Nhằm cải thiện hơn nữa khả năng kiểm soát giải phóng của mẫu vi cầu FH1, tiến hành bào chế vi cầu đa lớp theo các bước như sau:sau khi bào chế được mẫu vi cầu FH1, vi cầu được vớt ra, và ngâm tiếp vào 300 ml dung dịch natri alginat 0,3%
(kl/tt) trong 30 phút, sau đó được lấy và tiếp tục ngâm trong 300 ml dung dịch calci clorid 0,5% (kl/tt) trong 30 phút nữa.
Kết quả:
- Tính chất và kích thước:
Tính chất: các mẫu vi cầu đều có hình cầu, bề mặt nhẵn. Mẫu vi cầu FK có màu vàng đậm do màu của chitosan và alginat trên bề mặt vi cầu tạo ra.
Kích thước: FH1 và FK đều có kích thước khá đồng đều, FK có kích thước tập trung trong khoảng 0,8 – 1 mm (92,58%).
- Hiệu suất tạo vi cầu, tỷ lệ vi cầu hóa và một số chỉ tiêu chất lượng của vi cầu
Kết quả đánh giá của mẫu vi cầu FK và FH1 được thể hiện trong bảng 3.23
Bảng 3.23. Hiệu suất tạo vi cầu, tỷ lệ vi cầu hóa và một số chỉ tiêu chất lượng của
vi cầu đơn lớp và đa lớp
Mẫu VC MKLDSK % H(%) C(%) Tỷ lệ VCH(%) Chỉ số Carr (%) Tỷ trọng BK FK 1,50 89,82 40,11 79,25% 5,46 0,83 FH1 1,05 87,32 41,15 79,05% 5,43 0,82
Kết quả từ bảng trên cho thấy:
+ Hiệu suất bào chế: mẫu FK có hiệu suất cao hơn FH1.
+ Hàm lượng dược chất giảm có thể do sự khuếch tán dược chất ra ngoài môi trường nhỏ giọt khi vi cầu được ngâm thêm trong dung dịch natri alginat và dung dịch calci clorid.
- Khả năng trương nở của các mẫu vi cầu FH1 và FK trong môi trường acid hydroclorid 0,1N và đệm phosphat pH 6,8 (bảng 3.24)
Bảng 3.24. Khả năng trương nở của các mẫu vi cầu đơn lớp và đa lớp
Mức độ trương nở (n = 3)
Mẫu VC
Tỷ lệ trương nở
(lần) Mức độ cải thiện Tỷ lệ trương nở (lần) Mức độ cải thiện
FH1 2,43 100% 15,74 100%
FK 2,35 96,70% 16,08 102,16%
Nhận xét: kết quả từ bảng 3.24
Trong môi trường acid hydroclorid 0,1N: khi vi cầu được bao thêm 1 lớp calci – alginat ở bên ngoài sẽ làm giảm khả năng trương nở của vi cầu. Vì lớp phức hợp calci – alginat bao bên ngoài vi cầu trương nởkém trong môi trường acid, sẽ ngăn cản sự thấm nước vào bên trong vi cầu.
Trong môi trường đệm phosphat 6,8: khả năng trương nở của 2 mẫu có sự khác biệt không đáng kể.
- Khả năng giải phóng acyclovir
Kết quả thử khả năng giải phóng dược chất của 2 mẫu vi cầu FH1 và FK được thể hiện trong bảng 3.25:
Bảng 3.25. Phần trăm acyclovir giải phóng từ các mẫu vi cầu đơn lớp và đa lớp.
Mẫu
VC
Phần trăm ACV giải phóng tại các thời điểm khác nhau (n= 3)
0,5 giờ 1 giờ 2 giờ 3 giờ 4 giờ 5 giờ 6 giờ
FK 18,32 ± 0,85 53,87 ± 1,34 65,46 ± 2,22 72,12 ± 1,31 78,55 ± 3,01 86,10 ± 2,30 89,11 ± 3,17 FH1 23,14 ± 1,00 60,48 ± 1,26 70,31 ± 1,38 75,08 ± 0,69 80,71 ± 2,33 87,08 ± 3,10 89,72 ± 2,74
Hình 3.11. Đồ thị thể hiện khả năng giải phóng dược chất từ các mẫu vi cầu đơn lớp và đa lớp
Nhận xét: từ bảng 3.25 và hình 3.11 cho thấy mẫu FK có khả năng kiểm soát giải
phóng tốt hơn so với mẫu FH2 khoảng 3 giờ đầunhưng lại không có sự khác biệt nhiều sau đó. Điều này có liên quan đến khả năng trương nở của FK và FH2 trong môi trường acid do FK trương nở kém, nước khó thấm vào vi cầu để hòa tan dược chất vì vậy kiểm soát giải phóng tốt hơn. Tuy nhiên do lớp màng bao mỏng nên khả năng kéo dài giải phóng không được cải thiện đáng kể. Nếu muốn cải thiện hơn nữa khả năng KSGP thì có thể đi theo hướng tăng nồng độ alginat hoặc tăng thời gian ngâm vi cầu.
