Chương 12 THUỐC LỢI TIỂU

Mơn: HĨA DƯỢC Khoa: Dược Chƣơng 12 THUỐC LỢI TIỂU MỤC TIÊU Phân loại nhóm thuốc lợi tiểu Trình bày đƣợc: chế tác dụng định chủ yếu nhóm thuốc lợi tiểu Vẽ đƣợc công thức cấu tạo số thuốc lợi tiểu điển hình nhóm phân loại Từ cơng thức cấu tạo: phân tích đƣợc số tính chất lý – hóa mối liên quan cấu trúc – tác dụng * SỰ TẠO THÀNH NƢỚC TIỂU: Lọc máu: Máu lọc qua cầu thận > tái hấp thu ống thận > nƣớc tiểu - Lọc máu qua cầu thận: Lọt qua chất ptl ≤ 68 000  Nồng độ chất hòa tan/ dịch lọc cầu thận  huyết tƣơng Thể tích lọc cầu thận 180 lít/24 h - Dịch lọc cầu thận qua ống thận: Xảy qúa trình: + Tái hấp thu: Nƣớc, glucose, acid amin, khoáng + Thải chất cặn bã, độc tố nƣớc tiểu Lƣợng nƣớc tiểu bình thƣờng:  1,5 lít/24 h Giải pháp tăng lƣợng nƣớc tiểu: Có hai khâu tác động: (1)- Tăng lƣu lƣợng lọc qua cầu thận: Bị giới hạn (2)- Tăng thải Na+ ống thận, kéo theo nƣớc (dùng thuốc phong bế tái hấp thu ống thận) Giải pháp (2) cho hiệu qủa cao dễ thực * THUỐC LỢI TIỂU - Thuốc phong bế tái hấp thu ống thận; tăng thể tích nƣớc tiểu - Thuốc tác động vào Angiotensin II, aldosterol, gây lợi tiểu Thuốc lợi tiểu thuộc loại thuốc hỗ trợ điều trị Mơn: HĨA DƯỢC Khoa: Dược * Phân loại: a Theo chế tác dụng cấu trúc: Nhóm Thuốc ức chế enzym carbonic anhydrase Nhóm Thuốc lợi tiểu thiazid tƣơng tự Nhóm Thuốc tác dụng quai Henle Nhóm Thuốc lợi tiểu giữ ion K+ Nhóm Thuốc khác: Tăng thẩm thấu, dẫn chất xanthin v.v b Theo thải / giữ kali: - Thải kali: Thuốc nhóm 1,2,3 số thuốc nhóm - Giữ kali: Nhóm Tác dụng phụ: - Mất cân điện giải: Mức độ tỷ lệ thuận với hiệu lực thuốc Khắc phục: Có chế độ bù khoáng, kali dùng thuốc lợi tiểu Nhóm thuốc giữ kali gây cân điện giải - Tác dụng phụ riêng nhóm thuốc Chỉ định: Thuốc lợi tiểu thuộc loại thuốc hỗ trợ điều trị - Phù nguyên nhân: suy thận, bệnh gan, ngộ độc - Phối hợp chống tăng huyết áp - Mức calci máu/ nƣớc tiểu cao, kali/máu cao - Glaucom, đau thắt ngực, đau nửa đầu Nhóm I THUỐC ỨC CHẾ ENZYM CARBONIC ANHYDRASE (viết tắt CAI = Carbonic Anhydrase Inhibitors) * Hoạt tính Carbonic Anhydrase (CA) ống lƣợn gần: CA CO2 + H2O CA H+ + HCO3- H2CO3 Bình thƣờng: HCO3- đƣợc tái hấp thu kéo theo ion Na+ nƣớc Khi CA bị ức chế:  tái hấp thu HCO3-,  thải Na+ nƣớc Mơn: HĨA DƯỢC Khoa: Dược * Các CAI: Từ nhận xét tính lợi tiểu yếu sulfanilamid (kháng khuẩn) Cải tiến công thức sulfanilamid  thuốc lợi tiểu mạnh hơn: + Giữ nhóm sulfonamid -SO2NH2 + Thay phần p-aminophenyl bằn cấu trúc khác Sơ đồ 1: Cải tiến sulfanilamid  thuốc lợi tiểu: N N RN S SO2 NH2 Acetazolamid (Diamox) D/c thiadiazol-1,3,4 : H2N SO2NH2 Methazolamid Cl Cl Sulfanilamid H2N O2S SO2 NH2 D/c m-disulfamoylbenzen: Diclofenamid * Liên quan cấu trúc-tác dụng lợi tiểu: Nhóm sulfonamid gắn vào nhân thơm định hoạt tính (lợi tiểu) * Tác dụng phụ chung: - Toan huyết; thăng điện giải máu - Sỏi thận cƣờng calci / niệu ( sulfamid) - Gây dị cảm, vị giác, buồn ngủ… - Dị ứng (thuốc gắn với protein huyết tƣơng) Bảng 6.1 Thuốc lợi tiểu CAI Mơn: HĨA DƯỢC Khoa: Dược Tên thuốc, CT Acetazolamid N H3C CO HN N H3C CON N N S Liều dùng - Phù nguyên nhân - NL, uống: - Glaucom 250 mg/24 h - Glaucom - NL, uống: - Chuẩn bị phẫu thuật thuỷ 50-100 mg/24 h; tinh thể (giảm nhãn áp trƣớc) chia lần - Glaucom - NL, uống: - Chuẩn bị phẫu thuật thuỷ 100-200 mg/24 h SO2NH2 S Methazolamid H3C Chỉ định SO2NH2 Diclofenamid tinh thể (giảm nhãn áp trƣớc) * Chống định chung: - Thiểu thận, cƣờng toan thận tự phát - Rối loạn chuyển hóa Na+ / K+; parkinson rối loạn thần kinh - Dị ứng thuốc lợi tiểu ACETAZOLAMID Biệt dƣợc: Acetamide; Atenezol Công thức: C4H6N4O3S2 ptl : 222,24 O H3C C HN N N SO2 NH2 S Tên KH: N-(2-Sulfamoyl-1,3,4-thiadiazol-5-yl) acetamid Tính chất: Bột kết tinh màu trắng ánh vàng nhạt, khơng mùi Khó tan/ nƣớc; tan/ ethanol; tan dễ/ acid kiềm (lƣỡng tính) Mơn: HĨA DƯỢC Khoa: Dược Hóa tính định tính: - Tính acid yếu H / CH3CONH-; tính base dị vịng thiadiazol - Natri acetazolamid tạo phức màu xanh lơ-lục nhạt với CuSO4: N O N SO2 NH2 H3C C N Na N O S + CuSO4 N SO2 NH2 H3C C N Cu /2 S - Hấp thụ UV: MAX 240 292 nm (NaOH 0,01 M) - Đun nóng với Zn/ HCl, g/p SO2 làm đen giấy tẩm chì acetat - Phổ IR SKLM, HPLC Định lƣợng: Acid-base/ DMF; NaOH 0,1 M/ethanol; đo (acid yếu) Quang phổ UV: Đo 292 nm (dạng bào chế) Tác dụng: Phong bế enzym Carbonic anhydrase ống lƣợn gần  giảm tái hấp thu HCO3-, tăng thải Na+ nƣớc, lợi tiểu Thời hạn tác dụng: 8-12 h Chỉ định: - Glaucom - Chuẩn bị cho phẫu thuật thủy tinh thể - Phối hợp với thuốc giãn vân điều trị động kinh - Chống mệt mỏi cho ngƣời leo núi Liều dùng: Ngƣời lớn: - Lợi tiểu: uống vào buổi sáng 0,5 g/lần/24 h; đợt ngày - Glaucom: uống 0,25 g/4 h - Kết hợp chống động kinh: uống liều chống glaucom Môn: HĨA DƯỢC Khoa: Dược Tác dụng phụ: Nhƣ nói phần chung; mức độ trung bình Hiệu lực lợi tiểu thấp, cân điện giải chậm trầm trọng Bảo quản: Tránh ánh sáng, nhiệt độ phòng Nhóm II THUỐC LỢI TIỂU THIAZID VÀ TƢƠNG TỰ Là hƣớng khác cải tiến công thức sulfanilamid Gồm: thuốc lợi tiểu thiazid, d/c thiazid thuốc tƣợng tự Sơ đồ 2: Cải tiến sulfanilamid  Thiazid dẫn chất: O O S1 H2NO2S H2N SO2 NH2 N X Sulfanilamid NH R3 Thiazid Liên quan cấu trúc-tác dụng: Để trì hoạt lực lợi tiểu: Vị trí (6) -Cl -CF3; Vị trí (7) nhóm sulfonamid Hiệu lực lợi tiểu: Thấp  dùng liều cao + nhiều lần uống/24 h Bảng 6.2 Danh mục thuốc lợi tiểu thiazid Tên thuốc X R(3) Liều dùng(NL) Clorothiazid -Cl -H 250-500 mg/24 h -CH2SCH2C6H5 25-50 mg/lần x lần/24 h -H 250 mg/lần x lần/24 h Benzthiazid Flumethiazid -Cl -CF3 Sơ đồ 3: Cải tiến thiazid  hydrothiazid O O S1 H2NO2S 6 X H N N H R3 Mơn: HĨA DƯỢC Khoa: Dược O O S1 H2NO2S NH X N R3 D/c dihydrothiazid O O Thiazid S1 H2NO2S X H N R2 N R3 D/c dihydrothiazid 2,3 Các cải tiến: + Hydro hóa dây 3,4  khung dihydro-3,4 benzothiadiazin + Gắn nhóm vào >NH vị trí hoặc/và vị trí Kết quả: Tăng hiệu lực kéo dài thời gian lợi tiểu Công thức chung: O O S1 H2NO2S X N R2 H N R3 Cơ chế tác dụng: - Ức chế Carbonic anhydrase ống lƣợn gần (trung bình-yếu) - Phong bế yếu tố nội tái hấp thu Na+ Cl- đoạn đầu ống lƣợn xa, làm tăng xuất NaCl, kéo theo nƣớc (lợi tiểu) Hiệu lực, thời hạn t/d: Dihydrothiazid > Thiazid Chỉ định chung thuốc thiazid dihydrothiazid: - Phù: suy tim, phù