Inflamatory Drugs, NSAIDs) [6]
Thuốc giảm đau kháng viêm không steroid là nhóm thuốc đƣợc sử dụng rất nhiều trong điều trị giảm đau, chiếm một tỉ lệ lớn trong số các thuốc dùng trong điều trị các bệnh cơ xƣơng khớp. Trong phần lớn các trƣờng hợp bệnh cơ xƣơng khớp đều có hiện tƣợng viêm nên việc sử dụng các thuốc kháng viêm rất tốt cho bệnh. Theo định nghĩa, viêm là một quá trình tổng hợp chuỗi các phản ứng xảy ra
tại một vùng nào đó trong cơ thể khi bị kích thích bởi các tác nhân gây viêm (vi khuẩn, virus, vi nấm, các tác nhân lý hóa khác, phản ứng miễn dịch…). Quá trình này nhằm loại bỏ các tác nhân gây bệnh hoặc để sữa chữa lại các tế bào, tổ chức bị chấn thƣơng. Dấu hiệu chung của quá trình viêm là sƣng, nóng, đỏ, đau và suy giảm chức năng hoạt động của vùng bị tổn thƣơng do viêm.
Một cách tổng quát, viêm là phản ứng có lợi giúp bảo vệ cơ thể. Tuy nhiên trong nhiều trƣơng hợp, viêm gây ra các bất lợi cho ngƣời bệnh nhƣ gây đau đớn, thoái biến khớp, sụn, suy giảm chức năng hoạt động cơ quan, tổ chức bị viêm…và trong đa số các trƣờng hợp viêm mãn tính rất khó điều trị.
Cơ chế gây viêm: CHẤN THƢƠNG Histamin Phospholipid Serotonin Phospholipase A2 Kinin Acid arachidonic Cyclooxygenase Lipooxygenase Endoperoxyd Leukotrien Thromboxan A2 Prostaglandin (TXA2) Prostacyclin (PGE2)
(PGI2)
Sơ đồ 2.1. Cơ chế gây viêm
Quá trình viêm đƣợc khởi đầu từ sự phóng thích acid arachidonic từ màng phospholipid của tế bào bị kích thích, dƣới xúc tác của phospholipase A2. Acid này tiếp tục chuyển hóa theo các hƣớng khác nhau, xúc tác bởi các enzyme đặc hiệu tạo các chất trung gian hóa học tƣơng ứng (leukotrien, prostaglandin). Quá trình này xảy ra lần lƣợt theo các giai đoạn: dãn mạch, tập trung các tế bào máu, sữa chữa.
Giai đoạn dãn mạch và tập trung tế bào máu là giai đoạn đáp ứng viêm. Trong giai đoạn này các tế bào miễn dịch nhƣ bạch cầu, lympho, đại thực bào đƣợc hoạt hóa tập trung vào ổ viêm để tiêu diệt các tác nhân gây bệnh bằng cách thực bào hay trung hòa độc tố. Tiếp theo là giai đoạn sửa
chữa, loại bỏ các tế bào bị tổn thƣơng và thay thế tế bào mới. Trong một số trƣờng hợp, phản ứng viêm cấp chuyển sang viêm mạn.
Khi đó mô tiết ra các interleukin 1, 2, 3 và các chất khác, sinh tổng hợp prostaglandin, hoạt hóa các tế bào, phóng thích các gốc tự do, gây viêm, đau, tổn thƣơng xƣơng, sụn.
Cơ chế tác động của thuốc giảm đau kháng viêm không steroid
Ức chế tổng hợp prostaglandin bằng cách ức chế enzyme cyclooxygenase (COX) do đó ngăn chặn quá trình viêm và giảm đau do viêm. Có hai dạng đồng phân cyclooxygenase (COX) đó là COX-1 và COX-2. COX-1 còn đƣợc gọi là enzyme bảo vệ, thƣờng hiện diện tại các cơ quan nhƣ thành niêm mạc dạ dày, thận, thành mạch. COX-2 còn gọi là enzyme gây viêm, chỉ xuất hiện tại mô, tổ chức khi bị tổn thƣơng.
