Carbopol 934 là một lựa chọn hợp lý cho các emulgel cần kiểm soát giải phóng và muốn cải thiện đặc tính lưu biến của chế phẩm. Lượng polyme được sử dụng quá cao hay quá thấp có thể làm giảm sinh khả dụng của chế phẩm.
Emulgel được bào chế bằng phương pháp được mô tả trong mục 2.3 thành phần tá dược pha dầu, pha nước và CDH giữ nguyên đã trình bày ở bảng 2.3 và cùng dùng chất tạo gel là Carbopol 934 nhưng thay đổi về nồng độ được trình bày trong bảng 3.10 theo tài liệu [28].
Bảng 3.10. Các mẫu emulgel sử dụng lượng Carbopol 934 khác nhau
Thành phần Công thức (%kl/kl)
F1 F7 F8
Carbopol 934 1 0,5 1,5
37
Bảng 3.11. Hình thức và độ ổn định của các mẫu emulgel bào chế theo công thức F1, F7, F8 sau bào chế và sau 7 ngày
Đặc điểm Vừa bào chế Sau 7 ngày
F1 F7 F8 F1 F7 F8
Sự đồng nhất + + + + + +
Màu sắc ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓
Bọt khí - - - -
Ghi chú: (✓)-màu trắng; (×)-màu vàng; (-)-không; (+)-có
Từ bảng 3.11 có thể thấy các chế phẩm emugel được bào chế theo công thức F1, F7 và F8 ngay sau bào chế và sau 7 ngày bào chế đều đều đạt yêu cầu về mặt hình thức (đồng nhất, màu sắc, không bọt khí), cho thấy nồng độ Carbopol 934 trong emulgel không gây ảnh hưởng đến hình thức và độ ổn định của chế phẩm.
Carbopol là polyme có khả năng kiểm soát giải phóng dược chất của emulgel nên nồng độ Carbopol sử dụng khác nhau sẽ có ảnh hưởng đến khả năng giải phóng tioconazol của chế phẩm. Mức độ giải phóng dược chất của các chế phẩm emulgel với công thức bào chế khác nhau về nồng độ Carbopol 934 được thể hiện trong hình 3.7.
Hình 3.7. Khả năng giải phóng dược chất của các emulgel được bào chế theo công thức F1, F7 và F8
Từ hình 3.7 có thể nhận thấy:
– Khả năng giải phóng dược chất của các emulgel giảm dần theo thứ tự các công thức bào chế là F7>F1>F8 do lượng Carbopol trong công thức càng nhiều thì gel tạo ra càng đặc với càng nhiều liên kết chéo, tạo thành mạng lưới polyme chằng chịt là hàng rào cản trở càng lớn đối với dược chất từ cấu trúc nhũ tương đi qua để tiếp xúc và thấm
0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 % dư ợc chất GP
Thời điểm (giờ)
F1 F7 F8
38 qua da.
– Mức độ giải phóng dược chất sau 24 giờ của emulgel bào chế theo công thức F1 (86,31%) và F7 (90,25%) chênh lệch không quá lớn nên trong khi emulgel bào chế theo công thức F8 chỉ đạt 71,4%.
Như vậy khả năng giải phóng tioconazol của emulgel giảm khi nồng độ Carbopol 934 trong công thức tăng lên nhưng chỉ dựa vào phần trăm TCZ được giải phóng là chưa đủ cơ sở để lựa chọn nồng độ Carbopol phù hợp cho công thức emulgel.
Khảo sát sự khác nhau về đặc tính lưu biến khi thay đổi nồng độ polyme ta thu được kết quả trong hình 3.8.
Hình 3.8. Đặc tính lưu biến của các mẫu emulgel tioconazol được bào chế theo công thức (a)F1, (b)F7, (c)F8
Dựa vào hình 3.8 có thể thấy
– Emulgel được bào chế theo các công thức F1, F7 và F8 đều có biến dạng chảy lỏng và thể hiện đặc tính ‘‘thixotropic’’ trong đó chế phẩm bào chế theo công thức F1 cho thấy sự khôi phục tính lưu biến tốt hơn cả.
– Dựa vào hình 3.8 và bảng PL 2.1 có thể so sánh độ nhớt của các chế phẩm được bào chế theo các công thức F1, F7 và F8 sau khi bôi trên da theo thứ tự lần lượt F8 > F1 > F7 .
