Xây dựng mô hình dược động học quần thể của pyrazinamid trên bệnh nhân lao phổi

Nghiên cứu dữ liệu nồng độ - thời gian được xử lý bằng phương pháp mô hình ảnh hưởng hỗn hợp phi tuyến tính (Non-linear mixed effect modeling) trên phần mềm MONOLIX 2019R2. Mô hình kết quả thu được là mô hình dược động học 1 ngăn hấp thu bậc 1 có thời gian trễ (hằng số hấp thu Ka = 3,99 h -1 , thời gian trễ Tlag = 0,445 h), thải trừ tuyến tính, thể tích phân bố 27,5 L, và tốc độ thanh thải 2,65 L/h.

VNU Journal of Science: Medical and Pharmaceutical Sciences, Vol 37, No (2021) 71-81 Original Article Establishing Population Pharmacokinetic Model for Pyrazinamide in Pulmonary Tuberculosis Patients Phan Tuan Duc, Bui Son Nhat*, Le Thi Luyen VNU University of Medicine and Pharmacy, 144 Xuan Thuy, Cau Giay, Hanoi, Vietnam Received 12 May 2021 Revised 19 May 2021; Accepted 20 May 2021 Abstract: In this study, a reasonable population pharmacokinetic model with influencing covariates for pyrazinamide was established based on the data of 129 pulmonary tuberculosis patients in hospitals: Hanoi Lung Hospital, K74 Hospital, and Central Lung Hospital Blood samples were obtained on the 10-14th day after initiation of treatment Time-concentration data were incorporated into the software MONOLIX 2019R2 for model building by non-linear mixed effect modeling method The final population pharmacokinetic model is a one-compartment model, first-order absorption with lag time (Ka = 3.99 h-1, Tlag = 0.445 h), linear elimination, volume of distribution V = 27.5 L, and clearance rate Cl = 2.65 L/h Janmahasatian’s Fat-free mass was found to be influential to the inter-individual variability of volume of distribution and rate of clearance Keywords: Population pharmacokinetic, pyrazinamide, pulmonary tuberculosis, fat-free mass.* * Corresponding author E-mail address: nhatbs.ump@vnu.edu.vn https://doi.org/10.25073/2588-1132/vnumps.4326 P T Duc et al / VNU Journal of Science: Medical and Pharmaceutical Sciences, Vol 37, No (2021) 20-30 Xây dựng mô hình dược động học quần thể pyrazinamid bệnh nhân lao phổi Phan Tuấn Đức, Bùi Sơn Nhật*, Lê Thị Luyến Trường Đại học Y Dược, Đại học Quốc gia Hà Nội, 144 Xuân Thủy, Cầu Giấy, Hà Nội, Việt Nam Nhận ngày 12 tháng năm 2021 Chỉnh sửa ngày 19 tháng năm 2021; Chấp nhận đăng ngày 20 tháng năm 2021 Tóm tắt: Mơ hình dược động học quần thể pyrazinamid với đánh giá yếu tố ảnh hưởng tới thông số dược động học xây dựng từ liệu 129 bệnh nhân lao phổi bệnh viện: Bệnh viện Phổi Hà Nội, Bệnh viện K74, Bệnh viện Phổi Trung ương Mẫu máu tĩnh mạch bệnh nhân thu thập vào ngày điều trị thứ 10-14 để phân tích nồng độ thuốc huyết tương phương pháp LC-MS/MS Dữ liệu nồng độ - thời gian xử lý phương pháp mơ hình ảnh hưởng hỗn hợp phi tuyến tính (Non-linear mixed effect modeling) phần mềm MONOLIX 2019R2 Mơ hình kết thu mơ hình dược động học ngăn hấp thu bậc có thời gian trễ (hằng số hấp thu Ka = 3,99 h-1, thời gian trễ Tlag = 0,445 h), thải trừ tuyến tính, thể tích phân bố 27,5 L, tốc độ thải 2,65 L/h Cân nặng trừ mỡ (fat – free mass, tính theo cơng thức Janmahasatian) có ảnh hưởng tới khác biệt cá thể hai đại lượng: thể tích phân bố tốc độ thải Từ khóa: Dược động học quần thể, Pyrazinamid, lao phổi, cân nặng trừ mỡ Mở đầu* Bệnh lao bệnh truyền nhiễm tồn hàng nghìn năm, gây nên vấn đề sức khỏe nghiêm trọng Cụ thể, lao mười nguyên nhân gây tử vong hàng đầu giới, đến năm 2019 có 1,4 triệu người tử vong bệnh [1] Thực tế, cơng tác phịng chống điều trị lao quy mơ tồn cầu cịn nhiều khó khăn như: khoảng cách quốc gia đầu tư chi phí phòng điều trị, tốc độ nghiên cứu, phát triển thuốc chậm,… tình trạng kháng kháng sinh ngày trở nên phổ biến, ảnh hưởng tới hiệu phác đồ tại, vốn xây dựng từ lâu [2, 3] Do đó, nhiều nghiên * Tác giả liên hệ Địa email: nhatbs.ump@vnu.edu.vn https://doi.org/10.25073/2588-1132/vnumps.4326 cứu đa ngành thực tối ưu hóa phác đồ trọng tâm [1] Nghiên cứu dược động học - dược lực hoc (PK/PD), cụ thể dược động học quần thể, phương pháp mới, giúp tối ưu liều điều trị cá thể hóa điều trị Pyrazinamid (PZA) đưa vào sử dụng phác đồ chống lao từ năm 1952, đóng vai trị quan trọng việc rút ngắn thời gian điều trị lao mà khơng tăng độc tính tác dụng phụ [4] Hiện tại, chưa có nghiên cứu dược động học quần thể pyrazinamid bệnh nhân lao phổi Việt Nam Vì chúng tơi tiến hành nghiên cứu xây dựng mơ hình dược động học quần thể pyrazinamid bệnh nhân lao phổi bệnh viện: Bệnh viện Phổi Trung ương, Bệnh viện Phổi Hà Nội, Bệnh viện K74 P T Duc et al / VNU Journal of Science: Medical and Pharmaceutical Sciences, Vol 37, No (2021) 20-30 Trung ương nhằm xác định thông số dược động học quần thể khảo sát yếu tố ảnh hưởng đến dược động học PZA Đối tượng phương pháp nghiên cứu 2.1 Đối tượng nghiên cứu Tất liệu bệnh nhân thu từ đề tài nghiên cứu khoa học cấp Nhà nước: “Phân tích dược động học - dược lực học để lựa chọn liều điều trị tối ưu cho bệnh nhân lao phổi điều trị thất bại điều trị tái phát” Tổng số có 129 bệnh nhân thu nhận vào nghiên cứu (từ tháng 3/2017 đến tháng 3/2018) với tiêu chí lựa chọn: bệnh nhân lao phổi người lớn (trên 16 tuổi) mắc tái trị điều trị thuốc chống lao hàng Tiêu chuẩn loại trừ bệnh nhân bao gồm: phụ nữ có thai cho bú; người 16 tuổi; bệnh nhân mắc lao đa kháng thuốc; bệnh nhân suy gan, thận nặng có nguy tử vong; bệnh nhân nuôi cấy không mọc vi khuẩn; bệnh nhân không tuân thủ điều trị bệnh nhân dừng điều trị tác dụng không mong muốn 2.2 Phương pháp nghiên cứu 2.2.1 Thu thập thông tin bệnh nhân liệu dược động học Bệnh nhân nghiên cứu sử dụng phác đồ điều trị IA II theo Hướng dẫn Chương trình Chống lao Quốc gia Việt Nam năm 2016 Bệnh nhân thu thập thông tin như: tuổi, cân nặng, chiều cao, giới tính, tình trạng HIV, thói quen uống rượu, hút thuốc, số AST, ALT loại thuốc sử dụng bắt đầu tham gia nghiên cứu Các mẫu máu thu thập vào ngày 10-14 sau bắt đầu điều trị để đảm bảo nồng độ thuốc máu ổn định Sau ăn sáng tiếng bệnh nhân dùng thuốc bắt đầu lấy mẫu Mỗi bệnh nhân lấy mẫu máu chia thành nhóm với chế độ lấy mẫu khác nhau: trước dùng thuốc sau dùng thuốc 1, 4, giờ; trước dùng thuốc sau dùng