Phương pháp nghiên cứu tiến cứu.
Bước 1: Thăm khám lâm sàng
- Bệnh nhân được hỏi bệnh sử
- Tiền sử: Thời gian phát hiện bệnh, thuốc đã điều trị
- Đo chiều cao, cân nặng, vòng bụng và thăm khám lâm sàng
Bước 2: Bệnh nhân được làm các xét nghiệm
- Định lượng glucose máu lúc đói
- Định lượng HbA1c
- Định lượng bilan lipid
Bước 3:Chỉ định điều trị theo tiêu chí đồng thuận giữa ADA và EASD 2009
Bệnh đang được điều trị trước đó có HbA1c ≥ 7% được thay đổi điều trị nhằm điều chỉnh glucose và HbA1c theo tiêu chí đồng thuận. Sự thay đổi thuốc trong nghiên cứu dựa vào tiền sử dùng thuốc của bệnh nhân (sơ đồ 2.1). Các thuốc sử dụng trong nghiên cứu: Glucophage với hàm lượng 500mg, 850mg, 1000mg, liều khởi đầu là 850mg, mỗi lần tăng liều là 850mg, liều tối đa 2550mg. Diamicron MR 30mg, mỗi lần tăng liều là 30mg, liều tối đa là 120mg. Pioglite 15mg, liều khởi đầu là 15mg, mỗi lần tăng liều là 15mg liều tối đa là 45mg.
Đối với bệnh nhân có tiền sử dùng 1 loại thuốc
+ Những bệnh nhân sử dụng một loại thuốc metformin mà chưa đạt liều (2000 mg) thì tiếp tục sử dụng Glucophage tăng liều đạt tối đa (2550 mg).
+ Bệnh nhân sử dụng metformin đã đạt liều tối đa nhưng chưa kiểm soát glucose máu thì phối hợp với Diamicron MR 30mg, liều khởi đầu Diamcron MR 30mg là 1 viên.
+ Bệnh nhân dùng loại thuốc SU mà không kiểm soát được glucose máu thì dùng thêm Glucophage, liều khởi đầu Glucophage là 850mg.
+ Chưa đạt liều tối đa của từng nhóm thuốc chúng tôi tiếp tục sử dụng 2 loại nhóm thuốc này (Glucophage và Diamicron MR) và tăng liều, ưu tiên tăng liều Glucophage sau đó là Diamicron MR, liều tối đa của Diamicron MR 30 là 4 viên (120mg).
+ Đã sử dụng đạt liều tối đa nhưng không kiểm soát glucose máu thì chúng tôi thêm vào Pioglite, liều Pioglite ban đầu là 15mg.
Đối với bệnh nhân sử dụng 3 loại thuốc: Met + SU + TZD
Khi chưa đạt liều tối đa chúng tôi tăng liều tối đa của từng loại thuốc, ưu tiên tăng liều Glucophage sau đó là Diamicron MR, Pioglite.
Theo dõi: Xét nghiệm Go sau 1 tháng, sau 2 tháng, sau 3 tháng, HbA1c sau 3 tháng.
Bệnh nhân được điều chỉnh liều thuốc sau tái khám lần 1, dựa vào kết quả xét nghiệm Go lần 1, nếu bệnh nhân có Go ≥ 7,2 mmol/l. Tương tự sau tái khám lần 2, bệnh nhân cũng được điều chỉnh liều thuốc dựa vào Go lần 2.
Bước 4: Đánh giá các tiêu chí sau 3 tháng nghiên cứu
- Về cân bằng glucose máu: + HbA1c < 7%
+ Glucose máu đói: 70 - 130mg/dl (3,9 - 7,2 mmol/l) - Về các yếu tố nguy cơ hay biến chứng của ĐTĐ:
+ HA < 130/80 mmHg + TC: < 5,2 mmol/l + TG <1,7 mmol/l + LDL-C < 3,4 mmol/l + HDL-C >1 mmol/l
Mỗi bệnh nhân được khảo sát theo phiếu nghiên cứu ghi sẵn, trong đó ghi chép những biến số cần khảo sát như sau:
2.2.2.1. Đặc điểm chung
Họ và tên, tuổi
Giới: Chúng tôi chia độ tuổi dưới và trên 60
2.2.2.2. Khám lâm sàng
1. Thời gian phát hiện bệnh ĐTĐ
Được phát hiện chủ yếu dựa vào lời khai của bệnh nhân và người nhà bệnh nhân, có minh chứng về xét nghiệm glucose máu đúng theo tiêu chí của TCYTTG (2002), chúng tôi chia thời gian phát hiện bệnh dưới và trên 5 năm.