Như vậy có thể một lần nữa khẳng định việc sử dụng Carbopol 934 cho chế phẩm emulgel sẽ có được đặc tính lưu biến mong muốn. Độ nhớt tăng lên khi tăng nồng độ
0,1 1 10 100 1000 0,1 1 10 100 Đ ộ nh ớt ( P a.s) Tốc độ trượt (1/s) (a) giai đoạn 1 giai đoạn 2 1 10 100 1000 0,1 1 10 100 Đ ộ nh ớt ( P a.s) Tốc độ trượt (1/s) (b) giai đoạn 1 giai đoạn 2 0,1 1 10 100 1000 0,1 1 10 100 Đ ộ nh ớt ( P a.s) Tốc độ trượt (1/s) (c) giai đoạn 1 giai đoạn 2
39
polyme trong chế phẩm nhưng chế phẩm có đặc tính lưu biến tốt nhất là chế phẩm sử dụng 1% Carbopol 934, không phải chế phẩm có độ nhớt cao nhất.
Carbopol là một loại polyme có khả năng kết dính sinh học tốt. Độ bền kết dính sinh học của emulgel sử dụng Carbopol phụ thuộc vào nồng độ của polyme này trong công thức [17], [21].
Kết quả đánh giá chỉ số kết dính sinh học của các mẫu emulgel bào chế theo công thức F1, F7 và F8 được trình bày trong bảng 3.12 như sau:
Bảng 3.12. Chỉ số kết dính học của các mẫu emulgel được bào chế theo công thức F1, F7 và F8 Công thức Thành phần polyme Lực giật mạnh nhất (10-3 N) Chỉ số kể dính sinh học (10-3 N/cm2) F1 1,0% Carbopol 934 291 ± 6 236,59 ± 5,08 F7 0,5% Carbopol 934 214 ± 6 173,98 ± 4,88 F8 1,5% Carbopol 934 411 ± 9 334,15 ± 6,95
Bảng 3.12 cho thấy chỉ số kết dính sinh học của emulgel được bào chế theo công thức F8 là lớn nhất rồi đến F1 và F7 là thấp nhất. Điều này chứng tỏ nồng độ Carbopol càng lớn thì chỉ số kết dính sinh học càng cao. Như đã trình bày ở phần trước thì sự kết dính sinh học được tạo ra giữa emulgel và bề mặt da là do sự có mặt của các nhóm chức thân nước có khả năng tạo liên kết hydro với nước trên da. Khi nồng độ Carbopol trong emulgel tăng lên thì số nhóm chức carboxylic có khả năng tạo liên kết hydro với nước nhiều lên dẫn đến khả năng liên kết giữa emulgel và bề mặt da tăng lên nên chỉ số kết dính sinh học tăng [28].
Như vậy, thông qua việc đánh giá 3 chế phẩm emulgel được bào chế theo 3 công thức có nồng độ Carbopol 934 khác nhau về các chỉ tiêu gồm hình thức, độ ổn định sau 7 ngày bào chế, mức độ giải phóng dược chất, đặc tính lưu biến và khả năng kết dính sinh học đã có thể thấy rằng sử dụng Carbopol 934 với lượng 1% (kl/kl) là phù hợp cho chế phẩm.
Đánh giá một số chỉ tiêu chất lượng của emulgel bào chế được
Tiến hành bào chế 3 mẫu emulgel tioconazol bằng phương pháp được mô tả trong mục 2.3.3 với các thành phần và tỉ lệ theo công thức.sau
40 Tioconazol 1,0% Parafin lỏng 7,0% Isopropyl myristat 7,0% Alcol cetostearylic 7,0% Span 80 1,0% Tween 80 1,0% Carbopol 934 1,0% Ethanol 2,5% Propylen glycol 5,0% Triethanolamin 1,75% Nipagin 0,03% Nipasol 0,01%
Nước tinh khiết 69,71%
❖Hình thức: cả 3 mẫu đều có thể chất đặc, mềm mịn, màu trắng, không tách pha và không có bọt khí ngay khi mới bào chế và 7 ngày sau bào chế.
❖pH: 6,683 ± 0,012 nằm trong khoảng từ 5,5 đến 6,8 tức là phạm vi pH bình thường của da.
