Trong khi những kết quả ban đầu của ghép thận đã được cải thiện trong những năm qua thì sự tồn tại lâu dài của tạng ghép đã không được cải thiện với cùng mức độ. Nguyên nhân chủ yếu của những trường hợp thải ghép là do rối loạn chức năng tạng ghép mạn tính (CAD- chronic allograft dysfunction). Sinh bệnh học của CAD thì phức tạp và là hậu quả của sự tương tác của các yếu tố miễn dịch và không miễn dịch. Trong số những yếu tố không miễn dịch có liên quan, có 2 yếu tố nguy cơ tim mạch: THA và đặc biệt nhất là tăng lipid máu, liên quan đến sự phát triển và diễn tiến của CAD. Những bất thường về chuyển hóa lipid rất thường gặp ở BN ghép thận và bệnh tim mạch (CVD) là nguyên nhân hàng đầu gây tử vong sau ghép thận, với một tỷ lệ cao hơn đáng kể so với dân số chung [54],[63].
4.5.1 Về cholesterol máu
Tăng mức cholesterol gây tổn thương mạch máu nặng lên ở những mô hình thực nghiệm của CAD. Vài nghiên cứu lâm sàng đã báo cáo về mối liên quan giữa nồng độ cholesterol với các chỉ số khác nhau của CAD, ở cùng thời gian sau ghép nồng độ cholesterol và TG cao hơn ở nhóm có CAD so với nhóm không có, nồng độ cholesterol trước ghép liên quan với điểm số tổn thương mạn tính cao và suy chức năng tạng ghép sau 6 tháng ghép thận [54],[60].
Ở nghiên cứu của chúng tôi, sau ghép 1 tháng, nồng độ cholesterol máu thay đổi có ý nghĩa so với trước ghép, với mức tăng trung bình 34,62 (mg%) (p<0,01). Sau ghép 3 tháng, nồng độ cholesterol tăng trung bình 17,06 (mg%) có ý nghĩa thống kê (p<0,05). Sau đó cholesterol có giảm xuống nhưng vẫn cao hơn so với trước ghép: tăng 9,79 mg% với p=0,12 (bảng 3.23).
Tỷ lệ số trường hợp tăng cholesterol máu sau ghép 1 tháng tăng cao có ý nghĩa so với trước ghép (75% so với 43,4%) với p<0,01. Tỷ lệ này có giảm ở thời điểm 3 tháng, 6 tháng sau ghép nhưng vẫn cao hơn trước ghép (p>0,05) (bảng 3.24).
Theo nghiên cứu của Nguyễn Thị Hoa (2009), (2010) tỷ lệ tăng cholesterol máu là 41,5% và 30,3%. Tương tự nghiên cứu của Nguyễn Thị Hoa (2012) tại thời điểm sau ghép 3 tháng và 6 tháng, tỷ lệ cholesterol máu cao tăng có ý nghĩa so với trước ghép (69,2% và 42,3%) [10],[11],[12]. Và theo tác giả Phạm Văn Bùi (2010), rối loạn lipid máu với tăng cholesterol có 14 TH (42%) [4].
Tỷ lệ rối loạn lipid máu trong các nghiên cứu thay đổi từ 16-72% phụ thuộc vào đặc điểm dân số của nghiên cứu và thời điểm sau ghép thận được lấy máu xét nghiệm [51].
Nồng độ cholesterol máu có ảnh hưởng độc lập lên tạng ghép, BN và tất cả các trường hợp ghép thất bại, theo nghiên cứu của Roodnat J. (2000) trên 676 BN ghép thận [92]. Nghiên cứu của Wissing K. (2000) trên 198 BN ghép thận với phân tích đa biến đã chứng minh rằng cholesterol máu là yếu tố nguy cơ độc lập gây mất thận ghép mạn tính ở nhóm BN nam (p<0,05). Điều chỉnh mức cholesterol máu có thể làm giảm sự mất tạng ghép gây ra do sự thải ghép mạn [100].
4.5.2. Về LDL cholesterol
LDL-C là yếu tố nguy cơ độc lập gây bệnh tim mạch (CVD). Mỗi mức LDL-C tăng 10mg% gây tăng nguy cơ CVD lên 12% [70].
Chúng tôi ghi nhận nồng độ LDL-C sau ghép ở thời điểm 1 tháng và 3 tháng có tăng so với trước ghép với mức tăng trung bình 6,66 mg% và 1,8 mg% (p>0,05) (bảng 3.25).
Ở nghiên cứu này, số trường hợp tăng LDL-C sau ghép không thay đổi nhiều so với trước ghép (sau 1 tháng, tỷ lệ 30,3% so với 27,6%) (bảng 3.26).