Một số thuốc kháng viêm tác động chủ yếu trên COX-1 sẽ làm giảm đi lƣợng prostaglandin có tính chất bảo vệ (PGI2) nên thƣờng gây ra các tác dụng phụ nhƣ loét dạ dày, suy thận. Các thuốc kháng chuyên biệt trên COX-2 chỉ ức chế tổng hợp các chất gây viêm (PGE2) do vậy giảm đáng kể tác dụng phụ trên dạ dày so với thuốc kháng COX-1.
Tuy nhiên gần đây nguy cơ gây các tai biến chết ngƣời liên quan đến tim mạch do sử dụng thuốc kháng viêm chuyên biệt trên COX-2 đã đƣợc phát hiện và nhiều thuốc thuộc nhóm này nhƣ rofecoxib, valdecoxib… đã bị rút khỏi thị trƣờng. Điều này cho thấy vẫn còn nhiều vấn đề cần nghiên cứu sâu hơn về nhóm thuốc kháng COX-2 này.
Phân loại NSAIDs
Nhóm thuốc NSAIDs bao gồm những thuốc có tác động giải nhiệt, giảm đau, kháng viêm hoặc những thuốc chỉ có tác dụng giảm đau kháng viêm. Tất cả những thuốc này có đặc điểm chung về mặt cấu trúc là chúng đều có chứa nhóm acid trong cấu trúc hoặc bản thân chúng mang tính acid;
về tác dụng, chúng đều là những chất ức chế sinh tổng hợp prostaglandin thông qua ức chế cyclooxygenase.
Tác dụng hạ nhiệt của thuốc còn do khả năng ức chế trung tâm điều hòa nhiệt ở vùng dƣới đồi, gây dãn mạch ngoại biên, tăng cƣờng sự tỏa nhiệt và bài tiết mồ hôi.
Phân loại dựa theo cấu trúc hóa học:
Dẫn chất acid salicylic (các salicylat):
Bao gồm các chất chính sau: Natri salicylat, metyl salicylat, salicylamid, acid acetylsalicylic, salsalat…
Metyl salicylat chỉ đƣợc dùng ngoài do độc tính cao, acid acetylsalicylic (aspirin) là thuốc sử dụng phổ biến nhất của nhóm này. Aspirin có các dạng bào chế làm giảm kích ứng niêm mạc dạ dày nhƣ dạng hòa tan, đệm, sủi bọt, bao tan ở ruột và tiêm. Nhƣng dù ở dạng nào cũng vẫn phải thận trọng với ngƣời có tiền sử viêm loét dạ dày, tá tràng do aspirin không chỉ gây tổn hại niêm mạc tại chỗ mà còn gây tổn hại niêm mạc theo cơ chế bên trong (ức chế tổng hợp prostaglandin có tính bảo vệ niêm mạc).
Chỉ định của aspirin thay đổi theo liều: - Hạ sốt, giảm đau: 500mg – 2g/ ngày - Kháng viêm: 3-6g/ngày
- Chống kết tập tiểu cầu: 75-325mg/ngày (dự phòng đau thắt ngực, nhồi máu cơ tim thứ phát).
Dẫn chất acid aryl-acetic và heteroaryl-acetic:
- Nhóm aryl-acetic: Aceclofenac, diclofenac, bromfenac…Trong đó diclofenac có lẽ là NSAIDs đƣợc sử dụng nhiều nhất. Chất này có cả đặc tính cấu trúc của cả acid arylalkanoic lẫn acid anthranilic, có tác dụng hạ sốt, giảm đau, kháng viêm. Diclofenac cũng là NSAIDs duy nhất có ba cơ
chế tác động: ức chế cyclooxygenase, ức chế lipooxygenase, ức chế sự phóng thích acid arachidonic đồng thời kích thích sự tái hấp thu acid này. - Nhóm heteroaryl-acetic: indomethacin, sulindac, tolmetin…
Dẫn chất acid aryl propionic: ibuprofen, naproxen, ketoprofen…
Dẫn chất acid anthranilic: acid mefenamic, acid flufenamic, acid niflumic…
Dẫn chất pyrazolidin: phenylbutazon, kebuzon, suzibuzon…
Dẫn chất oxicam: oxicam, piroxicam, tenoxicam, meloxicam…
Piroxicam đƣợc chỉ định điều trị cấp tính và dài hạn triệu chứng viêm khớp và viêm xƣơng khớp. Meloxicam là chất ức chế tƣơng đối trên COX-2.