❖Hàm lượng dược chất: 96,7 ± 0,505 % nằm trong khoảng từ 95,0% đến 102,0%. ❖Khả năng giải phóng dược chất qua màng da chuột nhắt
Hình 3.9. Khả năng giải phóng dược chất của emulgel tioconazol
Chế phẩm emulgel có khả năng kéo dài giải phóng dược chất trong vòng 24 giờ sau khi bôi trên da. Sau 1 giờ emulgel tioconazol giải phóng được 10,80%, sau 8 giờ đạt 63,02% và sau 24 giờ đạt 86,31%. 0 20 40 60 80 100 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 % dư ợc chất GP
41 ❖Đặc tính lưu biến
Hình 3.10. Đặc tính lưu biến của emulgel tioconazol
Chế phẩm emulgel tioconazol có biến dạng chảy lỏng và thuộc tính ‘‘thixotropic’’. ❖ Khả năng kết dính sinh học
Chỉ số kết dính sinh học của 3 mẫu emulgel đạt 236,59 ± 5,08 (10-3 N/cm2). Điều đó cho thấy khả năng bám dính tốt của chế phẩm khi bôi trên da, góp phần cải thiện sinh khả dụng, giảm số lần dùng trong ngày và lượng thuốc mỗi lần bôi trên da.
❖ Khả năng hút nước
Bảng 3.13. Khả năng hút nước của emulgel
ThờI điểm (giờ) Chỉ số hút nước (%)
0 27,72 ± 2,00
1 32,25 ± 1,47
2 37,27 ± 4,17
3 38,00 ± 4,06
Chế phẩm emulgel tioconazol khi ngâm trong nước có khả năng hút nước làm tăng khối lượng chế phẩm. Khả năng hút nước ở mức cao tại thời điểm đầu, ngay khi tiếp xúc với nước đã tăng khối lượng thêm 27,72% và tiếp tục tăng thêm trong 2 giờ tiếp theo. Sau thời điểm 2 giờ mức độ hút nước không còn tăng nhiều nữa, mức độ tăng khối lượng chế phẩm ở thời điểm 3 giờ không lớn hơn nhiều so với thời điểm 2 giờ. Khả năng hút nước của emulgel theo thời gian khi ngâm trong nước có ảnh hưởng đến độ bền kết dính sinh học nên phần nào phản ánh được khả năng bám dính, lưu giữ của emulgel trên da theo thời gian sau khi dùng thuốc, có tác động đáng kể tới hiệu quả điều trị [21]. 1 10 100 1000 0,1 1 10 100 Độ nhớt (Pa.s) Tốc độ trượt (1/s) giai đoạn 1 giai đoạn 2
42
KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT
KẾT LUẬN
Sau khi thực hiện đề tài “Nghiên cứu bào chế emulgel tioconazol” đã đạt được các mục tiêu đề ra:
1. Đã xây dựng được công thức bào chế hệ emulgel tioconazol 1,0% với các thành phần như sau: Tioconazol 1,0% Parafin lỏng 7,0% Isopropyl myristat 7,0% Alcol cetostearylic 7,0% Span 80 1,0% Tween 80 1,0% Carbopol 934 1,0% Ethanol 2,5% Propylen glycol 5,0% Triethanolamin 1,75% Nipagin 0,03% Nipasol 0,01%
Nước tinh khiết 69,71%
2. Đã đánh giá được một số đặc tính của emulgel tioconazol gồm: hình thức, pH, hàm lượng tioconazol, khả năng giải phóng tioconazol qua màng da chuột, đặc tính lưu biến, khả năng kết dính sinh học. Trong đó công thức được xem là khả thi nhất có thể chất đặc, mịn, đồng nhất, pH = 6,68, hàm lượng dược chất trong công thức là 96,7% và khả năng giải phóng dược chất qua màng da chuột sau 24 giờ đạt 86,31%.
ĐỀ XUẤT
- Tiếp tục nghiên cứu hoàn thiện công thức bào chế .