Tương tự nghiên cứu của Fazelzadeh A. (2006) trên 500 bn, tỷ lệ LDL-C tăng không nhiều (từ 180±62 mg% lên 189±53 mg%). Khi phân tích đơn biến, LDL>180 mg% có liên quan chặt chẽ với CVD. Theo mô hình tỷ lệ nguy cơ Cox, LDL > 180mg% (nguy cơ tương đối là 2,3) là yếu tố nguy cơ độc lập [63].
Tương tự nghiên cứu của Phạm Văn Bùi (2010) trên 33 bn, tăng LDL có 1 TH (3,6%) [4].
Bệnh tim mạch do xơ vữa mạch máu và huyết khối là nguyên nhân hàng đầu gây tử vong sớm và tàn tật ở Châu Âu, và cũng đang tăng lên ở các nước đang phát triển. Một trong số các nguyên nhân dẫn đến bệnh lý tim mạch mà có thể thay đổi được là rối loạn chuyển hóa lipid. Nhiều nghiên cứu dựa trên kết quả của các thử nghiệm ngẫu nhiên, đối chứng, đa trung tâm, đã cho thấy giảm cholesterol toàn phần và LDL-C có thể phòng ngừa bệnh lý tim mạch [46].
4.5.3. Về HDL cholesterol
Kết quả của chúng tôi có nồng độ trung bình HDL-C sau ghép ở các thời điểm 1 tháng, 3 tháng, 6 tháng tăng có ý nghĩa so với trước ghép với các mức tăng 19,79mg%, 6,08mg%, 6,73mg% (p<0,01) (bảng 3.27).
Số trường hợp giảm HDL-C sau ghép ở các thời điểm 1 tháng, 3 tháng và 6 tháng giảm có ý nghĩa so với trước ghép với 11,8%, 19,7%, 22,4% (p<0,01) (bảng 3.28).
Theo kết quả của Nguyễn Thị Hoa (2009) (2010) có tỷ lệ giảm HDL là 19,5% và 15,2%. Theo Phạm Văn Bùi (2010) có 8 TH giảm HDL (24,2%), tuy nhiên đây chỉ là những nghiên cứu cắt ngang tại một thời điểm sau ghép, không so sánh với trước ghép [4],[10],[12].
Các nghiên cứu đối chứng và nghiên cứu quan sát có định hướng đã chứng minh rằng HDL cholesterol thấp là một yếu tố nguy cơ độc lập cho bệnh tim mạch. HDL thấp gây tăng nguy cơ nhồi máu cơ tim, đột quỵ, đột tử, tái hẹp sau nong mạch vành. Ngược lại, HDL cao có liên quan đến tuổi thọ và sự bảo vệ chống lại sự phát triển của bệnh xơ vữa động mạch [98].
Tỷ lệ giảm HDL-C sau ghép giảm dần, đây là một yếu tố có lợi cho BN. Tuy nhiên chúng tôi mới chỉ tổng kết được trên 76 BN và thời gian nghiên cứu hạn chế, do đó cần nghiên cứu trên số lượng BN nhiều hơn và lâu dài.
4.5.4. Về TG
Nồng độ trung bình TG ở các thời điểm sau ghép 1 tháng, 3 tháng tăng cao có ý nghĩa so với trước ghép (mức tăng 54,33 và 59,95 mg%), mức TG sau ghép 6 tháng có giảm nhưng vẫn cao hơn so với trước ghép (tăng 34,95 mg%) (p=0,001) (bảng 3.29).
Số trường hợp tăng triglyceride máu sau ghép 1 tháng và 3 tháng đều tăng cao có ý nghĩa so với trước ghép (82,9%, 80,3% so với 63,2%) (p<0,01). Ở thời điểm sau ghép 6 tháng tỷ lệ này có giảm nhưng vẫn cao so với trước ghép (69,7% so với 63,2%) (p>0,05) (bảng 3.30).
Theo nghiên cứu của Phạm Văn Bùi (2010) tỷ lệ tăng TG là 45,4% (15 TH). Theo tác giả Nguyễn Thị Hoa (2009) tỷ lệ tăng TG là 31,7% [4],[12].
Tương tự kết quả nghiên cứu của Nguyễn Thị Hoa (2012), sau ghép 3 tháng tỷ lệ tăng TG rất cao (65,4%), đến thời điểm 6 tháng sau ghép tỷ lệ này có giảm nhưng vẫn cao hơn so với trước ghép (38,5% so với 19,2%) (p>0,05) [11].
