Mơn: HĨA DƯỢC Khoa: Dược Chƣơng THUỐC KÍCH THÍCH THẦN KINH TRUNG ƢƠNG Mục tiêu: Trình bày đƣợc đặc điểm tác dụng công dụng loại thuốc kích thích thần kinh trung ƣơng Trình bày đƣợc công thức cấu tạo, tên khoa học, phƣơng pháp điều chế (nếu có bài), tính chất lý hóa (hoặc định tính, định lƣợng) cơng dụng cafein, niketamid, pentylentetrazol methylphenidat hydroclorid * PHÂN LOẠI THUỐC KÍCH THÍCH THẦN KINH TRUNG ƢƠNG Kích thích vùng cảm giác, tăng hƣng phấn cảm xúc, chống mệt mỏi: Cafein dẫn chất xanthin khác Kích thích hành não, hƣng phấn trung khu hơ hấp, tuần hồn: Niketamid, pentylentetrazol, long não, bemegride, demefline, doxapram, lobeline Kích thích tủy sống, tăng phản xạ hoạt động vân, chi: Strychnin điển hình Thuốc tác dụng giống giao cảm kích thích thần kinh trung ƣơng: Tác dụng: - Kích thích thụ thể adrenergic (giao cảm) - Kích thích trực tiếp thần kinh trung ƣơng - Tiêu lipid, gây cảm giác chán ăn a Thuốc gây lệ thuộc: Methylphenidat, modafinil, pemolin, b Thuốc gây lệ thuộc dùng nhắc lại: (Thuốc dẫn chất phenylethylamin – xem chƣơng 10 - thuốc tác dụng thần kinh thực vật) Amphetamine, dextroamphetamine, diethylpropion, fenfluramine, fenproporex, mazindol, metamfetamine, phentermine… Thuốc kích thích thần kinh trung ƣơng theo chế khác: Chỉ định:Trẻ em tuổi hoạt học - Atomoxetine: Ức chế chọn lọc tái hấp thu noradrenalin - Deanol: Chất tiền cholin, tăng hình thành acetylcholin não Mơn: HĨA DƯỢC Khoa: Dược * Một số thuốc: CAFEINE O H3C N O N CH3 N N H O CH3 Công thức: C8H10N4O2 H2O ptl: 212,2 Tên khoa học: 1,3,7-Trimethyl xanthin monohydrat Nguồn gốc: Từ chè, hạt cà phê Điều chế: Từ chè già tổng hợp hóa học Tính chất: - Bột, tinh thể hình kim màu trắng, vị đắng nhẹ; F = 234-239o C - Thăng hoa nhiệt độ > 100o C; nƣớc khơng khí khơ - Khó tan nƣớc lạnh, tăng độ tan thêm natri benzoat - Tính base yếu (3 N nhƣng chen hai carbonyl) Định tính: - Phản ứng màu murexit: (chung với theophyllin, theobromin): Cafein HCl, cách thủy gần cạn (oxy hóa); thêm NH3: cho màu đỏ hồng - Đặt mẫu thử vào chén sứ, đun lửa: Thăng hoa hết - Sắc ký: lớp mỏng, HPLC, so với chuẩn Định lượng: Acid-base/ acid acetic khan - benzen; HClO4 0,1M; đo điện Đo iod: Iod hấp phụ vào cafein cho thành phần ổn định: Áp dụng cho dung dịch tiêm cafein natri benzoat Tác dụng: Kích thích thần kinh trung ƣơng Liều thấp chống mệt mỏi, buồn ngủ tạo tỉnh táo tinh thần Liều cao kích thích thần kinh phế vị hơ hấp, tuần hồn: Tăng nhịp thở, tăng lực bóp tim, tăng lƣu lƣợng máu từ tim Chỉ định: - Suy nhƣợc thần kinh (buồn ngủ): Ngƣời lớn uống 50-100 mg/24 h Tối đa g/24 h - Suy hô hấp, tuần hoàn liều thuốc ức chế thần kinh trung ƣơng, điện giật : Thuốc tiêm cafein-natri benzoat (7% cafein) Ngƣời lớn, tiêm IV truyền 70-140 mg/lần; 1-2 lần/24 h - Phối hợp aspirin, paracetamol: 15-65 mg/viên Dạng bào chế: Viên 0,2 0,5 g; Thuốc tiêm cafein- natri benzoat 7% Tác dụng không mong muốn: Liều cao gây ngủ, mệt mỏi, run cơ, hồi hộp Tiêm IV gây co giật, loạn nhịp tim, hạ huyết áp Chống định: Tăng huyết áp, bệnh tim-mạch, trẻ em < 15 tháng tuổi Bảo quản: Để nhiệt độ thấp, khơng khí khơ Mơn: HĨA DƯỢC Khoa: Dược NIKETHAMIDE O C N C2H5 C2H5 N Tên khác: Nicetamidum Công thức: C10H14N2O ptl: 178,2 Tên khoa học: N,N-Diethylnicotinamide Tính chất: - Chất lỏng suốt, khơng màu vàng nhạt, mùi thơm nhẹ, vị đắng; kết tinh để lạnh Hòa lẫn nƣớc, ethanol, cloroform, ether - Ở 25o C: Tỷ trọng 1,058-1,066; số khúc xạ 1,524-1,526 Định tính: - Xác định tỷ trọng, số khúc xạ - Tạo phức màu xanh lơ với Cu++ (CuSO4) Định lượng: Acid-base/CH3COOH khan; HClO4 0,1M; đo điện Tác dụng: Kích thích hơ hấp, tuần hồn; hiệu lực thấp Chỉ định: Thần kinh trung ƣơng bị ức chế - Ngộ độc thuốc ngủ, thuốc ức chế cholinesterase, ngạt CO, điện giật…Ngƣời lớn, tiêm (IV, IM): 1-15 ml/lần; tiêm nhắc lại cần Uống trì bệnh nhẹ: 3-5 ml/lần Dạng dùng: Dung dịch 25%, dùng tiêm uống tính giọt - Mệt mỏi (lực bóp tim yếu, thiếu oxy): Ngậm viên Coramin /lần (Viên Coramin: viên chứa 125 mg niketamid + 1,5 g glucose) Ngộ độc liều: Cơn co giật nhƣ động kinh Thận trọng: Ngƣời rối loạn vận Bảo quản: Tránh ánh sáng METHYLPHENIDATE HYDROCLORID O C OCH3 N H HCl Tên khác: Methyl phenidylacetat Công thức: C14H19NO2 HCl ptl: 269,8 Tên khoa học: Ester methyl acid -phenyl-2-piperidinacetic hydroclorid Mơn: HĨA DƯỢC Khoa: Dược Tính chất: Bột kết tinh màu trắng, không mùi; F 75o C Dễ tan nƣớc, methanol; tan ethanol; khó tan ether Hóa tính: Tính base (phần piperidyl) Tác dụng: Kích thích vỏ não gây hƣng phấn; hiệu lực trung bình Uống dễ hấp thu; t1/2 3-6 h Chỉ định: - Trẻ em rối loạn tâm lý, tập trung, kết học tập kém: Uống mg/lần; lần/24 h; tăng 5-10 mg/tuần, tới hiệu Kết hợp với vật lý trị liệu chế độ thƣ giãn - Ngƣời lớn: Rối loạn tâm thần nhẹ, giấc ngủ thoáng qua, vô cảm: Uống trƣớc ăn 30 phút: 10 mg; 2-3 lần/24 h; tăng tới 60 mg/24 h Tấc dụng không mong muốn: Liên quan liều dùng thuốc kéo dài - Tăng phản xạ, run, buồn nôn, co thắt - Tăng nhịp tim, ảnh hƣởng cơng thức máu, rụng tóc Thận trọng: Định kỳ kiểm tra công thức máu dùng thuốc Bảo quản: Tránh ẩm Đọc thêm: DOXAPRAM HYDROCLORID Et N H N Ph O HCl H2O Ph O Công thức: C24H30N2O2 HCl H2O ptl :432,9 Tên khoa học: 1-Ethyl-4-(2-morpholinoethyl)-3,3-diphenyl-2-pyrrolidinone hydroclorid monohydrat Tính chất: Bột kết tinh màu trắng Độ tan: 1g 50 ml nƣớc; tan vừa