TÀI LIỆU THAM KHẢO Tiếng Việt
1. Bộ Y Tế (2018), Dược thư Quốc gia Việt Nam, Nhà xuất bản Y học, Hà Nội, tr. 1386-1387.
2. Bộ Y Tế (2016), Kỹ thuật bào chế và sinh dược học các dạng thuốc tập 1, Nhà xuất bản Y học, Hà Nội, tr. 237-272.
3. Bộ Y Tế (2016), Kỹ thuật bào chế và sinh dược học các dạng thuốc tập 2, Nhà xuất bản y học, Hà Nội, tr. 43-100.
4. Bộ Y Tế (2015), Hoá học hữu cơ tập II, Nhà xuất bản Y học, Hà Nội, tr. 249-256. 5. Bộ Y Tế (2014), Hoá dược tập II, Nhà xuất bản Y học, Hà Nội, tr. 189-193. 6. Bộ Y Tế (2007), Hoá học hữu cơ tập I, Nhà xuất bản Y học, Hà Nội, tr. 219. 7. Hoàng Thị Lan Hương (2018), Nghiên cứu bào chế in situ gel chứa ketorolac
tromethamin, Khoá luận tốt nghiệp dược sĩ, Đại học Dược Hà Nội, Hà Nội.
Tiếng Anh
8. Ajazuddin, Alexander Amit, et al.(2013), "Recent expansions in an emergent novel drug delivery technology: Emulgel", Journal of controlled release:official journal of the Controlled Release Society, 171(2), pp. 122-132.
9. Al-Saraf, Mais F., et al. (2016), "Formulation and evaluation of topical itraconazole emulgel", International journal of pharmacy & therapeutics, 7, pp. 9-17.
10. Ambala Ramakanth, Vemula Sateesh (2015), "Formulation and Characterization of Ketoprofen Emulgels", Journal of Applied Pharmaceutical Science, pp.112- 117.
11. Calvo, Natalia L., et al. (2019), "New approaches to identification and characterization of tioconazole in raw material and in pharmaceutical dosage forms", Journal of Pharmaceutical Analysis, 9(1), pp. 40-48.
12. Clissold S. P., Heel R. C. (1986), "Tioconazole. A review of its antimicrobial activity and therapeutic use in superficial mycoses", Drugs, 31(1), pp. 29-51. 13. Yassin , Ghada E. (2014), "Formulation and evaluation of optimized clotrimazole
emulgel formulations", Journal of Pharmaceutical Research International, pp. 1014-1030.
Mechanism of Action", J Am Podiatr Med Assoc, 106(1), pp. 79-86.
15. Jevons S., Gymer G. E., et al. (1979), "Antifungal activity of tioconazole (UK- 20,349), a new imidazole derivative", Antimicrob Agents Chemother, 15(4), pp. 597-602.
16. Kumar D, Singh J, et al. (2016), "Emulgel-novel topical drug delivery system–a comprehensive review", Int J Pharm Sci Re, 7(12), pp. 4733-42.
17. Kumar Krishan, Dhawan Neha, et al. (2014), "Bioadhesive polymers: Novel tool for drug delivery", Artificial Cells, Nanomedicine and Biotechnology, 42(4), pp. 274-283.
18. Latha Samala Madhavi, Sridevi Gowripattapu (2016), "Role of polymers as gelling agents in the formulation of emulgels", Polym Sci, 2(1), pp. 1-8.
19. Mahuli Manna, Anandamoy Rudra (2020), "Development and formulation of Aloe vera emulgel", GSC Biological and Pharmaceutical Sciences, 12(2), pp. 161- 166.
20. Meshram D. B., Jain Hitesh, et al. (2020), "Formulation and Evaluation of Fusidic Acid Emulgel", Journal of Drug Delivery and Therapeutics, 10(3-s), pp. 169-175.
21. Naga Sravan Kumar Varma V., Maheshwari P. V., et al. (2014), "Calcipotriol delivery into the skin as emulgel for effective permeation", Saudi Pharmaceutical Journal, 22(6), pp. 591-599.
22. Panzade Prabhakar, Puranik Prashant K (2010), "Carbopol Polymers: A Versatile Polymer for Pharmaceutical Applications", Research Journal of Pharmacy and Technology, 3(3), pp. 672-675.
23. Parihar Nikhita, Saini Mahendra, et al. (2020), "Emulgel: A Topical Preparation",
Asian Journal of Pharmaceutical Research and Development, 8(3), pp. 196-201. 24. Quiñones D., Ghaly E. S. (2008), "Formulation and characterization of nystatin
gel", P R Health Sci J, 27(1), pp. 61-7.