thuốc 2, 5, giờ; mẫu ml Ống nghiệm chứa mẫu cho vào bình đựng nước đá trước ly tâm để bảo quản; vòng 45 phút sau lấy máu, ly tâm để tách huyết tương, cho vào ống nghiệm có dán nhãn mã huyết tương, có ghi ngày thời điểm lấy mẫu Mẫu huyết tương bọc kín tránh ánh sáng, cho vào bình đá lạnh, vận chuyển phịng thí nghiệm Viện kiểm nghiệm thuốc Trung ương (cơ sở 2), bảo quản 40 oC đến phân tích Mẫu huyết tương phân tích phương pháp sắc khí lỏng khối phổ (HPLC - MS/MS) theo quy trình xây dựng thẩm định Trung tâm đánh giá tương đương sinh học - Viện Kiểm nghiệm Thuốc Trung ương [5] 2.2.2 Xây dựng mơ hình dược động học quần thể Pyrazinamid Dữ liệu nồng độ - thời gian thông tin cá nhân bệnh nhân chuẩn hóa đưa vào phần mềm MONOLIX 2019R2 để xây dựng mơ hình dược động học quần thể xác định yếu tố dự đốn có ảnh hưởng tới thơng số dược động học Quy trình xây dựng mơ hình theo phương pháp mơ hình hóa ảnh hưởng hỗn hợp phi tuyến, gồm bước sau: Bước 1: xây dựng mơ hình cấu trúc Dữ liệu đưa vào mơ hình dược động học khác chọn mơ hình tối ưu Test Likelihood Ratio Các mơ hình kiểm tra lần lượt: Số ngăn (1 ngăn ngăn); Kiểu hấp thu (Hấp thu bậc 1, hấp thu bậc có thời gian trễ (Tlag) hấp thu có ngăn chuyển mơ hình Savic [6]) Giả định q trình thải trừ tuân theo động học tuyến tính bậc thơng số dược động học quần thể có phân bố logarit chuẩn Bước 2: xây dựng mơ hình có sai số thống kê Sau khí xác định mơ hình cấu trúc, kiểm tra sai số giả định: sai số mũ, sai số cộng, sai số tỷ lệ, sai số hỗn hợp cộng – tỷ lệ Mơ hình sai số cho kết BICc thấp lựa chọn BICc (corrected Bayesian Criteria) giá trị dẫn xuất từ LL (likelihood) theo công thức: BICc = -2LL + dim(θR)*log(N) + dim(θF)*log(n) Với LL thông số khả mà nồng đồ quan sát mô tả xác mơ hình khớp; N: cỡ mẫu; n: số mẫu dược động học; θR: thông số quần thể từ mơ hình P T Duc et al / VNU Journal of Science: Medical and Pharmaceutical Sciences, Vol 37, No (2021) 20-30 tham số cá thể ngẫu nhiên: θF: thơng số quần thể từ mơ hình sai số cá thể không ngẫu nhiên tham số sai số Đồng thời, kiểm tra hiệp phương sai yếu tố ảnh hưởng ngẫu nhiên (random effect) tương ứng với thông số dược động học đưa thông số tương quan (correlation) cặp yếu tố ngẫu nhiên quan sát mối tương quan cải thiện mơ hình cách đáng kể Bước 3: xây dựng mơ hình có yếu tố dự đốn Các yếu tố dự đoán giả định bao gồm, tuổi, giới tính, cân nặng, chiều cao, số BMI, cân nặng trừ mỡ (FFM), cân nặng lý tưởng, diện tích da, tình trạng HIV, AST, ALT, thói quen sử dụng rượu, thuốc lá, loại viên thuốc sử dụng Cân nặng trừ mỡ - fat free mass (FFM) tính theo cộng thức Janmahasatian [7]: 9,27 ×103 ×Wt FFM (nam) = 6,68 × 103 +216 ×BMI 9,27 ×103 ×Wt FFM (nữ) = 8,78 × 103 +244 ×BMI Trong đó: Wt: cân nặng (kg); BMI: body mass index Kiểm tra cộng tuyến thơng số yếu tố dự đốn, yếu tố dự đoán với Các yếu tố ảnh hưởng kiểm tra theo thứ tự hai bước: thêm vào (forward inclusion) loại bỏ (backward elimination) sau: Thêm vào (forward inclusion): đưa yếu tố vào mơ hình: đưa yếu tố vào mơ hình, yếu tố làm giảm -2LL lớn 6,635 (ứng với p