1.2.1.1. Cấu trúc hóa học thuốc ức chế bơm proton
Khung pyridin methylsufnanyl benzimidazol. Bản chất là các base yếu, ở
dạng tiền chất, vào cơ thể mới chuyển sang dạng proton.
1.2.1.2. Dược động học
Các thuốc PPI (ngoại trừ rabeprazol) đều chuyển hóa nhanh bởi hệ enzym cytocrom P450 ở gan với mức độ khác nhau (chuyển hóa vòng đầu) thành dạng không còn hoạt tính. Dưới xúc tác của CYP2C19, chúng chuyển thành dạng hydroxyl hóa và dưới xúc tác của CYP3A4, chúng chuyển thành dạng sulfo hóa. Các thuốc PPI hấp thu nhanh qua đường tiêu hóa nhưng thay đổi tùy thuộc theo liều dùng và pH dạ dày [4]. Thời gian thuốc đạt nồng độ tối đa trong huyết tương (tmax) từ 1 – 4 giờ, [74].
Sinh khả dụng theo đường uống của PPI có thể tới 70% nếu dùng lặp lại [4]. Sinh khả dụng của các PPI khác nhau đáng kể. Với lansoprazol, pantoprazol và rabeprazol, sinh khả dụng của những liều tiếp theo tương tự như sau liều đầu tiên.
18
Tuy nhiên với omeprazol và đặc biệt esomeprazol, AUC của chúng tăng dần sau mỗi liều và đạt mức cân bằng sau 7 ngày với omeprazol, 5 ngày với esomeprazol. Điều này phản ánh sự tăng hấp thu thuốc liên quan đến sự tăng pH dạ dày, giảm phân hủy thuốc, đặc biệt là khả năng ức chế chuyển hóa của chính nó qua CYP2C19 [57].
Thuốc gắn mạnh vào protein huyết tương (>95%) và phân bố ở các mô, đặc biệt là ở tế bào thành dạ dày [3], [10].
Thuốc chuyển hóa qua gan thành dạng không hoạt tính, thời gian bán thải khoảng 30-90 phút. Omeprazol chuyển hóa nhanh nhất qua gan nên có thời gian bán thải ngắn nhất (0,5-1 giờ), esomeprazol (S-isomeprazol) bị chuyển hóa chậm hơn dạng R-isomeprazol và omeprazol do đó thời gian bán thải dài hơn [10], [75].
Các thuốc PPI thải trừ qua thận (khoảng 80%) ở dạng không còn hoạt tính. Riêng lansomeprazol 2/3 thải trừ qua phân còn 1/3 thải trừ qua nước tiểu [4], [75].
1.2.1.3. Cơ chế tác dụng
Các thuốc chẹn bơm proton đều có cấu trúc cơ bản gồm 1 vòng benzimidazol gắn với một vòng pyridin qua cầu nối methylsulfinyl. Các PPI đều là những base yếu do đó tại pH trung tính chúng sẽ nhận một proton và chuyển thành dạng acid sulfenic và acid sulfonamid và bị giữ lại. Dạng sulfonamid liên kết cộng hóa trị với bơm H+/K+ ATPase tạo thành cầu nối disulfid gây ức chế không thuận nghịch bơm H+/K+ ATPase. Sự hồi phục tiết acid đòi hỏi phải có một phân tử enzym H+/K+ ATPase mới được tổng hợp và quá trình này ở người mất khoảng 96 giờ để hồi phục hoàn toàn [64].
Bơm proton là giai đoạn cuối cùng của quá trình bài tiết acid, chịu trách nhiệm trực tiếp bơm ion H+ vào trong lòng dạ dày, vì vậy bơm proton là đích tác dụng lý tưởng để ức chế bài tiết acid dịch vị.
Chính vì lý do đó nên thuốc ức chế bơm proton có tác dụng ức chế bài tiết dịch vị lên tới 99%. Thuốc ức chế bơm proton chỉ tác động vào bơm proton phân bố ở màng tiểu đơn vị chế tiết (trạng thái hoạt động). Khi tế bào bị kích thích 60-70% men được chuyển đến đây không tác dụng với các men trong túi tiểu đơn vị (trạng thái bất hoạt). Khi tế bào nghỉ 90-95% men tích luỹ ở đây. Tác dụng của thuốc phụ
19
thuộc vào tỷ lệ bơm ở trạng thái hoạt động, vì vậy thuốc không đạt tác dụng tối đa ngay lần đầu tiên.