Các chất khác:
- Nhóm sulfonamide: nimesulide, flosulide
Đây là nhóm NSAIDs có tác động chọn lọc trên COX-2.
- Nhóm vicinal diaryl heterocyl: rofecoxib, celecoxib, valdecoxib, lumiracoxib…
Đây là nhóm quan trọng nhất của các chất ức chế chọn lọc COX-2. Chúng có hoạt tính mạnh và chọn lọc cao trên COX-2, giảm đáng kể tác động phụ trên dạ dày. Tuy vậy đã có những cảnh báo tác dụng phụ tên tim mạch có thể gây tử vong nên rofecoxib và valdecoxib đã rút khỏi thị trƣờng. Celecoxib vẫn đang còn sử dụng với khuyến cáo liều thấp và trong thời gian ngắn.
Phân loại theo mức độ ưu tiên tác dụng trên hai dạng cyclooxygenase: Dựa theo mức độ tác động ƣu tiên hay chuyên biệt trên COX-1 và COX-2 của các thuốc NSAIDs.
Bảng 2.1. Phân loại NSAIDs theo mức độ ƣu tiên tác dụng trên COX-1 và COX-2.
Nhóm Mức độ ức chế chuyên biệt
trên COX-1 và COX-2 Thuốc
Nhóm 1 NSAIDs ức chế COX-1
Aspirin, Indomethacin, Diclofenac, Ketoprofen, Ibuprofen, acid Mefenamic,
Naproxen, Pirocicam, Sulindac.
Nhóm 2
NSAIDs ức chế COX-2 theo tỉ lệ từ 5-50 lần hơn so với
COX-1
Celecoxib, Etodolac, Meloxicam, Nimesulide
Nhóm 3 NSAIDs ức chế COX-2 hơn 50 lần so với COX-1
Rofecoxib, Valdecoxib, Toricoxib, Lumiracoxib.
Chỉ định:
Các NSAIDs đƣợc chỉ định trong trƣờng hợp viêm khớp mãn tính, thấp khớp thoái hóa, hƣ khớp, viêm xƣơng khớp, viêm gân.
Ngoài ra còn có các chỉ định khác: các tình trạng viêm ngoài khớp nhƣ bệnh gút, đau đầu, đau cơ, đau thần kinh, các hội chứng sốt, chống kết tập tiểu cầu.
Dạng sử dụng: thƣờng ở dạng bao tan trong ruột, dạng tọa dƣợc, dạng tiêm, dạng bôi ngoài da.
Tác dụng phụ
- Tiêu hóa: buồn nôn, nôn mửa, tiêu chảy, viêm loét và xuất huyết. - Gây các bệnh về thận nhƣ protein niệu, viêm thận kẽ…
- Dị ứng: nổi mẫn đỏ ngoài da, ngứa ngáy…
- Thần kinh: chóng mặt, ù tai (nhất là trong trƣờng hợp các dẫn chất indol) - Nguy cơ trên bào thai: làm biến đổi tuần hoàn tim phổi ở bào thai
- Nguy cơ trên sự nhiễm trùng: làm nặng thêm nhiễm trùng tiềm ẩn do làm suy yếu hệ thống phòng vệ của cơ thể.
Chống chỉ định
- Loét dạ dày, tá tràng
- Dị ứng với một trong các NSAIDs - Suy tế bào gan nặng
- Suy thận nặng
- Phụ nữ mang thai (ba tháng đầu và ba tháng cuối thai kỳ) và cho con bú.
Tƣơng tác thuốc
- Với những thuốc băng rịt dạ dày: những thuốc này làm ảnh hƣởng đến sự hấp thu của các NSAIDs nên tốt nhất là phải sử dụng cách quãng.
- Với các thuốc chống đông dùng uống, thuốc tiểu đƣờng dùng uống, methotrexate: NSAIDs làm tăng nống độ các chất này do khả năng liên kết mạnh với các protein huyết tƣơng.