ethanol; tan cloroform Định tính: Phổ IR sắc ký, so với chuẩn Định lượng: Acid-base/ethanol 96%; NaOH 0,1 M; đo Tác dụng: Kích thích trung khu hô hấp hành não chống suy hô hấp Tiêm IV phát huy tác dụng nhanh; thời hạn tác dụng 5-12 phút Chỉ định: Suy hô hấp (sau phẫu thuật…): Ngƣời lớn, tiêm IV 0,5-1,5 mg/kg/lần; nhắc lại sau h Cấp: Truyền 1,5-4 mg/phút Tác dụng khơng mong muốn: Kích thích thần kinh trung ƣơng mức gây: - Co thắt phế quản khó thở - Co thắt cơ, hoạt, đau đầu, mệt mỏi Tăng huyết áp, loạn nhịp tim Mơn: HĨA DƯỢC Khoa: Dược Chống định: Động kinh rối loạn co cơ; phù, tai biến mạch não Hen, tắc nghẽn đƣờng hô hấp; tăng huyết áp, đau thắt ngực, cƣờng giáp Thận trọng: Ngƣời suy gan Bảo quản: Tránh ánh sáng PEMOLINE O O NH2 N Tên khác: Phenylisohydantoin Công thức: C9H8N2O2 ptl: 176,2 Tên khoa học: 2-Amino-5-phenyl-4-oxazolidinonon Tính chất: Bột kết tinh màu trắng, vị đắng; biến màu ánh sáng Tan nhẹ EtOH; khó tan nƣớc, cloroform Hố tính: Nhóm amin thơm I Tạo phức với ion kim loại: Mg++, Fe3+, Cu++… Ví dụ với Mg++: H5C6 O N OH2 Mg O N OH2 Pemolin magnesium (pemolin + Mg(OH)2) uống dễ hấp thu Tác dụng: Kích thích TKTW (tác dụng giống giao cảm tƣơng tự dexafetamine) Hấp thu uống, phát huy tác dụng chậm, kéo dài 24 h Chỉ định: Trẻ em hoạt tập trung, kết học tập Uống buổi sáng 37,5 mg/24 h; tăng 1/2 liều sau tuần, tới hiệu Tác dụng không mong muốn: Liên quan tới liều dùng kéo dài: Co giật; loạn vận môi, lƣỡi giống nhƣ động kinh Tăng men gan, viêm gan Trẻ em chậm phát triển thể hình Chống định: Mệt mỏi thơng thƣờng Viêm gan Bảo quản: Tránh ánh sáng Mơn: HĨA DƯỢC Khoa: Dược MODAFINIL CH SO CH2 C NH2 O Công thức: C15H15NO2S ptl: 273,4 Tên khoa học: 2-[(Diphenylmethyl)sulfinyl] acetamid Tính chất: Bột kết tinh màu trắng F = 164-166o C Tác dụng: Kích thích thần kinh trung ƣơng Cơ chế chƣa giải thích đƣợc đầy đủ Uống dễ hấp thu; t1/2 15 h Chỉ định: Chứng ngủ rũ ban ngày rối loạn ngủ khác; mệt mỏi Ưu điểm: gây vận mắt; ảnh hƣởng huyết áp, nhịp tim không đáng kể Liều dùng: Ngƣời lớn uống 200-400 mg/24 h; chia lần (sáng trƣa); uống 100 mg, trƣớc lao động Tác dụng không mong muốn: Liên quan đến dùng liều: thần kinh trung ƣơng bị kích thích q mức Khơ miệng, khô mắt, nôn, nhiều mồ hôi, đau đầu, mệt Chống định: Tăng huyết áp, loạn nhịp tim bệnh tim-mạch khác Thận trọng: Gây lệ thuộc bị lạm dụng STRYCHNIN SULFAT N6 10 H2SO4 H2O 16 13 12 N 14 15 O 2 O Nguồn gốc: Một alcaloid hạt mã tiền: Strychnos nux-vomica Linné Loganiaceae Strychnos sp Năm 1818, hai nhà hóa học Pháp Pelletier Caventou chiết đƣợc strychnin brucin từ hạt Mã tiền Việt nam có số lồi Strychnos mọc hoang nhiều tỉnh: Bắc giang, Quảng ninh, Hịa