3.3.2.1. Ảnh hưởng của loại chất diện hoạt thân nước
SLNs với 4 loại chất diện hoạt thân nước: Cremophor RH40, Poloxame 188, Tween 20 và Tween 80 được bào chế theo công thức trong bảng 3.6. Mẫu sau đó được xác định KTTP và tỷ lệ vitamin E giải phóng. Kết quả được cho trong bảng 3.6.
Bảng 3.6. Công thức SLNs có loại chất diện hoạt thân nước khác nhau với kết quả đo KTTP và thử giải phóng
STT Nguyên liệu CT10 CT11 CT12 CT13 1 Vitamin E (g) 1 1 1 1 2 Alcol cetylic (g) 2 2 2 2 3 Suppocire (g) 3 3 3 3 4.1 Cremophor RH40 (g) 4 - - - 4.2 Poloxame 188 (g) - 4 - - 4.3 Tween 20 (g) - - 4 - 4.4 Tween 80 (g) - - - 4 5 Span 80 (g) 1 1 1 1 6 Nước cất vừa đủ (g) 100 100 100 100 KTTP (nm) 64,30 81,91 73,32 77,31 PDI 0,199 0,406 0,085 0,202 Tỷ lệ vitamin E giải phóng (%) Thời gian giải phóng
(phút)
30 26,80 9,19 6,10 3,97
60 34,58 11,71 9,37 17,05
120 45,76 29,68 20,21 27,25
180 57,30 46,41 30,91 40,52
Nhận xét: Mẫu CT10 sau khi bào chế xong có thể chất lỏng, màu trắng đục, hơi lam, KTTP và PDI của hệ khá nhỏ. Nhưng sau 24 giờ bảo quản ở nhiệt độ phòng thể chất đã sệt lại như bột nhão và sau 48 giờ hệ trở nên đặc sệt, màu trắng đục, gần như không thể chảy được. Điều này có thể giải thích là do nhiệt độ hóa rắn thấp của Cremophor RH40 (từ 16 – 26oC) nên khi kết hợp với các lipid rắn với tỷ lệ cao, đã làm cho hệ trở
nên đặc sệt ở nhiệt độ phòng (25,3oC). Nhưng tỷ lệ dược chất được giải phóng ra khá cao (57,30% sau 3 giờ), vì thế cần xem xét giảm tỷ lệ Cremophor RH40 để đảm bảo thể chất lỏng và phát huy khả năng giải phóng dược chất tốt.
Mẫu CT11 sau khi bào chế xong có thể chất lỏng, hơi sánh, màu trắng đục như sữa, KTTP nhỏ nhưng phân bố kích thước hơi cao (0,406). Sau 48 giờ bảo quản ở nhiệt độ phòng thấy hệ trở nên sánh hơn, khả năng chảy kém. Nhưng khả năng giải phóng dược chất của Poloxame 188 khá tốt (46,41% sau 3 giờ) vì thế cần xem xét thay đổi tỷ lệ trong công thức để đảm bảo thể chất lỏng của hệ.
Mẫu CT12 có thể chất lỏng sánh, màu trắng đục, KTTP và PDI nhỏ hơn các hệ khác. Sau 48 giờ bảo quản ở nhiệt độ phòng thấy hệ trở nên sánh hơn. Sau 72 giờ, hệ càng sánh hơn nữa, KTTP tăng lên 146,3 nm và PDI = 0,082. Tỷ lệ vitamin E giải phóng từ mẫu kém hơn hẳn các hệ khác (30,91% sau 3 giờ).
Mẫu CT13 có thể chất lỏng, màu trắng trong mờ, hơi xanh lam, KTTP và PDI khá nhỏ. Sau 6 ngày bảo quản ở nhiệt độ phòng, thể chất trên vẫn được duy trì, KTTP tăng lên một chút thành 85,8 nm; PDI = 0,255, và sau 3 tuần thì KTTP tăng lên 194,5 nm và PDI = 0,536. Cho thấy Tween 80 giúp duy trì khá ổn định thể chất và KTTP của hệ, đồng thời tỷ lệ vitamin E được giải phóng cũng khá tốt (40,52% sau 3 giờ). Cần xem xét thay đổi tỷ lệ Tween 80 trong công thức để tăng khả năng giải phóng dược chất.
Từ các kết quả trên cho thấy: bản chất của chất diện hoạt thân nước có ảnh hưởng lớn đến khả năng giải phóng dược chất từ hệ tiểu phân nano lipid rắn, và ảnh hưởng đến kích thước tiểu phân cũng như phân bố kích thước. Trong 4 CDH thân nước trên, Tween 20 làm thể chất của hệ sánh lại ngay sau khi để nguội và càng sánh hơn khi bảo quản, ngoài ra, khả năng giải phóng dược chất của mẫu chứa Tween 20 cũng kém hơn nhiều so với các hệ còn lại. Do vậy, chỉ tiếp tục nghiên cứu thay đổi tỷ lệ CDH thân nước với 3 CDH: Cremophor RH40, Poloxame 188 và Tween 80.
3.3.2.2. Ảnh hưởng của tỷ lệ chất diện hoạt thân nước
Các CDH thân nước: Cremophor RH40, Poloxame 188 và Tween 80 được khảo sát ở tỷ lệ 3 và 5% (kl/kl) theo công thức ghi trong bảng 3.7. Kết quả đo KTTP
và thử giải phóng được cho trong bảng 3.7 và hình 3.4.
