hơn.
Dựa vào kết quả khảo sát các chỉ tiêu hình thức, mức độ giải phóng dược chất, lưu biến và kết dính sinh học của 4 công thức sử dụng 4 loại polyme khác nhau với cùng nồng độ 1 % thì Carbopol 934 là polyme được lựa chọn cho emulgel tioconazol để khảo sát các yếu tố khác.