Thời gian tác dụng của thuốc và việc phục hồi bài tiết acid thường dài và phụ thuộc vào 3 yếu tố: tổng hợp bơm proton mới (nửa đời để tổng hợp bơm mới là khoảng 54 giờ), chuyển đổi từ bất hoạt sang hoạt động của bơm, thoát ức chế do huỷ mối nối giữa thuốc ức chế bơm proton và bơm.
Chuyển hóa thuốc: khi chuyển hoá qua gan lần đầu, omeprazol và esomeprazol cósinh khả dụng tuyệt đối tăng dần còn các thuốc ức chế bơm proton khác thì không rõ lý do. Những ngày sau chất chuyển hoá thuốc có khả năng ức chế CYP2C19 nên diện tích dưới đường cong nồng độ-thời gian tăng dần, ổn định sau 5-7 ngày. Hiện tượng này rõ với esomeprazol hơn omeprazol và ở nam rõ hơn nữ. Nồng độ esomeprazol cao và ổn định hơn trong máu so với omeprazol.
Cơ sở khoa học lựa chọn ức chế bơm proton đường tĩnh mach liều cao
Mục đích điều trị chảy máu do loét dạ dày tá tràng là nâng pH dịch vị lên càng nhanh càng tốt và duy trì trong thời gian 2-3 ngày cho đến khi quá trình cầm máu hoàn thành, cục máu đông được tổ chức hoá.
Theo nghiên cứu của Vorder Bruegge WF trên in vivo và động vật cho thấy phải nâng pH lên 5-7 mới làm thay đổi hiện tượng đông máu và ngưng tập tiểu cầu và pH phải lớn hơn 7 mới làm giảm nguy cơ xuất huyết tái phát [37]
pH Tác dụng
>3.5 Giảm nguy cơ tổn thương dạ dày do stress >4.5 Bất hoạt pepsin
5.0 99.9% trung hoà axit
5.0-7.0 Thay đổi hiện tượng đông máu và ngưng tập tiểu cầu >7.0 Giảm nguy cơ xuất huyết tiêu hoá tái phát
>8.0 Phá huỷ pepsin
Để nâng được pH dịch vị lên nhanh cần phải có một lượng thuốc ức chế bơm proton liều đủ cao để ức chế tất cả các bơm proton đang ở trạng thái hoạt động. Nếu theo đường uống thuốc sẽ phải chuyển hoá qua Cytocrom 450 ở gan do đó thời gian có tác dụng sẽ lâu hơn. Một số thuốc như esomeprazol, omeprazol chuyển hoá lần
20
đầu qua gan sinh khả dụng thấp, những lần sau sinh khả dụng của thuốc mới tăng dần. Khi sử dụng thuốc ức chế bơm proton theo đường tĩnh mạch các thuốc này sẽ đến trực tiếp tế bào viền ức chế bài tiết acid. Mặt khác, bơm proton H+/K+ ATPase liên tục được sinh ra. Điều đó có nghĩa là cần có sẵn thuốc ức chế bơm proton liên tục trong vòng tuần hoàn để ức chế các bơm mới tổng hợp này. Thời gian bán huỷ của các thuốc ức chế bơm proton là khoảng 50 phút. Như vậy nếu tiêm tĩnh mạch thì 4 giờ sau thuốc sẽ bị thải trừ hoàn toàn, và có nghĩa là các bơm proton mới được tổng hợp sau đó sẽ không bị ức chế bởi thuốc ức chế bơm proton và có khả năng sản xuất acid. Để đảm bảo lúc nào cũng có thể ức chế được các bơm proton mới được sinh ra, thì phải tiêm tĩnh mạch cứ 3 giờ một lần. Hiện nay thì chưa có nghiên cứu nào sử dụng liệu trình điều trị như trên, có lẽ do tính thực hành phức tạp của phương pháp.
1.2.1.4. Tác dụng
Thuốc ức chế đặc hiệu và không hồi phục bơm proton do tác dụng chọn lọc
trên thành dạ dày nên thuốc tác dụng nhanh và hiệu quả hơn các thuốc khác.
Các PPI hầu như không ảnh hưởng đến khối lượng dịch vị, sự tiết pepsin, yếu tố nội và nhu động dạ dày – ruột [3], [4], [10]. Có sự tăng nồng độ gastrin huyết thanh song song với sự ức chế tiết acid. Mức gastrin huyết thanh trở về mức trước điều trị trong vòng 24 giờ đối với pantoprazol tiêm tĩnh mạch, 1 – 2 tuần với omeprazol, 4 tuần đối với esomeprazol và lansomeprazol, hoặc 3 tháng với
pantoprazol sau khi ngừng thuốc [10].