não, xơ gan cổ trƣớng - Tăng huyết áp; đái tháo nhạt Mơn: HĨA DƯỢC Khoa: Dược Bảng 6.3 Thuốc lợi tiểu hydrothiazid Tên thuốc R(2) R(3) Tăng HA Lợi tiểu Cyclothiazid -H -Y 2mg x lần/24h 1-2mg/24h Bendroflumethazid -CH2C6H5 -H 5-20mg/24h 5-20mg/24h Hydroclorothiazid -H -H 50-100mg/24h 25100mg/24h Hydroflumethiazid -H -H 50-100mg/24h 50100mg/24h Methyclothiazid -CH3 -CH2Cl 2,5-10mg/ /24h Polythiazid -CF3 1-4mg/24h CH2SCH2 CF3 1-4mg/24h Triclomethiazid -H -CH2Cl 2-4mg/24h 2-4mg/24h l 2,510mg/24h Ghi chú: X = CF3 : Hydroflumethiazid, bendroflumethazid X = Cl: Các chất lại (bảng 6.3) Tác dụng phụ: Đặc biệt dùng liều cao - Thải kali, làm giảm mức K+/huyết (phải bù kali) - Uống kéo dài gây tăng mức acid uric/huyết, dễ bị gout - Hơn mê gan kiềm hóa gan liên quan trao đổi Cl- - Suy thận giảm lọc cầu thận - Loạn nhịp tim, tăng calci/huyết; cận thị tạm thời * Đặc điểm lý-hóa chung: Thuốc thiazid hấp thụ UV: 1-n MAX (tùy dung môi) Bảng 6.4 Hấp thụ UV số thiazid hydroclorothiazid Mơn: HĨA DƯỢC Khoa: Dược Tên chất MAX (nm) Clorothiazid 279 (DMF-nƣớc) Hydroclorothiazid 225; 269; 326 (Et-OH) 1265; 681; 107 Bendroflumethiazid 208; 273; 326 (Me-OH) 745; 565; 96 Hydrofluorothiazid 273; 323 (NaOH 0,01M) 500; 96 E(1%, 1cm) Polythiazid Lý tính: Bột kết tinh màu trắng, khơng mùi; vị đắng nhẹ Khó tan/ nƣớc; tan nhẹ/ ethanol, methanol; dễ tan / aceton chất mang tính acid tan NaOH lỗng Hóa tính: Chất không 3: H linh động  tính acid (yếu): monobasic, dibasic  định lƣợng p.p acid-base / DMF; d.d chuẩn NaOH 0,1 M/ethanol khác - Nhóm sulfonamid -SO2-NH2: Đun nóng d.d chất thử/NaOH, giải phóng NH3; acid hóa g/p khí SO2 (đen giấy tẩm chì acetat) * Các phƣơng pháp định lƣợng: Acid-base / DMF: Các chất cịn H(2,3) linh động (tính acid) Quang phổ UV: Dựa vào khả hấp thụ UV thiazid Thƣờng áp dụng cho dạng bào chế HPLC Mơn: HĨA DƯỢC Khoa: Dược * Một số thuốc: O O CLOROTHIAZID S1 H2NO2S Tên khác: Chlorosal; Aluren C7H6ClN3O4S2 Cl Công thức: N ptl : 295,72 Tên KH: 6-Cloro-2H-1,2',4-benzothiadiazin-7-sulfonamid-1,1-dioxyd Tính chất: Bột kết tinh màu trắng, khơng mùi; F  340o C Khó tan/ nƣớc, ether, cloroform, benzen; tan nhẹ/ methanol, pyridin; tan tự do/ DMF, dimethylsulfoxid Hóa tính: Tính acid yếu H (3) linh động Định tính: Dựa vào phản ứng hóa học chung SKLM phổ IR, so với chuẩn Định lƣợng: Acid-base / DMF; NaOH 0,1 M / ethanol; đo điện Chỉ định liều dùng: Ngƣời lớn, uống: - Lợi tiểu: 0,5 g/lần  1-2 lần/24 h; tiêm IV 0,5 g/lần - Tăng HA: 250 mg/lần  lần/24 h; (độc lập/ thuốc hạ HA) Trẻ em, uống 22 mg/kg/24 h; chia lần Tác dụng phụ, chống định: Nhƣ nói phần chung Bảo quản: Tránh ánh sáng, nhiệt độ phòng HYDROCLOROTHIAZID Biệt dƣợc: Chlorosulthiadil; Diclotrid Công thức: O O S1 H2NO2S C7H8ClN3O4S2 Cl ptl : 297,73 H NH N Tên KH: 6-Cloro-3,4-dihydro-2H-1,2,4-benzothiadiazin-7-sulfonamid-1,2-dioxyd 10 NH H Mơn: HĨA DƯỢC (III) Khoa: Dược + (IV) Indapamid Tính chất: Bột trắng ánh vàng; không tan/ nƣớc; F  161oC Tan nhẹ/ ether ; tan/ ethanol, NaOH lỗng Hóa tính: Tính acid yếu Định tính: - Hấp thụ UV: MAX 242 nm (10 mg/lít Et-OH); E(1%, cm) = 590-630; vai 279 287 nm - Đun