NGHIÊN cứu bào CHẾ cốm sủi bọt IBUPROFEN

BỘYTẾ TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI NGUYỄN THỊ CHINH NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ CỐM SỦI BỌT IBUPROFEN KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƢỢC SĨ HÀ NỘI – 2013 BỘYTẾ TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI NGUYỄN THỊ CHINH NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ CỐM SỦI BỌT IBUPROFEN KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƢỢC SĨ Ngƣời hƣớng dẫn: ThS Nguyễn Hạnh Thủy Nơi thực hiện: Viện Công nghệ Dƣợc phẩm Quốc Gia Bộ môn Công Nghiệp Dƣợc HÀ NỘI – 2013 LỜI CẢM ƠN Khóa luận thực hồn thành viện CNDP QG tổ bào chế môn Cơng Nghiệp Dược Trong q trình thực tốt nghiệp tơi nhận giúp đỡ tận tình thầy chị hướng dẫn, giảng viên mơn Cơng nghiệp Dược Tơi xin bày tỏ lịng cảm ơn sâu sắc tới: TS Nguyễn Ngọc Chiến ThS Nguyễn Hạnh Thủy Đã trực tiếp hướng dẫn, bảo suốt q trình thực khóa luận Tơi xin chân thành cảm ơn giúp đỡ thầy cô, kỹ thuât viên môn Công nghiệp Dược tạo điều kiện tốt để tơi hồn thành khóa luận Tơi xin chân thành cảm ơn quan tâm Ban giám hiệu, Phòng đào tạo thầy cô truyền đạt kiến thức cho suốt thời gian ngồi ghế nhà trường Tơi vơ biết ơn gia đình, bạn bè người sát cánh bên tôi, động viên, giúp đỡ học tập sống Hà Nội, ngày 18 tháng 05 năm 2013 Sinh viên Nguyễn Thị Chinh MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ CHƢƠNG I : TỔNG QUAN 1.1 Đại cƣơng ibuprofen 1.1.1 Cơng thức hóa học 1.1.2 Tính chất 1.1.3 Định lượng 1.1.4 Độ ổn định 1.1.5 Tác dụng dược lý 1.1.6 Chỉ định 1.1.7 Chống định 1.1.8 Cách dùng, liều lượng 1.1.9 Tác dụng không mong muốn 1.1.10 Tương tác thuốc 1.1.11 Một số dạng bào chế IBP 1.2 Hệ phân tán rắn 1.2.1 Khái niệm 1.2.2 Phương pháp chế tạo hệ phân tán rắn 1.2.3 Các chất mang hệ phân tán rắn 1.2.4 Ứng dụng hệ phân tán rắn 10 1.3 Hệ sủi: 13 1.3.1 Khái niệm, chế hệ sủi: 13 1.3.2 Ưu nhược điểm hệ sủi 14 1.3.3 Một số cơng trình nghiên cứu hệ sủi 14 CHƢƠNG 2: ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU .16 2.1 Nguyên liệu 16 2.2 Thiết bị 17 2.3 Nội dung nghiên cứu 17 2.4 Phƣơng pháp nghiên cứu 17 2.4.1 Phương pháp xây dựng đường chuẩn IBP .17 2.4.2 Phương pháp bào chế HPTR 18 2.4.3 Phương pháp bào chế cốm sủi 20 CHƢƠNG 3: KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN 25 3.1 Khảo sát mối tƣơng quan mật độ quang nồng độ ibuprofen 25 3.1.1 Kết chọn bước sóng định lượng IBP mơi trường hịa tan .25 3.1.2 Khảo sát mối tương quan nồng độ IBP mật độ quang mơi trường hịa tan 25 3.2 Nghiên cứu bào chế hệ phân tán rắn 26 3.3 Nghiên cứu bào chế cốm sủi 29 3.3.1 Lựa chọn tá dược sủi bọt 30 3.3.2 Lựa chọn chất diện hoạt 31 3.3.3 Lựa chọn tỷ lệ chất phá bọt 34 3.3.4 Lựa chọn tỷ lệ tá dược sủi bọt 34 3.3.5 Lựa chọn tá dược độn 35 3.3.6 Khảo sát sơ ảnh hưởng nhiệt độ sấy 37 3.4 Đề xuất sở tiêu chuẩn cốm sủi 37 DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT IBP: Ibuprofen HPTR: Hệ phân tán rắn PEG: Polyethylen glycol NaLS: Natri lauryl sulfat HHVL: Hỗn hợp vật lý DĐVN IV: Dược điểnViệt Nam IV USP: The United States Pharmacopoeia (Dược điển Mỹ) BP: Bristish Pharmacopoeia Vđ: Vừa đủ DANH MỤC CÁC BẢNG Số TT Bảng Bảng Bảng Bảng Bảng Bảng Bảng Bảng Bảng Bảng 10 Bảng 11 Bảng 12 Bảng 13 Bảng 14 Bảng 15 Bảng 16 Bảng 17 DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ Số TT Tên Hình Sơ đồ quy trình bào c Hình Phổ hấp thụ cực đại c Hình Đồ thị biểu thị mối tư dung dịch IBP Hình Đồ thị hịa tan ng Hình Đồ thị hịa tan H Hình Đồ thị hòa tan cố ĐẶT VẤN ĐỀ Trong năm gần đây, công nghệ bào chế chế phẩm rã nhanh, phân tán nhanh, hòa tan nhanh nghiên cứu ứng dụng rộng rãi với nhiều dạng thuốc viên nén