2. Huyết áp động mạch
Đo bằng máy đo huyết áp đồng hồ hiệu ALPKA.2 (do Nhật Bản sản xuất), đã được chuẩn hoá và điều chỉnh với máy đo huyết áp thủy ngân. Đo ở tay trái, tư thế nằm sau khi nghỉ ngơi 5 phút, đơn vị mmHg.
Theo Hiệp Hội Đái Tháo Đường Hoa Kỳ (ADA) năm 2010 [26] xác định Tăng huyết áp đối với bệnh nhân ĐTĐ là ≥ 130/80 mmHg
Tăng huyết áp tâm thu khi trị số HATT ≥ 130 mmHg Tăng huyết áp tâm trương khi trị số HATTr ≥ 80 mmHg
3. Cách đo cân nặng và chiều cao, tính chỉ số BMI
Đo chiều cao: Dụng cụ đo là thước gỗ, lấy từ mẫu thước dây thợ may, hoặc thước đo chiều cao gắn liền với cân. Đối tượng đứng thẳng với tư thế thoải mái, hai chân chụm lại hình chữ V, 2 gót chân sát mặt sau của cân, mắt nhìn thẳng về phía trước, đảm bảo 4 điểm chạm vào thước là: vùng chẩm - xương bả vai - mông - gót chân. Người đo kéo eke (gắn sẵn trên thước) từ trên xuống cho đến khi chạm đỉnh đầu. Kết quả tính bằng mét (m) và sai số không quá 0,5cm.
Cân nặng
Dùng cân bàn SMK (Trung Quốc) được hiệu chỉnh trước khi sử dụng và kiểm tra lại sau khi cân 20 người. Đặt cân ở vị trí ổn định. Đối tượng mặc đồ vải thường, không đội mũ, chỉ mang dép, không mang giầy, guốc, không cầm nắm hoặc mang các vật nặng, khi kim đồng hồ báo trọng lượng đã hoàn toàn đứng yên mới đọc kết quả. Kết quả được tính bằng kilogram (kg), và sai số không quá 100g. Cân và thước đo được chuẩn bị trước và sau sử dụng chung cho tất cả các đối tượng nghiên cứu.
Tính BMI
Chỉ số khối cơ thể: BMI (Body Mass Index) được tính theo công thức: BMI = Trọng lượng (kg)/(Chiều cao) ² (m)
Đo vòng bụng (VB)
Dùng thước pha nylon của thợ may để đo vòng bụng, không đàn hồi, có độ chính xác tới 1mm.
Tư thế bệnh nhân: đứng thẳng, 2 chân cách nhau khoảng 10 cm, trọng lượng phân bố đồng đều trên 2 chân, bệnh nhân thở đều, đo khi thở ra nhẹ, tránh sự co cơ thành bụng.
Cách đo vòng bụng:
- Vị trí đo ngang qua rốn, hoặc ngay dưới xương sườn thấp nhất - Chỗ hẹp nhất của vùng eo
Hình 2.1. Cách đo vòng eo
Đơn vị tính là centimét (cm).
Bảng 2.2. Đánh giá béo phì và béo dạng nam dành cho các nước ASEAN
Nguồn: Asia Pacific J Clin Nutr, 2002 [68], Circulation, 2005 [51]
Phân loại BMI (kg/m2) Vòng bụng (Béo dạng nam)
Gầy < 18,5 Nam Nữ
Bình thường 18,5 - 22,9 ≥ 90 cm ≥ 80 cm
Thừa cân 23 - 24,9
Béo phì ≥ 25
2.2.2.3. Định lượng glucose máu lúc đói
Nguyên tắc: Định lượng glucose huyết thanh sau khi oxy hoá bằng men Glucose oxydase (GOD), chất chỉ điểm sắc ký là Quinoneimine được sản sinh từ Antipyrine và Phenol bằng Peroxide hydrogen dưới tác dụng dị hóa của Peroxylase
Chuẩn bị đối tượng: thông báo cho bệnh nhân biết thời gian và qui trình lấy máu tiến hành xét nghiệm
Phương pháp: Vào buổi sáng, bụng đói, lấy 1ml máu tĩnh mạch, không đông để định lượng glucose máu theo phương pháp GOD-PAP với kít Glucose GOD.FS trên máy Automatic Analyzer Hitachi 704 (Đức). Đơn vị biểu thị mmol/l.
Chúng tôi dùng chỉ số Go để phản ánh nồng độ glucose máu lúc đói.
Bệnh nhân được làm Go 4 lần: khám lần đầu và sau 1 tháng, sau 2 tháng, sau 3 tháng điều trị.
2.2.2.4. Định lượng HbA1c
Hemoglobin ở người trưởng thành gồm HbA1 (97%), HbF (0,5%), HbA2 (2,5%). Khi phân tích sắc ký HbA1, phát hiện một số Hb nhỏ, đặt tên là HbA1a, HbA1b, HbA1c, trong đó HbA1c chiếm 80% HbA1.