nóng d.d chất thử / NaOH, giải phóng NH3; sau acid hóa, bốc làm đen giấy tẩm chì acetat (SO2) - SKLM phổ IR, so với chuẩn Định lƣợng: Acid-base dung mơi DMF (tính acid yếu) Quang phổ UV: đo 242 nm (ethanol) Tác dụng: Cấu trúc không thiazid; lợi tiểu  thiazid Uống hấp thu nhanh; t1/2  14 h Chỉ định liều dùng: - Phù, bao gồm suy tim: NL, uống 2,5-5 mg/lần/24 h - Tăng HA: NL, uống 1,25-2,5 mg/lần/24 h (đơn độc phối hợp với thuốc hạ huyết áp) Dạng bào chế: Viên 1,25; 2,5 mg Tác dụng phụ: Mất cân điện giải Tăng glucose, lipid/máu (không thƣờng xuyên) Bảo quản: Tránh ánh sáng, nhiệt độ phịng 15 Mơn: HĨA DƯỢC Khoa: Dược Đọc thêm: METOLAZONE Tên khác: Zaroxolin O H2NO2S N Công thức: C16H16ClN3O3S Cl H ptl : 365,83 N CH3 Tên KH: 7-Cloro-1,2,3,4-tetrahydro-2-methyl-4-oxo-3-o-tolylquinazolin-6-sulphonamid Tính chất: Bột kết tinh khơng màu, khơng mùi; nhạy cảm với ánh sáng Tan nhẹ nƣớc ethanol Tác dụng: Thuốc lợi tiểu không thiazid, theo chế ức chế tái hấp thu Na+ ống lƣợn gần; làm tăng đào thải kali Phát huy tác dụng sau uống h, kéo dài tác dụng 12-24h (một phần đào thải qua mật tái hấp thu) Chỉ định liều dùng: - Chống phù suy tim, thận; ngƣời lớn, uống 5-20 mg/lần/24 h; - Tăng huyết áp trung bình: uống 2,5-5 mg/lần/24 h Dạng bào chế: Viên 2,5; 10 mg Tác dụng phụ: Tƣơng tự clorothiazid Bảo quản: Tránh ánh sáng, nhiệt độ phịng Nhóm III THUỐC LỢI TIỂU TÁC DỤNG QUAI HENLE Thuốc kiểu Mersalyl O CH2 COO Na CO NHCH2 CHCH2 HgOH O CH3 Mersalyl Mersalyl dẫn chất acid 2-carboxamid phenoxy-acetic Tác dụng: Phong bế tái hấp thu Na+ Cl- nhánh lên quai Henle Mersalyl-theophyllin: Hiệu lực lợi tiểu cao 16 Mơn: HĨA DƯỢC Khoa: Dược Hiện khơng sử dụng độc tính Hg Thuốc lợi tiểu kiểu mersalyl: Giữ cấu trúc acid phenoxyacetic Bao gồm : Cl CO Cl Cl Cl C C2H5 CH2 CO Cl Cl CH2 COOH Acid etacrynic Me S O O O O CH2 COOH CH2 COOH Acid tienilic (-) Indacrinon Hiệu lực: Mạnh thuốc lợi tiểu Tác dụng phụ: Mất cân điện giải nhanh nặng (do hiệu lực cao) Các rối loạn khác xảy nhanh Thuốc dẫn chất acid 5-sulfonamid-2(3)-amino benzoic Năm 1965, phịng thí nghiệm HOECHST theo hƣớng tổng hợp giữ cấu trúc oclorosulfamid thiazid, tạo dẫn chất acid 3-amino- benzoic Nhóm thuốc lợi tiểu sulfonamid có hoạt lực cao Công thức chung: H2NO2S COOH R2 R4 Cơ chế tác dụng: R3 Ức chế tái hấp thu Na+ Cl- chủ yếu quai Henle; phần toàn đơn vị thận Tác dụng phụ: Tƣơng tự thuốc t/d quai Henle khác 17 Mơn: HĨA DƯỢC Khoa: Dược Bảng 6.6 Các thuốc dẫn chất acid 5-sulfonamid-2 (3)-amino benzoic Thuốc R2 R3 R4 Liều 24h Furosemide NL, uống: CH2NH O -H -Cl 40-80 mg Bumetamide NL, uống: O -H -NH-C4H9 Piretanide 1-4 mg NL, uống: N O -H 6-12 mg Azosemide HN N H2NO2S N N Cl NH CH2 S Thuốc lợi tiểu cấu trúc khác, tác động quai Henle Đặc điểm: Cấu trúc khơng có nhóm sulfonamid Phong bế tái hấp thu Na+ Cl- quai Henle, gây lợi tiểu hiệu lực cao, tƣơng đƣơng furosemid Danh mục: Muzolimine, etozoline, ozolinone, torasemide, MK-447 Đã sử dụng: Etozoline: NL, uống 400-800 mg/24 h Torasemide: NL, uống 5-20 mg/24 h R O N CH N S R COOEt C2H5 : Piprozoline CH3 : Etozoline NH N NHCH(Me)2 Me SO2NH Torasemide Tác