bình…) Hạt mã tiền chứa khoảng 1% strychnin; brucin Tính chất: - Bột kết tinh màu trắng gần không màu, vị đắng; bền - Tan nƣớc; tan ethanol; khó tan ether, cloroform - []D20 = -25o đến -29o (dung dịch nƣớc) Môn: HĨA DƯỢC Khoa: Dược Tác dụng: - Kích thích gián tiếp lên tủy sống; tranh chấp đối kháng vị trí nối kết thần kinh-cơ vân, làm tăng phản xạ Khơng ức chế tiền synap - Kích thích trung khu vận mạch phế vị, tăng nhạy cảm Chỉ định: - Mệt mỏi, nhƣợc cơ, bại chi: Ngƣời lớn uống 1-5 mg/lần; 2-3 lần/24h; tiêm dƣới da 0,1-1 mg/lần; 2-3 lần/24 h; d.d 1mg/ml - Ngộ độc barbiturat thuốc giãn cơ: Tiêm liều nhƣ Hiện dùng có thuốc tác dụng độc - Thử dược lý: Strychnin chuẩn thử hiệu lực chất ức chế thần kinh trung ƣơng; nghiên cứu chế tác dụng thuốc chống co (Vì chế tác dụng strychnin biết rõ) Ngộ độc: Co cứng vận động gây ngẹt thở, tử vong Bảo quản: Tránh ẩm Thuốc độc Chiết suất strychnin từ hạt mã tiền: (Qui trình chiết suất alcaloid) Kiềm hóa bột hạt mã tiền Na2CO3 Chiết cloroform Dịch chiết alcaloid / cloroform Lắc với dung dịch H2SO4 loãng Dung dịch alcaloid / H2SO4 loãng - Kiềm hóa NH3 - Lọc thu cặn alcaloid Cặn alcaloid base - Tách muối nitrat/HNO3 - Tạo muối sulfat/H2SO4 Strychnin sulfat (nitrat) Mơn: HĨA DƯỢC Khoa: Dược CÂU HỎI LƢỢNG GIÁ Cafein dạng bột kết tinh hình kim, màu trắng, vị đắng nhẹ ……A… bị đốt nóng Hịa vào nƣớc lạnh khó tan, thêm .B… .sẽ tan nhanh A= B= Hồn thiện cơng thức cafein nhóm R: R1 = O R1 R2 = N N R7 O N H2O N Me Methylphenidat hydroclorid dạng bột kết tinh màu… A… Dễ tan nƣớc,….B… ; tan ethanol; khó tan ether A= B= Hồn thiện cơng thức niketamid nhóm R X: O R= C N R Et X= X Các phép thử đơn giản nhận biết cafein: A………… B………… C Cafein bão hòa nƣớc, thêm vài giọt tanin 1%: Tủa màu trắng; tủa tan thêm qúa dƣ tanin Hồn thiện cơng thức pemolin nhóm R: R1 O R2 R1 = N O R2 = Các phép thử định tính niketamid: Mơn: HĨA DƯỢC Khoa: Dược A Tạo phức màu xanh lơ với CuSO4; B………… C………… Niketamid nhiệt độ phòng tồn dạng … .A… ., mùi thơm Hòa vào… B …sẽ tan lẫn tỷ lệ; hòa lẫn với ethanol, cloroform A= B= ... dịch tiêm cafein natri benzoat Tác dụng: Kích thích thần kinh trung ƣơng Liều thấp chống mệt mỏi, buồn ngủ tạo tỉnh táo tinh thần Liều cao kích thích thần kinh phế vị hơ hấp, tuần hồn: Tăng nhịp... tim Chỉ định: - Suy nhƣợc thần kinh (buồn ngủ): Ngƣời lớn uống 50-100 mg/24 h Tối đa g/24 h - Suy hơ hấp, tuần hồn q liều thuốc ức chế thần kinh trung ƣơng, điện giật : Thuốc tiêm cafein-natri... Acid-base/CH3COOH khan; HClO4 0,1M; đo điện Tác dụng: Kích thích hơ hấp, tuần hoàn; hiệu lực thấp Chỉ định: Thần kinh trung ƣơng bị ức chế - Ngộ độc thuốc ngủ, thuốc ức chế cholinesterase, ngạt CO, điện