Tương tự nghiên cứu của Hosseini M. (2013) trên 1391 bn, tỷ lệ tăng TG là 86,6% [69].
Các nghiên cứu chứng minh rằng TG máu tăng cao là yếu tố tiên lượng cho sự thải ghép mạn. Nồng độ TG cao cũng tác động đến bệnh tim thiếu máu cục bộ (IHD). Trong phân tích Cox đơn biến, giá trị TG tương quan không đáng kể với IHD, tuy nhiên khi biến đổi TG theo logarit thấy có tương quan với IHD trong phân tích Cox đơn biến, nhưng không có liên quan trong phân tích Cox đa biến [51],[74].
4.5.5. Về tỷ lệ rối loạn lipid máu chung
Ở nghiên cứu của chúng tôi, tỷ lệ rối loạn lipid máu tăng cao nhất sau ghép thận 1 tháng (93,4%), sau đó tỷ lệ này bắt đầu giảm từ từ, đến thời điểm 6 tháng sau ghép thì tỷ lệ này vẫn còn cao hơn so với trước ghép (84,2% so với 82,9%) (biểu đồ 3.8).
4.6. MỐI LIÊN QUAN GIỮA VIỆC SỬ DỤNG CÁC THUỐC CHỐNG THẢI GHÉP VỚI RỐI LOẠN ĐƯỜNG MÁU VÀ RỐI LOẠN LIPID MÁU
THẢI GHÉP VỚI RỐI LOẠN ĐƯỜNG MÁU VÀ RỐI LOẠN LIPID MÁU
Nhiều loại thuốc UCMD dùng trong ghép thận có tác động lên các yếu tố nguy cơ bệnh tim mạch. Các tác động này có thể gây THA, rối loạn lipid máu, ĐTĐ, rối loạn chức năng thận ghép. Các tác dụng trên huyết áp, lipid máu và ĐTĐ khác nhau giữa các nhóm thuốc sử dụng trong ghép tạng [3].
Bảng 4.3. Ảnh hưởng của các thuốc UCMD trên các nguy cơ tim mạch sau ghép thận
Thuốc THA Tăng
lipid máu ĐTĐ Rối loạn chức năng thận Cyclosporine ++ ++ + + Tacrolimus + + ++ + Sirolimus/Everolimus 0 +++ 0 0 Corticosteroids + ++ +++ 0 Mycophenolat mofetil 0 0 0 0 Monoclonal Antibodies 0 0 0 0
4.6.1. Liên quan giữa thuốc chống thải ghép được sử dụng với rối loạn đường máu
ĐTĐ xảy ra sau ghép thận (PTDM: post-transplant diabetes mellitus) là một biến chứng quan trọng do gây tăng nguy cơ rối loạn chức năng tạng ghép mạn tính và bệnh tim mạch và tử vong. PTDM thường xảy ra ở những bn dùng tacrolimus hơn là cyclosporine. Khi bắt đầu sử dụng tacrolimus thay thế cyclosporine, kết quả giảm 50% các trường hợp thải ghép cấp, tuy nhiên lại tăng các trường hợp PTDM. PTDM là hậu quả của việc giảm thấp hoặc mất hẳn lượng insulin, tăng đề kháng insulin, hoặc phối hợp cả hai. Cơ chế tacrolimus gây PTDM chưa rõ, có thể do giảm tiết insulin và tăng đề kháng insulin. Sự phóng thích insulin phụ thuộc protein gắn kết FK có lẽ giải thích tại sao tacrolimus gây PTDM nhiều hơn cyclosporine. Ngoài ra, bn dùng tacrolimus
cũng dùng corticosteroids, là một tác nhân gây rối loạn chuyển hóa đường [3],[18],[62].
Ở nghiên cứu của chúng tôi sự khác biệt về nồng độ đường máu ở nhóm sử dụng thuốc CMC và nhóm TMC không có ý nghĩa tại các thời điểm trước và sau ghép thận 1 tháng, 3 tháng và 6 tháng (p>0.05) (bảng 3.31).
Tuy nhiên mức biến đổi đường máu tăng cao có ý nghĩa ở nhóm dùng TMC so với nhóm dùng CMC tại các thời điểm sau ghép thận 1 tháng, 3 tháng và 6 tháng so với trước ghép thận (p<0,05) (bảng 3.32). Điều này hoàn toàn phù hợp với các nghiên cứu đã công bố.
Theo nghiên cứu của Van Duijnhoven E. (2003), sau khi uống tacrolimus thì chỉ số nhạy cảm của insulin giảm đáng kể, và điều này xảy ra với mọi liều tacrolimus [62].