dụng phụ: Tƣơng tự thuốc tác dụng quai khác 18 CO Mơn: HĨA DƯỢC Khoa: Dược FUROSEMID Tên khác: Frusemide H2N O2S Công thức: C12H11ClN3O5S COOH HN Cl CH2 O ptl : 330,74 Tên KH: Acid 4-Cloro-2-[(2-furano)methylamino]-5-sulfamoyl benzoic Tính chất: Bột kết tinh màu trắng ánh vàng nhạt; biến màu/ánh sáng Tan/ ethanol, cloroform, methanol, aceton; khó tan/ nƣớc Tính acid yếu nên tan NaOH lỗng Định tính: SKLM phổ IR, so với furosemid chuẩn - Hấp thụ UV: MAX 228; 270 333 nm (NaOH 0,1 M) Định lƣợng: Acid-base/ DMF; NaOH 0,1 M/ethanol Quang phổ UV, đo 270 nm (NaOH 0,1 M) Tác dụng: Lợi tiểu hiệu lực cao; phát huy tác dụng nhanh, kéo dài 4-6 h Chỉ định: - Phù suy tim , xơ gan, bệnh thận v.v : - Tăng HA: Dùng đơn độc phối hợp Tác dụng phụ: Do hiệu lực cao - Mất cân điện giải, giảm K+/máu nhanh trầm trọng - Tăng tích luỹ acid uric/máu (bệnh gout) Chống CĐ: Xơ gan, đái tháo đƣờng, lƣu lƣợng máu thấp Thận trọng: Suy gan-mật; dùng thuốc digitalis (mất kali) Tránh dùng furosemid KS aminosid (hại thận) Bảo quản: Tránh ánh sáng, nhiệt độ phịng 19 Mơn: HĨA DƯỢC Khoa: Dược ACID ETACRYNIC Biệt dƣợc:Edecrin Cl Công thức: C2H5 Cl C13H12Cl2O4 ptl: 303,1 O CH2 HOOC H2C O Tên KH: Acid 2-[2,3-Dicloro-4-(2-ethylacryloyl)phenoxy] acetic Tính chất: Bột k/t trắng, khơng mùi; F = 121-124oC Khó tan / nƣớc; dễ tan/ ethanol, methanol, ether, cloroform; tan amoniac loãng, kiềm lỗng (tính acid) Định tính: - Với thuốc thử acid choromotropic/H2SO4 đặc: Màu tím đậm - Hấp thụ UV: MAX 270 nm; vai 285 nm (HCl 0,1 M+Me-OH) - Sắc ký phổ IR, so với chất chuẩn Định lƣợng: Dựa vào tính acid yếu (nhóm -COOH) Acid-base/ methanol; NaOH 0,1 M; đo điện Tác dụng: Thuốc lợi tiểu kiểu mersalyl (Hg) (nhƣ furosemid) Uống phát huy t/d chậm, nhƣng kéo dài 6-8 h Tiêm phát huy t/d ngay, kéo dài h Chỉ định liều dùng: - Phù suy tim, xơ gan, bệnh thận v.v : NL, uống sau ăn sáng 50 mg - Cấp (phù phổi): Tiêm IV, truyền d.d 50 mg/ 50 ml glucose 5% Chú ý: Không tiêm bắp dƣới da Phải bù K+ phối hợp với thuốc lợi tiểu giữ K+(spironolacton…) Liều dùng trẻ em > tuổi: Khoảng 25 mg/24 h; chia 2-3 lần Tác dụng phụ: Ù tai, điếc; tiểu máu; mệt mỏi, lẫn lộn 20 Mơn: HĨA DƯỢC Khoa: Dược Tƣơng tác: Không dùng đồng thời với kháng sinh aminosid, cephalosporin (tăng độc tính với thính giác, thận) Acid etacrynic tăng tác dụng thuốc chống đông máu Bảo quản: Tránh ánh sáng, nhiệt độ phịng Đọc thêm: TORASEMIDE Cơng thức: N NH NHCH(Me)2 C16H20N4O3S Me SO2NH CO Torasemide ptl : 348,4 Tên KH: 1-Isopropyl-3-(4-m-toluidinopyridin-3-sulphonyl) urea Tính chất: Bột kết tinh màu trắng Khó tan/nƣớc nhiều dung mơi; tan NaOH 0,1 M HCl 0,1 M Tác dụng: Tƣơng tự furosemide Uống dễ hấp thu; t1/2  3,5 h Chỉ định, liều dùng: - Phù kèm suy tim, suy gan, thận: NL, uống 5-20 mg/lần/24 h - Tăng HA (dùng độc lập phối hợp): Uống 2,5-5 mg/24 h Tác dụng phụ, chống định: Tƣơng tự furosemide Nhóm IV: THUỐC LỢI TIỂU GIỮ KALI Gồm hai loại: Steroid: Đối kháng aldosteron (minealocorticoid vỏ thƣợng thận điều hành tái hấp thu chất điện giải ống thận) Các thuốc: Spironolacton, canrenon canrenoat kali Không steroid: Amilorid, Triamteren O O HO O 