- Khả năng kết dính sinh học trên niêm mạc dạ dày và ruột non của các mẫu vi cầu FH1 và FK (bảng 3.26)
Bảng 3.26. Khả năng kết dính trên niêm mạc dạ dày và ruột non của các mẫu vi cầu đơn lớp và đa lớp
Mẫu VC
Trên niêm mạc dạ dày Trên niêm mạc ruột non
Lực kết dính (N) Mức độ cải thiện Lực kết dính (N) Mức độ cải thiện FH1 0,16 100% 37,04 100% FK 0,14 87,5% 38,00 102,59%
Nhận xét: kết quả từ bảng 3.26
+Khả năng KDSH trên niêm mạc dạ dày của FK giảm so với FH1, nguyên nhân có thể do các chuỗi chitosan trên bề mặt vi cầu đã phản ứng với natri alginat trong môi trường nhỏ giọt, làm giảm tính linh động của chitosan, hơn nữa khả năng kết dính của phức hợp calci - alginat bao bên ngoài vi cầu trên niêm mạc dạ dày không cao do đó làm giảm khả năng kết dính của vi cầu.
+ Trên niêm mạc ruột non: khả năng kết dính chênh lệch không đáng kể.
Kết luận: từ những kết quả khảo sát đã trình bày ở đây, dễ dàng nhận thấy rằng
mẫu vi cầu FK không cải thiện đáng kể khả năng kéo dài giải phóng dược chất của vi cầu, mặt khác còn làmgiảm khả năng KDSH trên niêm mạc dạ dày.Do đó, FH1 vẫn được lựa chọn là công thức cuối cùng.
KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT 1. Kết luận
- Sau quá trình thực nghiệm, nghiên cứu đã tiến hành:
+ Khảo sát và lựa chọn nồng độ acyclovir thích hợp nhằm làm tăng hàm lượng dược chất trong vi cầu.
+ Lựa chọn loại tá dược kiềm và tỷ lệ thích hợp nhằm làm tăng khả năng kết dính sinh học, đặc biệt là khả năng kết dính trên niêm mạc dạ dày.
+ Khảo sát và lựa chọn nồng độ chitosan và thời gian ngâm thích hợp nhằm làm tăng khả năng kéo dài giải phóng dược chất của vi cầu.
- Đã lựa chọn được công thức thích hợp bào chế vi cầu acyclovir kết dính sinh học + Công thức vi cầu lựa chọn:
Ayclovir………...2,5 g Natri alginat………....1 g Carbopol 934P………1 g Aerosil ……… 0,4 g Mangnesi carbonat………...0,6 g Nước cất vừa đủ………… 100ml
Môi trường nhỏ giọt …dung dịch calci clorid 5% (kl/tt) và chitosan 0,8% (kl/tt) và thời gian ngâm là 3 giờ.
2. Đề xuất
• Nghiên cứu đóng nang vi cầu acyclovir kết dính sinh học.
• Nghiên cứu nâng quy mô bào chế vi cầu ayclovir KDSH theo phương pháp cố định gel bằng ion.
TÀI LIỆU THAM KHẢO Tài liệu tiếng Việt
1. Bộ Y tế (2002), Dược thư quốc gia Việt Nam, NXB Y học, tr. 89 – 91. 2. Bộ Y tế (2007), Dược lý học tập 2, NXB Y học, tr. 233 – 235.
3. Bộ Y tế (2007), Hóa dược tập 2, NXB Y học, tr. 326 – 328.
4. Bộ Y tế (2009, Dược điển Việt Nam IV, NXB Y học, phụ lục 2, PL – 99, phụ lục
11.3, PL– 221- PL – 222.
