- Các tĩnh mạch bàng quang tạo thành đám rối trước bàng quang >
1.3.2. Rối loạn chức năng bàng quang do đái tháo đường
Rối loạn chức năng bàng quang bệnh nhân tiểu đường dùng để chỉ một nhóm các triệu chứng bàng quang xảy ra ở bệnh nhân đái tháo đường. Rối loạn chức năng bàng quang bệnh tiểu đường trình bày trong một quang phổ của triệu chứng lâm sàng đại diện cho một số rối loạn khác nhau, từ bàng quang tăng hoạt đến suy giảm co bóp của bàng quang. Tỷ lệ của nó đã được ước tính là từ 25 đến 87% [40]. Tuy nhiên, vì bệnh tiểu đường có xu hướng xảy ra ở người cao tuổi, các yếu tố đồng thời như lành tính tăng sản tuyến tiền liệt, rối loạn thần kinh, và lão hóa cũng có thể góp phần tránh các rối loạn chức năng, và làm cho nó khó khăn để đánh giá sự đóng góp cụ thể của đái tháo đường để tránh các rối loạn chức năng trong những bệnh nhân.
Cystopathy tiểu đường được sử dụng bởi Frimodt Moller năm 1976 và đề cập đến các triệu chứng tiết niệu thấp hơn do bệnh thần kinh đái tháo đường [48]. Cystopathy tiểu đường được đặc trưng bởi tăng bài tránh các khối lượng còn lại và nâng cao năng lực bàng quang được đi kèm với giảm cảm giác bàng quang và co thứ cấp để thiệt hại của sợi hướng tâm tạng trong thành bàng quang [48]. Quá trình kéo dài gây ra những thay đổi dần dần trong quá trình bài tiết của bệnh nhân, với mong muốn giảm để làm mất hiệu lực, thường xảy ra ở một khối lượng nước tiểu lưu trữ của 300-400 ml ở người khỏe mạnh [72]. Những bệnh nhân này thường gặp khó khăn trong việc khởi xướng và duy trì tiểu tiện. Do đó phản xạ xuất hiện chậm chạp và không có triệu chứng tăng co bóp bàng quang và bí tiểu xảy ra. Mặt khác, rối loạn chức năng bàng quang bệnh tiểu đường cũng có thể hiện diện như là một hội chứng bàng quang hoạt động quá mức thường được mô tả như khẩn cấp, có hoặc không có tiểu không tự chủ, thường là tăng tần số tiểu tiện và tiểu đêm. Thực sự bàng quang quá nhạy cảm và hypercontractility là phổ biến hơn nhiều so với bàng quang rất ít khả năng co bóp. Hơn một nửa (~ 55%) bệnh nhân tiểu đường có bức niệu tăng phản xạ, trong khi có 23% đã làm giảm bức niệu co bóp và hơn 10% chứng minh bức niệu areflexia với 11% còn lại cho thấy kết quả không xác định [55]. Dựa trên cả hai nghiên cứu động vật và phát hiện con người, Daneshgari et al. 2009 [33] đã trình bày "lý thuyết thời gian của rối loạn chức năng bàng quang bệnh tiểu đường" trong đó đề xuất rằng tăng đường huyết gây ra niệu đóng một vai trò sinh lý bệnh chủ yếu trong giai đoạn đầu của bệnh tiểu đường niệu, gây phì đại bù bàng quang và myogenic liên kết thay đổi thần kinh. Giai đoạn này là tương thích với kết quả của một bàng quang hiếu động trong đánh giá niệu động học khi bệnh nhân có mối quan tâm lưu trữ bàng quang (khẩn cấp hoặc không kiểm soát). Với thời gian và sự tích tụ của các chất chuyển hóa độc hại, mất bù mô bàng quang và chức năng xảy ra sau đó, dẫn đến những dấu hiệu cổ điển và triệu chứng của bệnh
tiểu đường cystopathy (hypocontractile bức niệu hoặc bàng quang suy nhược) ở những bệnh nhân có vấn đề về bài tiết trong nước tiểu.
Sinh bệnh học của bệnh tiểu đường gây ra rối loạn chức năng bàng quang là đa yếu tố. Thay đổi trong sinh lý học cơ bức niệu (Destrusor) , suy giảm thần kinh, và rối loạn chức năng urothelial được coi là yếu tố tham gia [79].
1.3.2.1 Vai trò của cơ bức niệu (Destrusor)
Thay đổi sinh lý của cơ bức niệu là do cơ chế khác nhau như thay đổi các kết nối bào và kích thích, các thụ thể mật độ và phân phối, thay đổi trong nội bào tín hiệu, và những thay đổi di truyền [79]. Tuy nhiên, có một số điều không chắc chắn và những tranh cãi liên quan đến mức độ và quá trình thời gian của những thay đổi này. Các cơ bức niệu cho thấy một phản ứng tăng cường để chất chủ vận muscarinic trong bệnh tiểu đường. Nó có thể là do mật độ thụ thể muscarinic tăng [70] hoặc tăng độ nhạy cơ trơn canxi [81]. Hiệu quả sau này có thể giải thích sự gia tăng phản ứng tối đa để carbachol, kali, và kích thích điện trường xảy ra trong bàng quang bệnh tiểu đường [81]. Tong et al. (1999) [76] báo cáo một sự gia tăng 70% trong tỷ trọng M2 thụ trong vòng 2 tuần kể từ cảm ứng của bệnh tiểu đường ở chuột. Tương tự như vậy, Kubota et al. (2003) [58] cũng đo β1 thụ qua trung gian thư giãn tăng cường trong bức niệu cơ trơn được phân lập từ chuột 8-10 tuần sau khi cảm ứng của bệnh tiểu đường loại 1 với streptozotocin.
Glucosuria và lợi tiểu thẩm thấu cả hai dẫn đến gia tăng căng bàng quang, áp lực cao, dẫn đến bàng quang phì đại, mà khi mất bù có thể gây tăng khối lượng cơ còn lại [32]. Ngoài ra, bàng quang phì cũng có thể làm trầm trọng thêm quá trình oxy hóa [71]. Bàng quang bù cho các đặc tính co bóp thay đổi và thay đổi biểu hiện của phân nhóm thụ thể muscarinic cũng thay đổi thành phần của myosin II đồng dạng. Ngoài ra biểu hiện gia tăng Rho A và Rho kinase trong bàng quang lại làm giảm hoạt động phosphatase myosin [63], có lẽ chiếm các phản ứng tăng cường và kéo dài với một kích thích khử
cực của KCl trong bàng quang. Tuy nhiên, điều quan trọng là phải xem xét rằng các nghiên cứu về tác động của bệnh tiểu đường trên bức niệu co bóp đã mang lại đều tăng [81] và giảm co bóp [29].
Trong khi có nhiều nghiên cứu về tác động của căng thẳng oxy hóa trên thần kinh tiểu đường, bệnh lý võng mạc, bệnh thận, rối loạn chức năng tim mạch và, có rất ít báo cáo về vai trò của căng thẳng oxy hóa trên rối loạn chức năng bàng quang bệnh tiểu đường. Beshay và nhà cung cấp (2004) đã đánh giá tình trạng oxy hóa của bàng quang trong bệnh tiểu đường gây ra ở chuột và kết luận rằng stress oxy hóa quan sát (giảm hoạt động giống như catalase, tăng acid thiobarbituric mức độ chất phản ứng và gia tăng số lượng NO cảm ứng các tế bào tích cực synthase) không qua trung gian lợi tiểu. Changolkar et al. (2005) [29] đo tăng peroxy lipid và qua biểu hiện của reductase aldose trong alloxan thỏ tiểu đường gây ra. Trong tình trạng tăng đường huyết, con đường hexokinase (trong đó chuyển đổi glucose thành glucose-6-phosphate) trở nên bão hòa và các mối quan hệ của reductase aldose cho tăng glucose, gây tăng sản xuất và tích tụ sorbitol được chuyển thành fructose do tác động của sorbitol dehydrogenase. Những phản ứng này được đi kèm với quá trình oxy hóa (tiêu thụ) của NADPH để NADP +, và giảm NAD + để NADH. NADPH và NAD + là yếu tố then cần thiết trong các phản ứng oxi hóa khử và giảm tế bào của họ dẫn đến giảm tổng hợp các chất chống oxy hóa glutathione và giả định khác như taurine với một gia tăng sản lượng của các loài ôxy phản ứng. Sorbitol cũng glycates nguyên tử nitơ vào protein (như collagen) và các sản phẩm của các glycations được gọi sản phẩm glycation cao cấp [36]. Daneshgari et al. (2009) [35] cung cấp bằng chứng chưa được công bố cho thấy tăng biểu hiện giảm aldose trong bàng quang tế bào cơ trơn của con người trong điều kiện tăng đường huyết. Kích hoạt các con đường aldose reductase cũng góp phần vào việc kích hoạt protein kinase C, một loại
protein truyền tín hiệu được thay đổi trong một số mô dễ bị biến chứng tiểu đường [29].
1.3.2.2. Vai trò của thần kinh
Tăng đường huyết có thể phát huy tác dụng độc hại của nó thông qua tổn thương tế bào thần kinh ; cơ chế có thể cho đây là hoạt hóa của đường polyol (mà kết quả trong tích tụ sorbitol và fructose), làm tăng sản xuất các gốc tự do, kích hoạt protein kinase C và tăng cường sự hình thành sản phẩm cuối cùng glycated tiên tiến [35]. Các derangements trao đổi chất dẫn đến thoái hóa sợi trục và giảm giá dẫn truyền thần kinh, mà sau này thể hiện bản thân như bàng quang hyposensation. Một giảm hoạt động của acetylcholinesterase trong sinh thiết bàng quang của bệnh nhân tiểu đường có thể là do sự thoái hóa sợi trục là chủ yếu, phát triển tế bào Schwann xảy ra trong một nỗ lực để gây ra một cứu tái sinh sau khi hủy myelin hoặc thoái hóa sợi trục [77].