18 CH CO CH2OH 17 11 O Cl SCO CH3 NH C NH C NH2 O O N H2N 21 N NH2 Mơn: HĨA DƯỢC Spironolaton Khoa: Dược Aldosteron Amilorid SPIRONOLACTON Tên khác: Spirolactone Công thức: (xem trên) C24H32O4S ptl : 416,6 Khác aldosteron: Khơng aldehyd C18; thêm vịng lacton spiranic C17 Canrenon chất chuyển hóa spironolacton Điều chế: Từ nguyên liệu đầu dehydroepiandosteron, qua giai đoạn: Tạo vịng lactonic; Gắn nhóm acetylthio vào vị trí 7 Tính chất: Bột màu trắng; biến màu ngồi ánh sáng Không tan nƣớc; tan/ ethanol, methanol, ether; dễ tan/ cloroform, ethyl acetat []D20 = -33o đến -37o Định tính: - Hịa tan vào acid sulfuric 50%: huỳnh quang xanh lục-vàng/UV; đun nóng  đỏ, khí SO2 bay lên (đen giấy chì acetat) - Hấp thụ UV: MAX 238 nm (methanol) - Phổ IR; SKLM, so với chất chuẩn Định lƣợng: Quang phổ UV; đo 238 nm (methanol) T/d: Ức chế cạnh tranh aldosteron  giảm tái hấp thu Na+ nƣớc Tác dụng ống lƣợn xa gây lợi tiểu, không K+ Phát huy tác dụng chậm (sau uống 2-3 ngày), kéo dài (chuyển hóa thành canrenon phát huy tác dụng) Khả hấp thu ruột tùy thuộc vào kích thƣớc hạt Chỉ định: - Phù: Phối hợp với thuốc lợi tiểu thải kali - Tăng huyết áp cƣờng aldosteron (uống đơn độc) NL, uống 75-400 mg/24 h; chia 2-4 lần; ngày 22 Mơn: HĨA DƯỢC Khoa: Dược TE, uống 1-3 mg/kg/24 h; chia 2-4 lần - Chẩn doán cƣờng aldosteron/máu: uống 400 mg Dạng bào chế: Viên 25; 50 100 mg Tác dụng phụ: Mệt mỏi, đau đầu, sai lạc trí nhớ, tăng urê/huyết tạm thời Chống định: Vô niệu, bệnh gout, phụ nữ mang thai kỳ cho bú Thận trọng: Suy thận, mức K+/máu cao, thiểu gan, diabet Theo dõi mức urê/huyết định kỳ, dùng thuốc kéo dài Bảo quản: Tránh ánh sáng, nhiệt độ phòng CANRENON Là sản phầm chuyển hóa hoạt tính spironolacton thể Sản xuất dùng trực tiếp cho mục đích nhƣ spironolacton Liều dùng: NL, uống 50-200 mg/24 h; chia 2-3 lần; cách ngày Dạng muối kali canrenon pha tiêm, dùng cấp Đọc thêm: TRIAMTEREN Biệt dƣợc: Dytac; Tériam H2N N N C12H11N7 NH2 Công thức: H5C6 N NH2 ptl : 253,3 Tên KH: 6-Phenylpteridin-2,4,7-triamin Tính chất: Bột kết tinh màu vàng, không mùi Tan nhẹ nƣớc, ethanol, cloroform; không tan ether; tan dung dịch acid vơ lỗng Hấp thụ UV: MAX 262 360 nm; vai 285 nm (dung dịch pha HCl M/methanol) Hóa tính: Tính base dị vịng nhóm amin thơm I 23 Mơn: HĨA DƯỢC Khoa: Dược Tác dụng: Thuốc lợi tiểu giữ kali, không theo chế ức chế aldosteron; hiệu lực trung bình, loại nhƣ amilorid Hấp thu tốt đƣờng tiêu hóa, nhƣng sinh khả dụng 50%; t1/2 h; Chỉ định: Tƣơng tự nhƣ với spironolacton, chủ yếu phối hợp với thuốc lợi tiểu không giữ kali để giảm bớt nguy thiểu kali/huyết Khi phối hợp, liều dùng triamteren thấp so với liều dùng độc lập Liều dùng độc lập: Ngƣời lớn, uống sau bữa ăn 100 mg/lần; lần/24 h; không uống bù muối kali Trẻ em, gợi ý uống 1-2 mg/kg/24 h Tác dụng phụ: - Dùng kéo dài gây tan huyết, tăng acid uric/huyết gây nguy bệnh gout - Nhạy cảm ánh sáng; số bệnh nhân mẫn cảm thuốc Thận trọng sử dụng tƣơng tự nhƣ với spironolacton Bảo quản: Tránh ánh sáng, nhiệt độ phịng Nhóm V: THUỐC LỢI TIỂU KHÁC 5.1 Lợi tiểu thẩm thấu: Là chất thân nƣớc Lọc hoàn toàn qua cầu thận; tái