rã nhanh, hòa tan nhanh dịch tiêu hóa, viên nén hịa tan nhanh miệng, viên sủi bọt, cốm sủi Thuốc sủi việc đạt hiệu điều trị nhanh chóng nhờ làm tăng tốc độ hấp thu dược chất, thuận tiện cho bệnh nhân gặp khó khăn việc uống thuốc, đặc biệt thích hợp cho người già trẻ em, bệnh nhân tâm thần phân liệt Thuốc sủi đặc biệt có ý nghĩa với loại thuốc mà yêu cầu điều trị đặt tác dụng nhanh thuốc hạ sốt, giảm đau, chống viêm… Tuy nhiên, việc bào chế thuốc sủi cần chi phí tốn yêu cầu điều kiện bảo quản nghiêm ngặt so với viên nén viên nang thông thường Mặt khác hòa tan nhanh, số dược chất gây kích ứng đường tiêu hóa có mùi vị khó chịu Ibuprofen thuốc hạ sốt, giảm đau, chống viêm thuộc nhóm NSAIDS Ibuprofen thuốc an tồn với dày nhóm Nhược điểm ibuprofen tan nước có mùi khó chịu Để khắc phục nhược điểm làm tăng sinh khả dụng ibuprofen, tiến hành thực đề tài “Nghiên cứu bào chế cốm sủi ibuprofen” với mục tiêu: Xây dựng công thức bào chế cốm sủi bọt ibuprofen Đề xuất tiêu chuẩn sở cho cốm sủi bọt ibuprofen CHƢƠNG I : TỔNG QUAN 1.1 Đại cƣơng ibuprofen 1.1.1 Cơng thức hóa học + Cơng thức cấu tạo: CH CH COOH CH2 CH CH3 CH3 + Tên khoa học: Acid RS-2-(4-isobutyl phenyl) propionic + Công thức phân tử: C13H18O2 + Khối lượng phân tử: 206,3 [20] 1.1.2 Tính chất - Ibuprofen tồn dạng bột kết tinh trắng tinh thể khơng màu, có mùi vị nhẹ, thể tính chất sau [3], [20], [26], [46] - Thực tế không tan nước, tan 1,5 phần ethanol, phần cloroform, phần ether 1,5 phần aceton, tan hydroxyd kiềm loãng carbonat kiềm [30] - 0 Nhiệt độ nóng chảy: 75 C – 78 C Ibuprofen có tính acid yếu (pK a=5,3) Theo nghiên cứu Owen CS (2003) IBP tan tốt pH 7,4 (độ tan IBP 6,02mg/ml ), khoảng pH từ 5,0 đến 7,4 độ tan IBP giảm dần pH giảm [39] 1.1.3 Định lượng Phương pháp sắc ký lỏng Pha động: Hỗn hợp gồm 60 thể tích dung dịch acid phosphoric 0,01 M (TT) 40 thể tích acetonitril (TT) Kết đánh giá tiêu chuẩn cốm sủi trình bày bảng 32 Bảng 9: Kết đánh giá tiêu chuẩn chất lƣợng cốm (M.7-M.11) Nhận xét: Tất mẫu cốm sau sấy khô trắng sáng Quan sát sủi thấy M.7, M.8, M.9, M.10 tốc độ sủi chậm so với M.11, dung dịch tạo thành bọt hơn, thời gian hết bọt nhanh có váng bề mặt, khả cải thiện độ tan dược chất M.11 không xuất váng bọt nhiều (> 10 phút hết bọt), tỷ lệ chất phá bọt nhỏ Kết độ hòa tan lượng dược chất hòa tan cốc cho thấy: M.7 dùng 1% chất diện hoạt Cremophor RH40 lượng IBP hịa tan cốc sủi đạt 70% sau phút độ hòa tan 80% Cũng 1% chất diện hoạt M.9 (1% poloxamer 407) mẫu 11 (1% NaLS), lượng IBP hòa tan cốc sủi tăng lên tương ứng 89%; 91,26% Sau phút mẫu đạt độ hòa tan > 90% Do từ cơng thức M.11, tiến hành bào chế mẫu tiếp theo, tăng tỷ lệ chất phá bọt lên (10ppm), giảm tỷ lệ NaLS đồng thời phối hợp thêm poloxamer Cremophor trình bày bảng 10 33 Bảng 10: Công thức viên phối hợp chất diện hoạt Kết đánh giá tiêu chuẩn cốm sủi trình bày bảng 11 Bảng 11: Kết đánh giá tiêu chuẩn chất lƣợng cốm (M.12-M.14) Chỉ tiêu Thời gian sủi bọt (phút) pH dung dịch Lượng IBP hòa tan cốc sủi/150 ml (%) Thời gian hết bọt (phút) Độ hòa tan sau phút (%) Nhận xét: Tất mẫu cốm sau sấy khô trắng sáng Quan sát sủi thấy M.13, M.14 tốc độ sủi chậm so với M.12, dung dịch bọt so với M.11 Kết bảng 12 cho thấy sau phút mẫu đạt độ hòa tan 80% nhiên M.13 M.14 váng M.12 phút hết bọt Từ chúng tơi định chọn NaLS làm chất diện hoạt với tỷ lệ 1% công thức, tiếp tục khảo sát tỷ lệ chất phá bọt 34 3.3.3 Lựa chọn tỷ lệ chất phá bọt Với mục tiêu cốm sủi tốt, bọt, tiếp tục nghiên cứu điều chỉnh tỷ lệ chất phá bọt công thức, tăng tỷ lệ lên 50 ppm 100 ppm Bảng 12: Công thức cốm sủi với tỷ lệ chất phá bọt khác Thành Nat Ac Natr H Thời gi Nhận xét: Cả mẫu cốm khô trắng sáng Thời gian sủi