5. Nguyễn Thị Hiền (2011), Nghiên cứu bào chế viên nén acyclovir kết dính sinh học giải phóng kéo dài, khóa luận tốt nghiệp dược sĩ, trường Đại Học Dược Hà Nội. 6. Phạm Thị Thảo (2012), Nghiên cứu bào chế vi cầu acyclovir kết dính sinh học với tá dược Natri Alginat, khóa luận tốt nghiệp dược sĩ, trường Đại Học Dược Hà Nội.
7. Nguyễn Thị Vân (2011), Nghiên cứu độ ổn định và giải phóng dược chất invivo viên nén Acyclovir kết dính sinh học đặt phụ khoa, khóa luận tốt nghiệp dược sĩ 2006- 2011, trường Đại Học Dược Hà Nội.
Tài liệu tiếng anh
8. Ahmed M.G, et al. (2012), “Formulation And Evaluation Of Gastric - Mucoadhesive Drug Delivery Systems Of Captopril”, J. Current Pharm. Res., 2(1), pp.26-32.
9. Allamneni Y., et al. (2012), “Performance Evaluation of Mucoadhesive Potential of Sodium Alginate on Microspheres Containing an Anti-Diabetic Drug: Glipizide”,
IJPSDR , 4(2), pp. 115-122.
10. Amid A., et al. (2011), “Theories and factors afecting mucoadhensive drug delivery systems: a review”, IJRAP, 2(4), pp. 1155 – 1161.
11. Arnal J., et al. (2008), “Biowaiver Monographs for Immediate Release Solid Oral Dosage Forms: Aciclovir”, J. pharm.Sci., 97(12), pp. 5061 – 5073.
12. Belgamwar V., et al (2009), “Formulation and Evaluation of Oral Mucoadhesive Multiparticulate system Containing Metoprolol Tartarate: An In Vitro – Ex Vivo
Characterization”, Current Drug Del., 6, pp 113-121.
13. Carvalho F.C., et al.(2010), “Mucoadhesive drug delivery systems”,Brazilian J. Pharm. Sci., vol. 46, pp.1 – 16.
14.Chickering D.E., et al. (1995), “Bioadhesive microspheres: I. A novel electrobalance-based method to study adhesive interactions between individual microspheres and intestinal mucosa”, J. Control. Res., 4(3), pp. 251 – 262
15. Chowdary K.P., et al. (2004), “Mucoadhesive Microspheres for Controlled Drug Delivery”, Biol. Pharm. Bull, 27(11), pp 1717—1724.
16. Dhaliwal S., et al. (2008), “Mucoadhesive Microspheres for Gastroretentive Delivery of Acyclovir: In Vitro and In Vivo Evaluation”, The AAPS Journal, Vol. 10, pp. 323- 330.
17. Diasa R.J.,et al. (2009),“Design and Development of Mucoadhesive Acyclovir Tablet”, IJPR, 8 (4), pp. 231-239.
18. Giri I.J., et al. (2010), “Design and evaluation of Acyclovir mucoadhensive microcapsules”, J. Pharm. Res., 4(2), pp. 18 – 24.
19. Goswami D.S., et al. (2012), “ Development of new mucoadhesive polyme from natural source”, Asian J. Pharm. Clin. Res., Vol 5, pp.247-250.
20. Hong Wen, et al. (2010), Oral controled release formulation design and drug delivery: theory and practive, pp. 71 – 195.
21. Lahoti S.S., et al.(2011), “Mucoadhesive Drug Delivery System: A Review ”,
Indo-Global J. Pharm. Sci., Vol 1, pp. 243-251.
22. Mahato R.I,et al. (2012),Pharmaceutical dosage forms and drug delivery: Formulation and packing, CRC Press Taylor Francis group, USA, pp. 218 – 223. 23. Martidale 36, pp. 862 - 865.
24. Michael J., et al. (2003), “Modified release drug delivery technology”, Drug .pharm.Sci. ,vol. 126, pp. 59 – 66.
25.Mrhar A. , et al. (2008), “The Influence of Selected Parameters on the Size and Shape of Alginate Beads Prepared by Ionotropic Gelation”,Sci. Pharm., 76, pp. 77– 89.
26. Jain N.,et al. (2012), “Microspheres Mucoadhesion Based Controlled Drug Delivery System”, RGUHS J. Phar. Sci., 2(3), pp 28- 40.