Tác dụng ức chế vi khuẩn H.pylori đang được nhiều nhà nghiên cứu tranh
luận. Trong thử nghiệm invitro, người ta thấy các PPI có hiệu quả ức chế sự sinh trưởng của H.pylori với nồng độ ức chế tối thiểu khoảng 6,25 – 12,5 mg/l đối với
omeprazol, 3,1 – 6,25 mg/l với lansoprazole và 1,6 – 3,1 mg/l với rabeprazol.
1.2.1.5. Tác dụng không mong muốn
Nhìn chung thuốc dung nạp tốt. Các tác dụng phụ thường gặp (tỉ lệ 1,5 – 3%) là đau đầu, tiêu chảy, phát ban, nôn, táo bón và rối loạn thần kinh trung ương (chóng mặt, ngủ gà), có thể tăng nhẹ men gan [3], [4], [10]. Tỷ lệ phải dừng thuốc do ADR là 1 -2% [75].
21
Gần đây có một số báo cáo về nguy cơ gãy xương hông và viêm phổi liên quan đến sử dụng kéo dài các thuốc PPI. Các tác dụng này có thể liên quan đến khả năng ức chế bơm H+/K+ ATPase không bào ở tế bào hủy xương, bạch cầu, tế bào biểu mô thận của thuốc PPI. Ngoài ra dùng kéo dài các PPI ức chế mạnh sự bài tiết acid, có thể tạo điều kiện cho một số vi khuẩn phát triển gây ung thư trong đó có H.pylori [3], [4].
1.2.1.6. Chỉ định và liều dùng
Chỉ định và liều dùng của các PPI trong điều trị loét dạ dày – tá tràng [4], [47]: Bảng 1.2. Bảng chỉ định và liều dùng của các PPI
Omeprazol Lansoprazol Pantoprazol Rabeprazol Esomeprazol Loét dạ dày
Liều dùng 40mg 15-30mg 40mg 20mg 40mg
Thời gian 4-8 tuần 4-8 tuần 4-8 tuần 4-8 tuần 10 ngày Loét tá tràng
Liều dùng 20mg 15mg 40mg 20-40mg
Thời gian 4-8 tuần 4-8 tuần 4-8 tuần 4-8 tuần
Phòng loét do NSAIDs
Liều dùng 20mg 15-30mg 20mg 20-40mg
1.2.1.7. Tương tác thuốc
Tương tác thuốc do tác dụng làm tăng pH dịch vị
Các PPI làm tăng đáng kể pH dịch vị (thường >4). Tăng pH dịch vị có thể ảnh hưởng đến độ phân ly của các thuốc có bản chất acid yếu hoặc base yếu, độ bền của các thuốc không bền trong môi trường acid hoặc kiềm và ảnh hưởng đến sự hấp thu các thuốc có dạng bào chế phụ thuộc pH dịch vị. Tăng pH dịch vị làm giảm ion hóa các base yếu và tăng ion hóa các acid yếu, gây ra sự thay đổi đáng kể tỷ lệ hấp thu các thuốc đó. Hơn nữa, các thuốc PPI làm tăng đáng kể pH dịch vị >80% thời gian 24 giờ, do đó liệu pháp dùng các thuốc bị ảnh hưởng cách PPI 2 giờ không tránh được tương tác này. Do vậy nên tránh dùng đồng thời PPI với các thuốc bị ảnh hưởng nhiều bởi pH dịch vị (ketoconazol, muối sắt…) trừ khi kiểm soát được tác dụng cũng như độc tính của thuốc [3], [4].
22
Tương tác thuốc thông qua hệ Cytochrom P450
Các PPI (ngoại trừ rabeprazol) chuyển hóa chủ yếu qua enzym CYP2C19 nên bị ảnh hưởng bởi các thuốc ức chế hoặc cảm ứng enzym này. Các thuốc ức chế CYP2C19 như fluvoxamin, ritonavir có thể làm giảm đáng kể chuyển hóa của các PPI này ở người chuyển hóa mạnh, nhưng ở người chuyển hóa yếu thì chỉ có sự thay đổi nhỏ [3], [4].