Hemoglobin (Hb) là một protein nằm trong hồng cầu. Hb chuyên chở ôxy từ phổi đến mọi tế bào trong cơ thể. Cũng như các protein khác, Hb có thể kết hợp với glucose và khi Hb kết hợp với glucose thì trở thành Glycohemoglobin hay Glycated hemoglobin.
Xét nghiệm HbA1c là phương pháp đo lượng đường gắn vào hồng cầu, nồng độ đường trong máu càng cao thì lượng đường gắn vào hồng cầu càng nhiều và cứ giữ nguyên như vậy suốt cả đời sống của hồng cầu. Vì đời sống trung bình của hồng cầu từ 90 - 120 ngày, nên nó phản ánh nồng độ đường trong máu trong toàn bộ thời gian này chứ không phải chỉ trong một khoảnh khắc như lượng đường máu lúc đói. Xét nghiệm này nên thực hiện 3 - 6 tháng 1 lần.
Đây cũng là phương pháp định lượng glucose máu được xem hoàn hảo nhất hiện nay. Để phòng ngừa các biến chứng, cần kiểm soát tốt cả lượng glucose trong máu sau các bữa ăn, nhưng xét nghiệm glucose máu lúc đói không thể phản ánh được và xét ngiệm HbA1c đánh giá hiệu quả điều trị một cách chính xác nhất. Trị số HbA1c gắn glucose tỷ lệ thuận với trị số glucose máu. Kiểm soát tốt glucose máu theo tiêu chí đồng thuận của ADA/EASD 2009 khi HbA1c < 7%.
+ Thực hiện trên máy Olympus AU-400: Đánh giá tỷ HbA1c/HbA toàn phần
+ Tất cả đối tượng đều lấy máu tĩnh mạch
+ Thời điểm lấy máu để định lượng tỷ lệ HbA1c cùng lúc với định lượng glucose máu đói.
+ Lượng máu lấy 2ml, không cần chống đông.
+ Được đưa đến khoa Sinh hóa Bệnh viện Đa khoa tỉnh Bình Định. + Đặt ống nghiệm trên máy trộn, lắc mẫu nghiệm cho đến khi tan máu hoàn toàn (khoảng 1 phút), sau đó đưa mẫu thử vào máy Olympus AU-400, định lượng HbA1c.
+ Số lần thực hiện: Thực hiện 2 lần (lần đầu và sau 3 tháng điều trị) Đánh giá HbA1c: dựa theo ADA/EASD 2009, HbA1c < 7% cân bằng đường máu tốt.
2.2.2.5. Định lượng lipid máu - Định lượng lipid huyết tương
Chuẩn bị bệnh nhân: Ngưng các thuốc có ảnh hưởng tới lipid huyết tương. Tất cả bệnh nhân ĐTĐ được lấy máu khi đói, cùng buổi sáng với lấy máu để định lượng glucose huyết tương. Lấy 2ml máu tĩnh mạch, đưa về Khoa sinh hóa ngay sau khi lấy. Xét nghiệm được định lượng tại Khoa Sinh hóa, Bệnh viện Đa khoa tỉnh Bình Định, trên máy Automatic Analyser Hitachi 704 do Đức sản xuất.
Bilan Lipid nghiên cứu các chỉ số sau
Cholesterol toàn phần (TC)
Định lượng cholesterol toàn phần theo phương pháp so màu dùng enzyme, kỹ thuật CHOD - PAP (Cholesterol-Oxydase-Phenazon-Amino- Peroxydase), với kit cholesterol FS*(Diasys). Đơn vị biểu thị là mmol/l.
Nguyên tắc: Định lượng cholesterol sau khi thuỷ phân và oxy hoá bằng enzyme. Chất chỉ điểm sắc ký là Quinoneimine sản sinh từ 4 - Aminoantipyrin và phenol bằng peroxid hydrogen dưới tác dụng dị hoá của peroxydase (phản ứng Trinder).
Triglycerid (TG)
Định lượng triglycerid bằng test sắc ký enzyme với kít triglycerid GPO -PAP.
Đơn vị biểu thị là mmol/l.
Nguyên tắc: Triglycerid được thuỷ phân bằng enzyme, chất glycerol được giải phóng sẽ được định lượng bằng sắc ký.
Lipoprotein tỷ trọng phân tử cao - Cholesterol (HDL-C)
Định lượng bằng phương pháp Burstein và Lopes - Virella với kít HDL - C 643004.
Đơn vị biểu thị là mmol/l.