27. Kaurav H.,et al. (2010), “Mucoadhesive Microspheres as carriers in Drug Delivery: a Review”, Int. J. Drug Dev. & Res., 4(2), pp. 21-34.
28. Kumar L., et al. (2010), “In vitro evaluation of topical gel prepared using natural polymer”,Int. J. Drug Del., Vol.2, pp. 58-63.
29. Patel V.A., et al. (2010), “Preparation and Evaluation of Controlled Release Acyclovir Microspheres Using Factorial Design”, J.Adv.Sci.Res., 1(1), pp. 46-54.
30. Patil J. S, et al. (2010), “ Ionotropic gelation and polyelectrolyte complexation: The novel techniques to design hydrogel particulate sustained, modulated drug delivery system: A review”, J. Nanomaterials and Biostructures, Vol. 5, pp.241 – 248.
31. Patil P., et al. (2012), “A review on ionotropic gelation method: Novel approach for controlled gastroretentive Glelispheres”, Int. J. Pharm. Pharm.Sci., vol. 4, pp.27-32.
32. Parmar H., et al. (2010), “Different methods of formulation and evaluation of
mucoadhensive microsphere”, IJABPT,1 (3), pp 1157- 1167.
33. Penis J.P., et al. (2011), Biomedical and pharmaceutical polyme,Pharm. Press, London, pp. 50 – 173.
34. Ranade V.,et al. (2011), Drug delivery systems, Taylor and Francis group, USA,pp. 85 -149.
35. Rajendran A., et al. (2009 ),“Alginate-Chitosan Particulate System for Sustained Release of Nimodipine”, Trop. J. Pharm. Res., 8 (5), pp.433 – 440.
36. Sabitha P., et al. (2010), “Design and evaluation of controlled release Chitosan – Calcium microcapsules of anti tubercular drugs for oral use”, IJCRGG, Vol.2, No.1, pp. 88-98.
37. Schnuerch B., et al. (2005), “Mucoadhesive polyme: strategies achievement future challenges”, Int.Res.Pharm, 57,pp. 1666- 1691.
38. Selvaraj. S, et al. (2012), “Chitosan loaded microspheres as an ocular delivery system for Acyclovir”, Int. J. Pharm. Pharm. Sci., Vol 4, Issue 1, pp. 125-132. 39. Shadab M.D., et al. (2011), “Gastroretentive drug delivery system of acyclovir- loaded alginate mucoadhesive microspheres: formulation and evaluation”, Drug del., 18(4), pp. 255 – 264
40. Singla A.K., et al. (2000), “Potential Applications of Carbomer in Oral Mucoadhesive Controlled Drug Delivery System: A Review”,Drug Dev. Ind. Pharm., 26(9), pp. 913–924.
41. Soni M.L., et al. (2010), “Sodium alginate microspheres for extending drug release: formulation and in vitro evaluation”,Int. J. Drug Del., 2, pp. 64-68.
42.Sreenivas S.A., et al. (2008), “Thiolated Chitosans: Novel Polymers for Mucoadhesive Drug Delivery – A Review”,Trop. J. Pharm. Res.,7 (3), pp. 1077- 1088.
43. Swarbrick J., et al. (1999), Encyclopedia of pharmaceutical technology, M. Dekke, New York, pp. 1783 – 1788.
44. Takka S., et al. (1999), “Calcium alginate microparticals for oral administration: effect of sodium alginate type on drug release and drug entrapment efficiency”,J. microencapsulation, vol. 16, no. 3, pp. 275 – 290.
45. Tao Y., et al. (2009), “Development of mucoadhesive microspheres of acyclovir with enhanced bioavailability”, Int. J. Pharm., Vol. 378, Iss. 1 – 2, pp. 30 – 36. 46. Vinod K.R., et al. (2012), “Critical Review on Mucoadhesive Drug Delivery Systems”, Hygeia.J.D.Med, 4 (1), pp 7- 28.
47. Xiao-Yu Li, et al. (2009), “Chitosan-Alginate Microcapsules for Oral Delivery of Egg Yolk Immunoglobulin (IgY): effects of chitosan concentration”,Appl. Biochem. Biotechnol., 159(3), pp. 778 – 787.
48. Yadav S., et al. (2011), “Formulation and In Vitro and In Vivo Characterization of Acyclovir Loaded Mucoadhesive Microspheres”, J. Pharm. Sci. Tech., Vol. 3 (1), pp. 441-447.