Omeprazol và esomeprazol có tác dụng ức chế enzyme CYP2C19, do đó các thuốc chuyển hóa qua CYP2C19 bị giảm chuyển hóa như: R-warfarin, các benzodiazepin, cyclosporin, thuốc ức chế tái hấp thu serotonin. Ngoài ra omeprazol và lansoprazol có thể cảm ứng enzym CYP1A2 làm tăng nồng độ huyết tương của diazepam, theophylin, cilostazol, clozapin. Esomeprazol làm giảm chuyển hóa của diazepam, warfarin nhưng không ảnh hưởng đến CYP1A2 như omeprazol.
Nói chung, nhóm thuốc PPI là nhóm thuốc chuyển hóa mạnh mẽ qua hệ CYP450 và một số tương tác thuốc với omeprazol có ý nghĩa trên lâm sàng được báo cáo (omeprazol với diazepam, phenytoin và warfarin). Esomeprazol và lansoprazol có thể gây một số tương tác thuốc nhưng ít có ý nghĩa trên lâm sàng. Rabeprazol và pantoprazol hầu như không gây tương tác thuốc qua hệ CYP450 [54].
1.2.1.8. Thận trọng
Đối với bệnh nhân suy gan nặng liều tối đa hàng ngày là esomeprazol 20mg [3], [4].
1.2.2. Tình hình nghiên cứu sử dụng thuốc ức chế bơm proton trong điều trị xuất huyết tiêu hóa do loét dạ dày tá tràng huyết tiêu hóa do loét dạ dày tá tràng
Trong nghiên cứu của Lin và cộng sự (1998) sử dụng PPI liều 40mg, tiếp đó là 6,6mg/ giờ trong 3 ngày, thời gian omeprazol duy trì được pH>6 chiếm 84% tổng thời gian dùng thuốc, trong khi cimetidin là 54% (p<0,001). Tỷ lệ tái xuất huyết ở nhóm dùng omeprazol giảm đáng kể so với cimetidin. Tái xuất huyết ở thời điểm 72 giờ và ngày thứ 14 khác biệt có ý nghĩa thống kê giữa hai nhóm (p=0,003, p=0,004) [63].
Nghiên cứu của Lau (2000) sử dụng PPI liều 80mg tiêm tĩnh mạch sau đó truyền tĩnh mạch 8mg/giờ trong 3 ngày, so sánh giữa omeprazol và giả dược cho
23
thấy omeprazol làm giảm tỷ lệ tái xuất huyết và tỷ lệ nội soi lần hai so với giả dược với p lần lượt là 0,004 và 0,006. Tỷ lệ phẫu thuật, tỷ lệ tử vong và số đơn vị máu truyền của nhóm dùng omeprazol cũng thấp hơn so với nhóm chứng [60].
Nghiên cứu của Zagar (2006) cũng so sánh tác dụng của pantoprazol liều cao tĩnh mạch với placebo. Kết quả cho thấy thời gian trung bình để đạt pH=6 là 45 phút (29-118 phút) sau liều bolus tĩnh mạch, trong vòng 72 giờ pH duy trì ở mức 5,6-7,1. Tỷ lệ tái xuất huyết, phẫu thuật và tỷ lệ tử vong ở nhóm dùng pantoprazol cũng giảm so với nhóm chứng [80]. Nghiên cứu của Choi (2009) cũng theo dõi pH dịch vị 24 giờ cho thấy, nhóm sử dụng pantoprazol liên tục cho pH dịch vị lớn hơn 6 với thời gian lâu hơn đáng kể so với nhóm tiêm 40mg/ 24 giờ [39].
Các nghiên cứu trên đều là nghiên cứu đơn trung tâm và trên đối tượng bệnh nhân là người châu Á. Dưới đây là một số nghiên cứu trên đối tượng bệnh nhân không phải người châu Á.