Tổng hợp giảm của yếu tố tăng trưởng thần kinh ở bàng quang hoặc vận chuyển khiếm khuyết của yếu tố tăng trưởng thần kinh đến thắt lưng cùng lưng hạch gốc có liên quan đến thần kinh tiểu đường và rối loạn bàng quang [23]. Yếu tố tăng trưởng thần kinh neurotrophin là cần thiết để duy trì chức năng bình thường của tế bào thần kinh cảm giác và cảm trưởng thành, thêm vào khả năng của mình để thúc đẩy sự tồn tại của các tế bào thần kinh trong quá trình phát triển [59]. Dữ liệu gần đây cũng cho thấy vai trò của yếu tố tăng trưởng thần kinh trong quá trình viêm và đau [73]. Giảm vận chuyển sợi trục ngược dòng của yếu tố tăng trưởng thần kinh đã được liên quan đến như một cơ chế gây bệnh thần kinh cảm giác ở động vật mắc bệnh tiểu đường [47]. Phát triển trong cách tiếp cận liệu pháp gen đã cho phép tế bào thần kinh hạch rễ lưng để tăng cường tiếp cận của yếu tố tăng trưởng thần kinh, điều này đã được thực hiện bằng cách tiêm một loại virus herpes simplex (HSV) vector mã hóa cho tiểu đơn vị β của yếu tố tăng trưởng thần kinh vào bàng
quang để tăng tốc độ tăng trưởng thần kinh mức độ yếu tố trong hạch rễ lưng; có sự gia tăng tương ứng trong hoạt động bàng quang [82]. HSV type 1 có một số đặc điểm mà làm cho nó một vector chuyển gen lý tưởng để điều trị bệnh tiểu đường cystopathy; đầu tiên, đó là một virus DNA sợi đôi có thể lây nhiễm và tồn tại trong trạng thái tiềm ẩn trong tế bào thần kinh cảm giác như là một phần của chu kỳ cuộc sống bình thường của virus. Thứ hai, HSV có một hệ thống promoter tự nhiên (độ trễ pormoters hoạt động LAP1 và LAP2), có thể được sử dụng để biểu hiện biến đổi gen trong tế bào thần kinh lâu dài của hệ thống thần kinh ngoại biên [44] và thứ ba, có thể áp dụng quảng bá mạnh mẽ (như human cytomegalovirus, promoter gen đầu ngay lập tức HCMV IEP), để đạt được biểu hiện biến đổi gen thoáng qua mức độ cao trong các thiết bị ngoại vi cũng như trong hệ thống thần kinh trung ương [37].
1.3.2.3. Vai trò của urothelium
Các urothelium bao gồm ít nhất ba lớp: lớp cơ bản, trung gian và lớp bề ngoài. Chức năng bảo vệ của các tế bào này là một sự công nhận đầu tiên trong những chức năng của mình. Các urothelium có thể điều chỉnh bản thân để cảm biến về khối lượng nước tiểu như đầy bàng quang. Ở cấp độ tế bào, có exocytosis và sự hợp nhất của các túi hình discoidal với màng bào tương dẫn đến sự gia tăng diện tích bề mặt niêm mạc [82]. Các urothelium cũng hoạt động như một cảm biến để kiểm soát chức năng bàng quang và nó giải phóng nhiều chất trung gian có ảnh hưởng đến dây thần kinh hướng tâm để tham gia vào một loạt các bất thường liên quan đến rối loạn chức năng bàng quang bệnh tiểu đường. Liên kết chặt chẽ và sự hiện diện của các phân tử lipid và các protein uroplakin (một loại protein tinh thể) trong lớp bề ngoài giúp để hỗ trợ các chức năng hàng rào thụ động của lớp này [21]. Các urothelium cũng được bao phủ bởi một lớp glycosaminoglycan polysaccharide sulfate đó làm giảm sự tuân thủ của vi khuẩn và hoạt động như một cơ chế không đặc hiệu phòng vệ chống lại nhiễm trùng [66].
Sơ đồ cơ chế ĐTĐ gây tồn dư nước tiểu
ĐÁI THÁO ĐƯỜNG
Thay đổi SL cơ Desttruso Glucose Lợi tiểu TT Phì đại cơ BQ RL dẫn truyền TK Muscarinic ↓ phosphatase myosin RL chức năng bàng quang
Tồn dư nước tiểu
- Mất myelin từng đoạn - Thoái hoá sợi trục TK RL chức năng urothelium ATP, acetylcholine, adenosine, các cytokine Kích thích tế bào urothelial