hấp thu không đáng kể, đạt nồng độ cao, tăng áp suất thẩm thấu, kéo nƣớc  tăng nƣớc tiểu Các chất gồm: isosorbid, glycerin, Dùng phổ biến Mannitol MANNITOL Tên khác: Mannit H Công thức: C6H14O6 H OH OH HO H2C CH2OH OH OH H ptl : 182,2 H Tên khoa học: D-Mannitol D/c đƣờng mannose (C6H12O6), đồng phân sorbitol Điều chế: 1- Chiết suất từ dịch tần bì (Manna) khác 2- Điện phân khử hóa đƣờng mannose glucose; tách lấy đồng phân hữu tuyền 24 Mơn: HĨA DƯỢC Khoa: Dược Tính chất: Bột k/t màu trắng, khơng mùi, vị mát F = 165-170o C Dễ tan/ nƣớc; tan nhẹ/ ethanol; tan/ dung dịch kiềm Dung dịch 5,07% đẳng trƣơng với huyết tƣơng; tiệt trùng đƣợc hấp lọc vô khuẩn []D30 = 23 25o (dung dịch mannitol/ dinatri borat) Định tính: Phổ IR, SKLM so với chuẩn Định lƣợng: HPLC Tác dụng: Không sinh lƣợng - Truyền, tiêm IV: Thải nhanh qua nƣớc tiểu trƣớc chuyển hóa, tạo áp suất thẩm thấu kéo nƣớc, gây lợi tiểu - Uống hấp thu, kéo nƣớc vào lịng ruột Dƣợc động học: Khơng vƣợt qua hàng rào máu-não; khó vào dịch mắt Chỉ định liều dùng: - Ngộ độc: Lợi tiểu tăng đào thải chất độc NL, truyền chậm 50-100 mg (dung dịch 5-25%); tối đa 200 mg/24 h - Tăng áp lực sọ não, tăng nhãn áp: `Truyền 1,5-2 g/kg/30-60 phút (dung dịch 15-25%) TE, liều đề nghị tiêm IV, truyền 1-2 g/kg - Phịng bí đái sau mổ, sau chấn thƣơng: Truyền g/kg, dung dịch 15-20% Dạng bào chế: Chai 250 500 ml dung dịch 5; 10;15 20%; Ống 50 ml dung dịch 25% Tác dụng phụ: - Mất cân điện giải; liều cao làm nhiều dịch thể, nƣớc mức gây triệu chứng rối loạn TK - Truyền gây nơn, hoa mắt, đau đầu, đau ngực Chống định: Trạng thái nƣớc, suy tim sung huyết, suy thận nặng 25 Mơn: HĨA DƯỢC Khoa: Dược Tiêm bắp / dƣới da (do nồng độ cao) Bảo quản: Tránh ẩm Dung dịch nồng độ cao kết tinh qúa trình bảo quản, xử lý đặt vào chỗ nóng cho tan lại hết trƣớc dùng 5.3 Lợi tiểu xanthin: Theophyllin, Theobromin (thiên nhiên) THEOPHYLLIN HYDRAT Công thức: O NH H 3C N C7H8N4O2 H2O ptl : 198,20 H2O O N N CH3 Tên KH: 1,3-Dimethyl xanthine Nguồn gốc: Trong chè, hạt cà phê, cafein theobromin Tính chất: Bột kết tinh màu trắng; tan dung dịch NaOH Khó tan nƣớc; tan nhẹ ethanol Tác dụng: Giãn trơn phế quản, hƣng phấn trung khu hơ hấp Kích thích tim thần kinh tim; gây hạ huyết áp tĩnh mạch Kích thích THẦN KINH TRUNG ƢƠNG: < cafein Lợi tiểu: Hiệu lực thấp Chỉ định:Hen, tắc nghẽn hô hấp nhiễm khuẩn Phối hợp với thuốc lợi tiểu mạnh Liều dùng: NL, uống 60-250 mg/lần; 3-4 lần/24 h Đọc thêm: Cicletanin Thuốc Dẫn chất furo[3,4-c] pyridin: Cicletanin CICLETANIN O Công thức: C14H12ClNO2 HO Cl ptl : 261,7 Tên khoa học: H3C N 26 Mơn: HĨA DƯỢC Khoa: Dược ()-3-(p-Clorophenyl)-1,3-dihydro-6-methylfuro[3,4-c] pyridin-7-ol Tính chất: Bột kết tinh màu trắng Không tan nƣớc Tác dụng: Là chất nhóm thuốc dẫn chất furo[3,4-c] pyridin có tác dụng kép hạ huyết áp lợi tiểu Thuốc kích thích sinh tổng hợp prostacyclin posta- glandin tác động lên hai yếu tố gây tăng huyết áp giữ muối-nƣớc: gây giãn mạch hạ huyết áp làm tác dụng catecholamin, angiotensin II calci; giãn động mạch thận, cải thiện đào thải ống thận, tăng thải muối-nƣớc làm lợi tiểu Hiệu lực ngang với 