Sau ghép thận có rất nhiều biến chứng cấp và mạn tính có thể xảy ra, như chậm hoạt động chức năng tạng ghép, thải ghép cấp, bệnh mạn tính của thận ghép, biến chứng kiên quan đến thuốc UCMD, bệnh chính trước đây tái phát, bệnh thận mới phát sinh, nhiễm trùng, biến chứng tim mạch, bệnh lý ác tính, biến chứng đường tiêu hóa, biến chứng trên gan và tụy, biến chứng da, biến chứng cơ xương khớp, biến chứng thần kinh, biến chứng về máu…
Ở trong khuôn khổ nghiên cứu này chúng tôi xin trình bày về rối loạn chuyển hóa đường và lipid máu – biến chứng liên quan đến thuốc UCMD, là biến chứng mạn tính sau ghép thận.
1.3.1. Rối loạn chuyển hóa đường (tăng đường huyết thứ phát) sau ghép thận
ĐTĐ là một nhóm bệnh chuyển hóa với đặc trưng tăng đường huyết. Đường huyết gia tăng do sự tiết insulin bị thiếu hụt hoặc do insulin tác dụng kém, hoặc do cả hai. Tăng đường huyết mãn tính trong ĐTĐ dẫn đến những thương tổn, rối loạn chức năng và suy yếu nhiều cơ quan đặc biệt là mắt, thận, thần kinh, tim và mạch máu.
Bệnh ĐTĐ và rối loạn dung nạp glucose sau ghép tạng đã được công nhận trong nhiều năm. Tuy nhiên số tỷ lệ bệnh ĐTĐ mới mắc sau ghép dao động rất nhiều ở nhiều nghiên cứu [77] do chưa thống nhất trong định nghĩa và tiêu chuẩn chẩn đoán. Mặc dù tỷ lệ ĐTĐ mới mắc sau ghép cao rõ ràng nhưng chưa được quan tâm đúng mức. Sự phát triển ĐTĐ sau ghép có hậu quả nghiêm trọng cho bn và đe dọa kết quả ghép vì liên quan đến giảm chức năng tạng ghép và sự sống còn của bn cũng như làm tăng thải ghép [81],[82].
Phác đồ điều trị UCMD là yếu tố gây tăng nguy cơ ĐTĐ sau ghép cao nhất. Các phác đồ khác nhau cũng có nguy cơ gây ĐTĐ sau ghép khác nhau [75],[82].
Cyclosporin và tacrolimus gây ĐTĐ sau ghép do một số cơ chế, trong đó gồm có giảm tiết insulin, tăng đề kháng insulin hoặc tác dụng độc tế bào trực
tiếp trên tế bào β. Trong đó tacrolimus gây tăng nồng độ của FKBP12 (FK506 binding protein-12) - là một loại protein đặc hiệu 12 ở bên trong nguyên sinh chất của tế bào lympho T- trong tụy và tế bào β của tiểu đảo tụy. Cyclosporin thì tăng nồng độ trong gan, thận và tim. Đối với glucocorticoid thì yếu tố đề kháng insulin chiếm ưu thế hơn.
Vài nghiên cứu đã khám phá ra cơ chế của nguyên nhân gây ĐTĐ ở mức phân tử. Điều này có thể dùng vào điều trị UCMD hiện tại để giảm biến chứng chuyển hóa. Dùng phối hợp glucocorticoid đã được chứng minh là giảm biến chứng chuyển hóa của thuốc UCMD bao gồm ĐTĐ sau ghép. Nhưng phải sử dụng cân bằng để tránh làm tăng thải ghép. Tacrolimus gây tỷ lệ mắc ĐTĐ sau ghép cao ở những bn ghép thận (có thể đến 20%). Ở giai đoạn sớm sau ghép, bn được cho liều tacrolimus cao gấp 2-3 lần liều thông thường sau này, hậu quả gây tăng cao tỷ lệ ĐTĐ sau ghép.
Cơ chế glucocorticoid gây tăng đường huyết: - Ức chế sử dụng glucose ngoại biên
- Kháng tác động insulin ngoại biên: giảm hoạt tính thụ thể insulin, thay đổi hậu receptor, tăng thoái giáng insulin
- Ở tại gan: tăng tạo enzyme cho chuyển hóa acid amin và tân tạo đường. - Tăng glucagon máu => tăng tạo glucose và tân sinh đường.
- Ức chế tiết insulin.
Ở người chưa bị ĐTĐ nếu dùng glucocorticoid liều cao và kéo dài có thể gây ĐTĐ. Do tăng đề kháng insulin, tăng đường huyết lúc đói, bị tăng đường huyết sau ăn sớm hơn tăng đường huyết lúc đói.