Việc sử dụng steroids ở bn ghép thận cũng gây rối loạn chuyển hóa đường. Nhiều nghiên cứu đã chứng tỏ rằng có thể ngưng dùng steroids ở BN ghép thận ổn định với liều tacrolimus cơ bản. Khi ngưng dùng steroids, có sự sụt giảm đáng kể C-peptide lúc đói, giảm insulin lúc đói, giảm tỷ số insulin/glucose và chỉ số HOMA-R, cho thấy sự giảm đề kháng insulin. Dùng tacrolimus cùng với steroids gây tăng đề kháng insulin ở những nghiên cứu trong giai đoạn sớm sau ghép thận, khi ngưng steroids làm giảm đề kháng insulin có thể giảm nguy cơ bệnh tim mạch [62].
4.6.2. Liên quan giữa thuốc chống thải ghép được sử dụng với rối loạn lipid máu
- Với cholesterol máu:
Nồng độ cholesterol tăng cao có ý nghĩa ở thời điểm sau ghép 1 tháng, 3 tháng ở nhóm dùng CMC so với nhóm dùng TMC (p<0,05). Ở thời điểm sau ghép 6 tháng thì khác biệt không có ý nghĩa (p>0,05) (bảng 3.33).
Tỷ lệ tăng cholesterol sau ghép thận 1 tháng ở nhóm dùng CMC cao hơn có ý nghĩa so với nhóm dùng TMC (p<0,05). Sau 3 tháng và sau 6 tháng, sự khác biệt này không có ý nghĩa thống kê (p>0,05) (bảng 3.34).
Sau ghép thận 1 tháng, mức thay đổi cholesterol ở nhóm dùng thuốc CMC nhiều hơn có ý nghĩa so với nhóm dùng thuốc TMC (-49,50 so với -22,00, p<0,05). Đến thời điểm 3 tháng và 6 tháng, sự khác biệt này không có ý nghĩa (p>0,05) (bảng 3.43).
- Với HDL cholesterol:
Sự thay đổi nồng độ HDL-C và tỷ lệ giảm HDL-C sau ghép ở 2 nhóm dùng thuốc chống thải ghép không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê (p>0,05) (bảng 3.35 và 3.36).
Sau ghép thận 3 tháng và 6 tháng, mức thay đổi HDL-C ở nhóm dùng thuốc CMC nhiều hơn có ý nghĩa so với nhóm dùng thuốc TMC (p<0,05). Riêng ở thời điểm 1 tháng sau ghép thì sự thay đổi không có ý nghĩa thống kê (bảng 3.44).
- Với LDL cholesterol:
Nồng độ LDL-C tăng cao có ý nghĩa ở thời điểm sau ghép 1 tháng, 3 tháng và 6 tháng ở nhóm dùng CMC so với nhóm dùng TMC (p<0,05) (bảng 3.37).
Tỷ lệ tăng LDL-C sau ghép (1 tháng, 3 tháng, 6 tháng) giữa 2 nhóm dùng thuốc chống thải ghép khác biệt không có ý nghĩa (p>0,05) (bảng 3.38).
Sau ghép thận 1 tháng, 3 tháng và 6 tháng, mức thay đổi LDL-C ở nhóm dùng thuốc CMC không có ý nghĩa so với nhóm dùng thuốc TMC (bảng 3.45).
- Với TG máu:
Nồng độ TG và tỷ lệ tăng TG máu sau ghép thận không thay đổi có ý nghĩa ở thời điểm sau ghép 1 tháng, 3 tháng và 6 tháng ở nhóm dùng CMC so với nhóm dùng TMC (p>0,05) (bảng 3.39 và 3.40).
Mức thay đổi triglyceride ở nhóm dùng thuốc CMC không có ý nghĩa so với nhóm dùng thuốc TMC ở các thời điểm sau ghép 1 tháng, 3 tháng và 6 tháng (bảng 3.46).
- Tỷ lệ rối loạn lipid máu chung (theo ATP III) và tỷ lệ rối loạn lipid máu ≥ 2 thành phần sau ghép (1 tháng, 3 tháng, 6 tháng) không khác biệt giữa 2 nhóm thuốc chống thải ghép đã được dùng (p>0,05) (bảng 3.41 và 3.42).