Bảng 3.7. Công thức SLNs có tỷ lệ chất diện hoạt thân nước khác nhau với kết quả đo KTTP và thử giải phóng
STT Nguyên liệu CT14 CT15 CT16 CT17 CT18 1 Vitamin E (g) 1 1 1 1 1 2 Alcol cetylic (g) 2 2 2 2 2 3 Suppocire (g) 3 3 3 3 3 4.1 Cremophor RH40 (g) 3 - - - - 4.2 Poloxame 188 (g) - 3 5 - - 4.3 Tween 80 (g) - - - 3 5 5 Span 80 (g) 1 1 1 1 1 6 Nước cất vừa đủ (g) 100 100 100 100 100 KTTP (nm) 143,0 220,3 160,7 125,9 63,9 PDI 0,170 0,183 0,453 0,204 0,539 Tỷ lệ vitamin E giải phóng (%)
Thời gian giải phóng (phút)
30 7,23 5,20 7,05 2,11 5,29
60 11,88 7,53 13,84 4,23 13,10
120 29,47 21,90 22,61 11,89 27,91
180 45,83 47,09 43,45 30,78 39,24
Hình 3.4. Đồ thị tỷ lệ vitamin E giải phóng theo thời gian từ mẫu SLNs CT14, CT15, CT16, CT17, CT18 (%)
Nhận xét:
Tỷ lệ Cremophor RH40 giảm trong mẫu CT14 (3%) so với CT10 (4%), KTTP đã tăng lên (từ 64,30 lên 143,0 nm) và khả năng giải phóng giảm đi đáng kể (từ 57,30% xuống 45,83% sau 3 giờ). Thể chất của CT14 sau 24 giờ và 48 giờ đã cải thiện hơn CT10: hệ ở dạng lỏng, trắng đục, không thấy phân lớp; KTTP sau 72 giờ
0 10 20 30 40 50 0 60 120 180 Tỷ lệ vitam in E giải phóng (%)
Thời gian giải phóng (phút)
CT14
CT15
CT16
CT17
CT18
30
là 142,0 nm và PDI = 0,178. Nhưng sau 4 ngày bảo quản, hệ vẫn trở nên sệt lại, giống bột nhão, cho thấy khả năng duy trì thể chất hệ bào chế của Cremophor RH40 kém.
Đối với Poloxame 188, khi tỷ lệ tăng dần: CT15 3%, CT11 4%, CT16 5%, lại cho thấy sự giảm nhẹ tỷ lệ vitamin E giải phóng sau 3 giờ: từ 47,09% - 46,41% - 43,45%. KTTP lớn hơn (220,3 nm) khi nồng độ poloxame thấp (CT15). Mẫu CT15
sau khi bào chế xong ở dạng lỏng, trắng đục, nhưng sau 24 giờ hệ đã sánh hơn; và sau 72 giờ thì hệ hoàn toàn đặc sệt, gần như không có sự chảy. Còn mẫu CT16 có tỷ lệ poloxame tăng lên (5%), KTTP tăng lên so với mẫu CT11 (4%) (từ 81,91 lên 160,7 nm), nhưng sau 72 giờ thì hệ vẫn sánh lại. Có thể giải thích là do Poloxame 188 là một polyme nên có độ nhớt cao, nhiệt độ nóng chảy cao (52 – 57oC) và chiếm tỷ lệ lớn (5%), kết hợp với lượng lipid rắn lớn (5%) nên làm hệ có xu hướng đặc lại.
Đối với Tween 80, khi tỷ lệ chất diện hoạt giảm (CT17 3% so với CT13 4%) thì tỷ lệ dược chất giải phóng sau 3 giờ cũng giảm đáng kể: từ 40,53% xuống 30,78%. KTTP và PDI đều tăng lên: từ 77,31 – 125,9 nm. Thể chất kém ổn định hơn: sau 72 giờ, mẫu CT17 trở nên sánh hơn (PDI tăng lên 0,351) và càng sánh hơn nữa sau 5 ngày bảo quản. Còn mẫu CT18 (5%)có tỷ lệ CDH cao: KTTP 63,9 nm thấp hơn mẫu
CT13 (77,31 nm) nhưng PDI lớn (0,539), và tỷ lệ dược chất giải phóng tương đương mẫu CT13. Về thể chất: kém hơn, sau 24 giờ, thấy một lớp váng dầu nhẹ trắng đục nổi trên bề mặt hệ (KTTP tăng lên 120 nm), sau 5 ngày thì lớp váng dầu dày lên 1 cm. Có thể giải thích là do lượng chất diện hoạt thân nước quá cao sẽ có nhiều phân tử chất diện hoạt tự do trong môi trường nước, làm cho cấu trúc dạng micel của tiểu phân kém ổn định, dễ giải phóng pha lipid ra khỏi tiểu phân và tạo ra váng dầu.
Kết luận: Các kết quả thực nghiệm cho thấy, không chỉ loại mà cả nồng độ CDH thân nước có ảnh hưởng lớn đến kích thước tiểu phân và khả năng giải phóng dược chất của hệ. Nhìn chung, khi lượng CDH thân nước tăng thì KTTP giảm và khả năng giải phóng dược chất từ hệ tăng lên. Nhưng nếu lượng CDH thân nước tăng quá cao thì sẽ phá vỡ cấu trúc dạng micel bền vững của tiểu phân, làm cho hệ bị nổi váng dầu. Trong các CDH thân nước đem khảo sát, Tween 80 với tỷ lệ 4% đem lại cho hệ tính ổn định cao về thể chất, khả năng giải phóng dược chất tốt và kích thước tiểu
phân nhỏ. Do đó Tween 80 với tỷ lệ 4% được chọn làm chất diện hoạt thân nước trong công thức SLNs vitamin E để tiếp tục nghiên cứu.