Nguyên tắc: Chylomicron, lipoprotein tỷ trọng phân tử rất thấp (VLDL) và lipoprotein tỷ trọng phân tử thấp - cholesterol (LDL - C) được lắng đọng bằng phosphotunstic acid và ion magneisium. Quay ly tâm sẽ làm cho HDL - C nổi lên đã được xác định bằng men.
Lipoprotein tỷ trọng phân tử thấp - Cholesterol (LDL - C)
Được tính gián tiếp bằng các công thức FRIEDEWALD[84] LDL - C (mmol/l) = TC - (TG/2,2 + HDL - C).
Công thức này chỉ có giá trị trong trường hợp TG < 400mg/dl (< 4,57 mmol/l). Đơn vị biểu thị là mmol/l.
Đánh giá rối loạn lipid huyết tương
Bảng 2.3. Các mức độ rối loạn lipide máu theo khuyến cáo ATP III và Hội tim mạch học Việt Nam 2008 [15]
LDL -C (mg%) mmol/l Phân loại
< 100 100 - 129 130 - 159 160 - 189 ≥ 190 < 2,6 2,6 - < 3,4 3,4 - < 4,2 4,2 - < 5 ≥ 5 Tối ưu Gần tối ưu Cao giới hạn Cao Rất cao TC (mg%) mmol/l < 200 200 - 239 ≥ 240 < 5,2 5,2 - < 6,2 ≥ 6,2 Bình thường Cao giới hạn Cao HDL - C (mg%) mmol/l < 40 ≥ 60 < 1 ≥ 1,54 Thấp Cao TG (mg%) < 150 150 - 199 200 - 499 ≥ 500 < 1,7 1,7 - < 2,3 2,3 - < 5,7 ≥ 5,75 Bình thường Cao giới hạn Cao Rất cao 2.2.2.6. Điều trị
1. Điều trị trước nghiên cứu
Hỏi bệnh nhân và người nhà về tiền sử đã sử dụng thuốc:
- Đã sử dụng 1 loại thuốc uống, 2 loại thuốc uống, 3 loại thuốc uống. - Tên thuốc sử dụng và liều sử dụng.
2. Điều trị trong nghiên cứu ngoại trú tại phòng khám Nội tiết
Các số liệu thu thập được xử lý theo phương pháp thống kê y học dựa theo Excel 2007 và chương trình SPSS 18.0 với các phương pháp:
+ Tính tỷ lệ phần trăm
+ Tính giá trị trung bình, độ lệch chuẩn
+ So sánh 2 giá trị trung bình: dùng phép kiểm t-test
+ So sánh 2 giá trị trung bình trước và sau nghiên cứu: dùng phép kiểm t-test bắt cặp
+ So sánh 2 tỷ lệ: dùng phép kiểm Chi - square
+ Nhận định sự khác biệt (có ý nghĩa thống kê) khi: p < 0,05, độ tin cậy > 95%
p < 0,01, độ tin cậy > 99%
- Hệ số tương quan Pearson (r) theo công thức:
r = ∑ ∑ ∑ − − = − − − − n i n i i i n i i i y y x x y y x x 1 1 2 2 1 ) ( ) ( ) )( (
Sau đó sử dụng bảng đánh giá hệ số tương quan để xác định hai tổng thể có tương quan với nhau hay không
Nếu: r ≥ 0,7 : tương quan rất chặt chẽ r = 0,5 - 0,7 : tương quan khá chặt chẽ
r = 0,3 - 0,5 : tương quan mức độ vừa
r < 0,3 : tương quan ít chặt chẽ r: dương (> 0) : tương quan thuận r: âm (< 0) : tương quan nghịch
130 BN ĐTĐ týp 2 đang điều trị HbA1c ≥ 7% Metformin + Sulfonylureas + Pioglitazone Metformin + Sulfonylureas Metformin Sulfonylureas
Theo dõi điều trị ngoại trú, XN Go sau 1 tháng Tăng liều thuốc nếu Go > 7,2mmol/l
Glucophage + Diamicron MR
Glucophage + Diamicron MR
+ Pioglite
Theo dõi điều trị ngoại trú, XN Go sau 2 tháng Tăng liều thuốc nếu Go > 7,2mmol/l Theo dõi điều trị ngoại trú, XN Go, HbA1c
sau 3 tháng
Đánh giá kết quả điểu trị 113 BN Glucophage
Thuốc trước NC
Thuốc trong NC
(1) (1) (1)
(2)
(1): Tăng liều thuốc khi thuốc trước NC liều thấp
(2): 17BN loại khỏi NC (7 BN phối hợp insulin, 10 BN không tái khám)
Chương 3
KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU
Từ tháng 4 năm 2011 đến tháng 3 năm 2012 chúng tôi thực hiện nghiên