Ở người đã bị ĐTĐ khi dùng glucocorticoid sẽ làm tăng đường huyết nặng hơn, làm ĐTĐ khó kiểm soát, đặc biệt đường huyết sau ăn [65].
Sơ đồ 1.1. Cơ chế tăng đường huyết sau ghép thận của glucocorticoid [65]
Theo sơ đồ trên, glucocorticoids tác động vào các con đường chuyển hóa các chất trong cơ thể, dẫn đến hậu quả là giảm tổng hợp glycogen, tăng thoái biến protein và giảm tổng hợp protein.
1.3.2. Rối loạn lipid máu
- Rối loạn lipid máu trong suy thận mạn (STM):
Tăng triglyceride (TG) là những rối loạn lipid thường gặp nhất ở bệnh nhân STM. Tăng TG vừa phải, trung bình xung quanh 2 mmol/l. Rối loạn này chiếm khoảng 80% người tăng urê máu, đôi khi khác nhau giữa các nước, có liên quan với thói quen ăn uống. Tỷ lệ tăng TG chỉ xuất hiện trong suy thận vừa hoặc nặng, do sự tích tụ VLDL, IDL cũng như những phần tử cặn lắng có nguồn gốc từ ruột và những phần tử này rất giàu TG.
Cholesterol máu toàn phần ít thay đổi trong STM, có thể bình thường hoặc tăng ít. LDL bình thường nhưng HDL giảm [25],[80].
Tăng lipoprotein máu ở bn STM thường gặp ở type IV theo phân loại của Friedrickson nhưng cũng có thể gặp type III.
- Cơ chế rối loạn lipid máu trong STM:
Trong suy thận, giảm hoạt tính enzyme lipase và thay đổi thành phần lipoprotein có thể đóng vai trò quan trọng đối với sự giảm thoái hóa lipoprotein chứa Apo B. Giảm dị hóa TG giải thích cho sự tăng TG trong máu. Hoạt động của enzyme triglyceride lipase và enzyme lipoprotein lipase trong máu và trong tổ chức giảm. Sự tổng hợp enzyme lipoprotein lipase ở gan bị giảm xuống do tình trạng kháng insulin liên quan đến STM. STM làm xuất hiện một số yếu tố ức chế trong máu và làm giảm các yếu tố kích hoạt khác như heparin sulfate. Các bất thường về thành phần của HDL-C có liên quan đến STM. Vận chuyển cholesterol este hóa về máu và gan bị thay đổi, thay đổi này có thể được giải thích do giảm hoạt động của LCAT enzyme este cholesterol. Trong STM, tốc độ vận chuyển cholesterol giảm xuống do sự hiện diện bất thường của yếu tố ức chế huyết tương (plasma) cholesteryl estetransfer protein (CETP), đây là enzyme chịu trách nhiệm vận chuyển ngược cholesterol [45].
- Rối loạn lipid máu sau ghép thận:
Sau ghép thận người ta không thấy lipid máu bình thường trở lại mà tăng cholesterol lại biểu hiện rõ nét và thường xuyên hơn trong khi TG lại giảm xuống. Tăng cholesterol chủ yếu liên quan đến LDL cholesterol.
Thuốc UCMD, glucocorticoid, thuốc ức chế calcineurin và rapamycin, gây ảnh hưởng có liên quan đến liều trên lipid máu.
Glucocorticoid làm thay đổi chuyển hóa lipoprotein gây ra rối loạn lipid máu, đặc biệt nồng độ cholesterol cao, thông qua nhiều con đường gián tiếp. Bao gồm kích thích tăng insulin trung gian (hyperinsulinemia-mediated) tổng hợp VLDL ở gan và điều chỉnh xuống (down-regulation) của các thụ thể LDL, có thể thông qua sự ức chế ACTH.
Chất ức chế calcineurin (cyclosporine) có thể gây tăng lipid máu trực tiếp do tác dụng độc lập dù sử dụng đồng thời với glucocorticoid. Ảnh hưởng của
cyclosporine trên mức lipid máu phụ thuộc liều, gây tăng lipid máu toàn phần và LDL, giảm HDL [53].
Rapamycin gây rối loạn lipid máu như tăng TG. Cơ chế bao gồm ức chế insulin kích thích lipoprotein lipase, được hỗ trợ bởi sự giảm phân đoạn trong quá trình dị hóa của ApoB100 – chứa lipoprotein ở những bn ghép thận có tăng TG do rapamycin.