Bảng 1.3. Kết quả một số nghiên cứu ở bệnh nhân không phải người châu Á [8]
Tác giả Nhóm NC Nhóm
chứng
OR Tái XH 72h Tái XH 30
ngày Ph. thuật Tử vong
Hasselgren (1997) Omeprazol N=159 Placebo N=163 - 0.59 (0.34-4.90) 0.40 (0.16-0.98) 12.04 (1.54-94.4) Schaffalitzky (1997) Omeprazol N=130 Placebo N=135 - 0.52 (0.22-1.20) 0.78 (0.37-1.65) 0.94 (0.38-2.29) vanRensburg 2004 Pantoprazol N=618 Ranitidin N=626 0.75 (0.53-1.05) 0.75 (0.53-1.05) 0.93 (0.42-2.06) 0.57 (0.24-1.38) Jensen 2006 Pantoprazol N=72 Ranitidin N=77 0.51 (0.12-2.14) 0.45 (0.15-1.36) 0.51 (0.12-2.14) 1.00 (0.20-0.13) Sung 2009 Esomeprazol (N=375) Placebo (N=316) 0,54 (0,32-0,93) 0,53 (0,33-0,86) 0,48 (0,22-1,03) 0,38 (0,10-1,46)
(OR<1:dùng ức chế bơm proton có hiệu quả hơn so với nhóm chứng)
Các nghiên cứu trên đều sử dụng PPI liều 80 mg tiêm tĩnh mạch, sau đó truyền tĩnh mạch 8mg/giờ trong 3 ngày. Các nghiên cứu này được thực hiện ở nhiều trung tâm, phần lớn các bệnh nhân không phải là người châu Á. Trong nghiên cứu của
24
Hasselgren, tỷ lệ chảy máu tái phát ở nhóm dùng omeprazol so với nhóm chứng lần lượt là 8,2%; 17,4 (p=0,004); tỷ lệ phẫu thuật ở nhóm dùng omeprazol so với nhóm chứng lần lượt là 2,5; 9,8 (p=0,003); tỷ lệ tử vong ở nhóm dùng omeprazol so với nhóm chứng lần lượt là 6,9; 0,6 [48]. Tác giả kết luận omeprazol làm giảm tỷ lệ tái xuất huyết và tỷ lệ phẫu thuật nhưng không làm giảm tỷ lệ tử vong. Tác giả này còn thấy tỷ lệ tử vong tính đến ngày 21 sau điều trị ở nhóm dùng omeprazol cao hơn nhóm dùng cimetidin.
Nghiên cứu của Schaffalitzky trên 265 bệnh nhân, so sánh giữa omeprazol và giả dược cho thấy tỷ lệ chảy máu tái phát ở nhóm dùng omeprazol so với nhóm chứng lần lượt là 18,5; 31,4 (p=0,03); tỷ lệ phẫu thuật ở nhóm dùng omeprazol so với nhóm chứng lần lượt là 5,4; 11,1 (p=0,04) [68]. Tác giả kết luận dùng omeprazol làm giảm tỷ lệ tái xuất huyết và tỷ lệ phẫu thuật. Nhược điểm của hai phương pháp này là đối tượng bệnh nhân không đồng đều. Nghiên cứu của Hasselgren gồm cả những bệnh nhân được nội soi cầm máu và không nội soi cầm máu. Nghiên cứu của Schaffalitzky bao gồm cả những bệnh nhân được chẩn đoán chảy máu đường tiêu hoá trên bằng lâm sàng đồng thời có dấu hiệu shock (không rõ tổn thương trên nội soi).
Nghiên cứu PUB (2007) là một thử nghiệm lâm sàng lớn được tiến hành ở 91 trung tâm tại 16 nước trên thế giới. Đây là một nghiên cứu can thiệp mù đôi có nhóm chứng: nhóm bệnh dùng esomeprazol theo phác đồ truyền tĩnh mạch 80mg trong 30 phút, truyền liên tục 8mg/giờ trong 71,5 giờ, uống 40mg/ngày trong 27 ngày; nhóm chứng dùng placebo theo phác đồ tương tự trong 3 ngày, tiếp đó uống 40mg esomeprazol/ngày trong 27 ngày. Mục đích chính của nghiên cứu đánh giá tỷ lệ tái xuất huyết tại thời điểm 72 giờ, 7 ngày và 30 ngày ở hai nhóm điều trị sau tiêm cầm máu qua nội soi thành công ổ loét dạ dày tá tràng chảy máu. Kết quả nghiên cứu cho thấy ở nhóm bệnh tỷ lệ tái xuất huyết giảm có ý nghĩa thống kê so với nhóm chứng, hiệu quả này còn kéo dài cho đến thời điểm 30 ngày sau điều trị [75].
Các nghiên cứu trên đều cho thấy điều trị bằng PPI đường tĩnh mạch có hiệu quả hơn placebo và cimetidin trên tỷ lệ tái xuất huyết, phẫu thuật và tử vong ở bệnh
25
nhân xuất huyết tiêu hóa do loét dạ dày tá tràng. Dưới đây là một số nghiên cứu