25. Roy Nimisha, Agrawal Mehul, et al. (2017), "Review article on permeation enhancers: a major breakthrough in drug delivery technology", International Journal of Pharmaceutical Sciences and Research, 8(3), pp. 1001.
26. Schommer N. N., Gallo R. L. (2013), "Structure and function of the human skin microbiome", Trends Microbiol, 21(12), pp. 660-8.
27. Shaikh R., Raj Singh T. R., et al. (2011), "Mucoadhesive drug delivery systems",
J Pharm Bioallied Sci, 3(1), pp. 89-100.
28. Shailendra Kumar Sah, Ashutosh Badola, et al. (2017), "Development and evaluation of tioconazole loaded emulgel", International Journal of Applied Pharmaceutics, 9(5), pp. 83-90.
29. Sheskey P.J., Cook W.G., et al. (2017), Handbook of Pharmaceutical Excipients, Pharmaceutical Press, pp. 165-640.
30. Shital Sonawane, Priyanka Salve, et al. (2020), "A Emulgel Review: Topical Drug Delivery System", International Journal of Creative Research Thoughts (IJCRT), 8(10 October 2020), pp. 2628-2636.
31. Singh RP, Parpani S, et al. (2014), "Emulgel: A recent approach for topical drug delivery system", Asian Journal of Pharmaceutical Research and Development, pp. 112-123.
32. Singla Vikas, Saini Seema, et al. (2012), "Emulgel: A new platform for topical drug delivery", International Journal of Pharma and Bio Sciences, 3(1), pp. 485- 498.
33. Sreevidya V.S (2019), "An Overview on Emulgel", International Journal of Pharmaceutical and Phytopharmacological Research (eIJPPR) 9(1), pp. 92-97. 34. The European Directorate for the Quality of Medicines &HealthCare of the
Council of Europe (EDQM) (2019), European Pharmacopoeia 10, Council of Europe, France, pp. 4050.
Tiếng Đức
35. Franz v. Bruchhausen, Gerd Dannhardt, et al. (2013), Hagers Handbuch der Pharmazeutischen Praxis, Springer-Verlag, pp. 944-946.
PHỤ LỤC
Phụ lục 1. Kết quả đánh giá khả năng GP tioconazol qua màng da chuột
Bảng PL.1.1. Ảnh hưởng của tỷ lệ CDH và loại tá dược dầu đến tỷ lệ % tioconazol được GP qua màng (n = 3, TB ± SD)
Thời điểm (giờ) Công thức F1 F2 F3 F4 F6 0,5 10,80 ± 0,15 10,82 ± 0,76 11,47 ± 0,11 13,48 ± 0,27 12,89 ± 0,31 1 21,52 ± 0,67 19,52 ± 0,42 19,77 ± 0,19 23,37 ± 0,63 24,61 ± 0,51 2 33,18 ± 0,88 33,10 ± 0,36 35,94 ± 0,56 38,15 ± 0,98 36,55 ± 0,34 4 51,47 ± 0,51 50,70 ± 0,45 50,20 ± 0,62 48,52 ± 1,13 56,04 ± 0,27 6 59,27 ± 1,24 58,37 ± 0,19 54,02 ± 0,37 55,96 ± 1,45 62,96 ± 0,44 8 63,02 ± 0,83 61,86 ± 0,23 65,03 ± 0,46 62,94 ± 1,47 67,70 ± 0,12 24 86,31 ± 1,48 75,38 ± 0,42 80,92 ± 0,09 79,16 ± 1,90 90,31 ± 0,77
Bảng PL.1.2. Ảnh hưởng của loại và lượng polyme tạo gel đến tỷ lệ % tioconazol được GP qua màng (n = 3, TB ± SD)
Thời điểm (giờ) Công thức F7 F8 F9 F10 F11 0,5 12,19 ± 0,38 10,43 ± 0,69 12,19 ± 0,19 11,76 ± 0,36 11,09 ± 0,40 1 22,90 ± 0,42 17,76 ± 0,23 26,14 ± 0,08 25,00 ± 0,36 21,81 ± 0,16 2 34,96 ± 0,79 30,09 ± 0,20 39,64 ± 0,19 38,17 ± 0,46 32,77 ± 0,75 4 56,67 ± 0,81 41,79 ± 0,28