Bảng 4.4. Tóm tắt về nồng độ lipid máu ở 2 nhóm CMC và TMC Thời điểm Lipid máu Sau ghép 1 tháng p Sau ghép 3 tháng p Sau ghép 6 tháng p CT/CMC (mg%) 250,82 <0,01 227,87 <0,05 215,60 >0,05 CT/TMC (mg%) 211,64 200,08 198,36 LDL/CMC (mg%) 118,39 <0,05 117,02 <0,05 111,16 <0,05 LDL/TMC (mg%) 101,29 94,87 95,87 HDL/CMC (mg%) 76,72 >0,05 54,10 >0,05 54,30 >0,05 HDL/TMC mg%) 62,16 48,36 49,50 TG/CMC (mg%) 263,10 >0,05 247,07 >0,05 221,87 >0,05 TG/TMC (mg%) 239,75 269,41 244,64
Tương tự nghiên cứu của Ciftci H. (2013) trên 98 bn ghép thận, thấy LDL ở nhóm CMC tăng cao có ý nghĩa so với nhóm TMC ở các thời điểm sau ghép 1 tháng, 3 tháng và 6 tháng. HDL và TG đều thay đổi không có ý nghĩa ở 2 nhóm thuốc CMC và TMC. Ở nghiên cứu này người ta thấy rằng không có sự tương quan giữa nồng độ tacrolimus trong máu với các thông số lipid máu. Có sự tương quan thuận giữa nồng độ cyclosporin trong máu với nồng độ LDL ở thời điểm sau ghép 3 tháng. Liệu pháp cyclosporine gây tăng tỷ lệ cholesterol và LDL gây tăng nguy cơ xơ vữa mạch máu [55].
Sau ghép thận, rối loạn lipid máu có thể liên quan đến các thuốc UCMD
như CsA, tacrolimus, mycophenolate mofetil (MMF), azathioprine và
corticosteroids hoặc do phối hợp của các thuốc này [88].
Nhiều nghiên cứu chứng minh rằng tacrolimus ít ảnh hưởng trên lipid máu hơn CsA [50],[99]. Colak và cs báo cáo rằng tacrolimus không ảnh hưởng trên cholesterol, LDL, HDL [56]. Ligtenberg chứng minh rằng nồng độ LDL tăng ở những bn dùng CsA [78].
Theo nghiên cứu của Roger S. (1997) trên 60 bn có lipid máu trước ghép bình thường, thấy rằng sau ghép 3 tháng bn dùng cyclosporine có 68% tăng lipid máu so với 30% ở bn dùng tacrolimus (p<0,05). Và ở thời điểm sau ghép 1 năm, tỷ lệ này là 67% và 26% (p<0,05) [91].
Ở nghiên cứu của chúng tôi, tác động của 2 thuốc UCMD CsA và Tac trên HDL và TG là giống nhau. Tương tự nghiên cứu của Deleuze S. trên 295 BN từ 1995 - 2000, nhận thấy cholesterol máu tăng, đặc biệt tăng LDL, nồng độ tăng cao ở những BN dùng CsA so với tacrolimus. TG và HDL thì giống nhau [59].
Dùng CsA gây rối loạn lipid máu phụ thuộc liều, đặc trưng bởi sự tăng cholesterol, LDL, non-HDL, TG. Bởi vì CsA chuyển hóa qua đường cytochrome P450 nên ngăn cản CYP27A1 hoạt động. Trong thực nghiệm, CsA hoạt động như một chất ức chế không cạnh tranh của CYP27A1, gây giảm sự hình thành 27-hydroxycholesterol, dẫn đến chậm tạo thành acid mật tham gia trong quá trình dị hóa cholesterol. Thêm nữa, 27-hydroxycholesterol là chất ức chế mạnh HMG-CoA reductase: chất ngăn cản sự tổng hợp cholesterol. Hậu quả tăng cholesterol. CsA làm tăng TG chủ yếu thông qua sự ức chế hoạt động của lipoprotein lipase [50].
Sơ đồ 4.1. Tác động của thuốc UCMD trên chuyển hóa lipid
Acid mật
HDL
hình cầu hình đĩa HDL
Mô ngoạibiên
Thụ thể ApoB/E
KẾT LUẬN
Qua nghiên cứu rối loạn đường máu và lipid máu ở bệnh nhân sau ghép thận tại Bệnh viện Chợ Rẫy từ tháng 1/2013 đến tháng 7/2015, chúng tôi có 76 bệnh nhân trong đó 51 bệnh nhân nam và 25 bệnh nhân nữ, lứa tuổi trung bình là 33 tuổi, chúng tôi rút ra một số kết luận sau:
- Các nguyên nhân suy thận gồm viêm vi cầu thận, THA, HC thận hư, ĐTĐ, thận đa nang, có 82,9% không rõ nguyên nhân; thời gian suy thận trung bình 26,3 tháng; thời gian lọc máu trung bình 15,79 tháng. Ghép đồng nhóm