40mg furosemid Chỉ định liều dùng: Chống tăng huyết áp động mạch: ngƣời lớn, uống 50 mg/24 h; dùng tới 100 mg, nhƣng không vƣợt qúa 200 mg/24h Tác dụng phụ: Chủ yếu gây suy nhƣợc, đái dắt, giảm kali/máu không nhiễm kiềm Bảo quản: Tránh ánh sáng, nhiệt độ phòng ĐÁNH GIÁ HIỆU LỰC THUỐC LỢI TIỂU Căn vào tỷ lệ lọc (A) (%) Tỷ số: lƣợng Na+ xuất (M) / tổng lƣợng Na+ lọc cầu thận (N): A(%) = (M/N) 100 I Hiệu lực cao: A > 15% D/c acid 2,3-diclorophenoxyacetic: Acid etacrynic, (-)-Indacrinon D/c acid sulfamido-5-benzoic: Furocemid, Bumetanid D/c 3-Aminopyrazolinon-5: Muzolimin Các thiazolidinon: Etozolin, Ozolinon Thuốc Hg hữu cơ: Mersalyl (hiện không cho phép dùng) Các thuốc 2-aminomethyl: Đang nghiên cứu * Vị trí tác dụng: Quai Henle II Hiệu lực trung bình: A = 5-10% D/c benzothiadiazin: Thuốc thiazid dihydrothiazid 27 Mơn: HĨA DƯỢC Khoa: Dược Các thuốc cấu trúc tƣơng tự thiazid: - Các quinazolinon: Quinethazon - Các monoclophenamid: Clopamid, Indapamid, Xipamid D/c acid 2,3-diclorophenoxy acetic: Acid tienilic, (+)-Indacrinon * Vị trí tác dụng: Ống lƣợn III Thuốc lợi tiểu hiệu lực thấp: A < 5% Dẫn chất xanthin: Theophyllin, Theobromin Thuốc lợi tiểu thẩm thấu: Manitol, isosorbid Các CAI: Acetazolamid Thuốc lợi tiểu giữ kali: Spironolacton, Amilorid, Triamteren * Vị trí tác dụng: Ống lƣợn; giãn mạch CÂU HỎI LƢỢNG GIÁ Xắp xếp thuốc lợi tiểu dƣới vào loại theo hiệu lực: Muzolimin, indapamid, clopamid, mannitol, acid etacrylic, acetazolamid, spironolacton Lợi tiểu yếu: Theophyllin, .X Lợi tiểu trung bình: Hydroclorothiazid, Y Lợi tiểu mạnh: Furosemid, .Z X= Y= Z= Hồn thiện cơng thức acetazolamid với nhóm R: N N R1 = R2 = R1 R2 S Thuốc lợi tiểu thải kali gồm loại: A…….…… B Thuốc ức chế carbonic anhydrase (CAI) C………… Hồn thiên cơng thức hydroclorothiazid nhóm R X: O X R= S H2NO2S NH X= R N H Bột spirololacton màu trắng; …… A…… tiếp xúc với không khí, ánh sáng Khó tan trong…….B…… ; tan ethanol, methanol, ether A= B= 28 Mơn: HĨA DƯỢC Khoa: Dược Tác dụng phụ chủ yếu thuốc lợi tiểu tác dụng quai Henle: A…… B…………… C Nguy gây thấp gout tích lũy acid uric/máu Hồn thiện cơng thức furosemid nhóm R: R1 = H2NO2S R1 R2 = Cl NH R2 Indapamid dạng bột màu…A… Không tan nƣớc; tan trong…B… (do tính acid yếu) A= B= Thuốc lợi tiểu thiazid gồm loại cấu trúc: A Thiazid B………… C… ……… 10 Hồn thiện cơng thức acid etacrylic nhóm R: R1 R1 = Cl R2 = CO C Et R2 CH2 11 Bột triamteren màu………A………Tan dung dịch…… B…….; tan nhẹ nƣớc, ethanol Hấp thụ UV, M AX 262 v 360 nm A= B= 29 ... tác dụng cấu trúc: Nhóm Thuốc ức chế enzym carbonic anhydrase Nhóm Thuốc lợi tiểu thiazid tƣơng tự Nhóm Thuốc tác dụng quai Henle Nhóm Thuốc lợi tiểu giữ ion K+ Nhóm Thuốc khác: Tăng thẩm thấu,... dụng: Ống lƣợn III Thuốc lợi tiểu hiệu lực thấp: A < 5% Dẫn chất xanthin: Theophyllin, Theobromin Thuốc lợi tiểu thẩm thấu: Manitol, isosorbid Các CAI: Acetazolamid Thuốc lợi tiểu giữ kali: Spironolacton,... lợi tiểu thấp, cân điện giải chậm trầm trọng Bảo quản: Tránh ánh sáng, nhiệt độ phịng Nhóm II THUỐC LỢI TIỂU THIAZID VÀ TƢƠNG TỰ Là hƣớng khác cải tiến công thức sulfanilamid Gồm: thuốc lợi tiểu