Nhận xét giá trị sàng lọc trước sinh phát hiện trisomy 13, trisomy 18, trisomy 21 của phương pháp NIPT tại bệnh viện phụ sản hà nội trong giai đoạn 2017 2019

ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y DƯỢC TĂNG THỊ HUYỀN NHẬN XÉT GIÁ TRỊ SÀNG LỌC TRƯỚC SINH PHÁT HIỆN TRISOMY 13, TRISOMY 18, TRISOMY 21 CỦA PHƯƠNG PHÁP NIPT TẠI BỆNH VIỆN PHỤ SẢN HÀ NỘI TRONG GIAI ĐOẠN 2017-2019 KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC NGÀNH Y ĐA KHOA Hà Nội – 2021 ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y DƯỢC TĂNG THỊ HUYỀN NHẬN XÉT GIÁ TRỊ SÀNG LỌC TRƯỚC SINH PHÁT HIỆN TRISOMY 13, TRISOMY 18, TRISOMY 21 CỦA PHƯƠNG PHÁP NIPT TẠI BỆNH VIỆN PHỤ SẢN HÀ NỘI TRONG GIAI ĐOẠN 2017-2019 KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC NGÀNH Y ĐA KHOA Khóa : QH2014.Y Người hướng dẫn : PGS.TS.Bs Nguyễn Duy Ánh Ths.Bs Trương Quang Vinh Hà Nội - 2021 LỜI CẢM ƠN Lời đầu tiên, cho em xin cám ơn chân thành sâu sắc tới TTND PGS.TS Bs Nguyễn Duy Ánh – Chủ nhiệm Bộ môn Sản phụ khoa – Trường Đại học Y Dược – ĐHQGHN ThS.Bs Trương Quang Vinh – Bộ môn Sản phụ khoa – Trường Đại học Y Dược – ĐHQGHN người Thầy đồng hành em suốt trình thực nghiên cứu, động viên, hướng dẫn truyền đạt cho em kiến thức quý giá Trong trình thực khóa luận, Thầy ln tạo điều kiện, tận tâm bảo, cho em lời khuyên, lời nhận xét quý báu, từ truyền cho em tinh thần học hỏi nghiêm túc, nỗ lực cố gắng hoàn thiện khóa luận Bên cạnh em xin gửi lời cám ơn đến tồn thể Thầy Cơ, anh chị Trung tâm Chẩn đoán trước sinh Sàng lọc sơ sinh- Bệnh viện Phụ Sản Hà Nội, tạo điều kiện thuận lợi để em thu thập số liệu hoàn thành nghiên cứu Em xin gửi lòng biết ơn đến Ban giám hiệu, Thầy Cô Trường Đại học Y Dược – ĐHQGHN, truyền đạt cho em kiến thức quý báu, đồng thời tạo điều kiện học tập, thực hành nghiên cứu cho em Cuối cùng, em xin gửi lời cảm ơn sâu sắc đến gia đình, bạn bè ln bên cạnh động viên, khích lệ em lúc khó khăn, tạo điều kiện cho em hồn thành khóa luận Hà Nội, ngày 16 tháng năm 2021 Tăng Thị Huyền MỤC LỤC DANH MỤC KÝ HIỆU CÁC CHỮ VIẾT TẮT .i DANH MỤC BẢNG ii DANH MỤC HÌNH iii ĐẶT VẤN ĐỀ Chương 1- TỔNG QUAN 1.1 Đại cương dị tật bẩm sinh rối loạn nhiễm sắc thể 1.1.1 Dị tật bẩm sinh 1.1.2 Rối loạn di truyền 1.2 Tổng quan trisomy 21, trisomy 18, trisomy 13 1.2.1 Tổng quan hội chứng Down (trisomy 21) 1.2.2 Tổng quan hội chứng Edwards (trisomy 18) .8 1.2.3 Tổng quan hội chứng Patau (trisomy 13) 10 1.3 Một số phương pháp sàng lọc chẩn đoán trước sinh 10 1.3.1 Một số phương pháp sàng lọc trước sinh .10 1.3.2 Một số phương pháp chẩn đoán trước sinh 16 1.4 Các nghiên cứu trisomy 21, 18, 13 phương pháp sàng lọc không xâm lấn NIPT 17 1.4.1 Trên giới 17 1.4.2 Tại Việt Nam 18 Chương 2- ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU .20 2.1 Đối tượng, địa điểm thời gian nghiên cứu .20 2.1.1 Đối tượng nghiên cứu .20 2.1.2 Địa điểm thời gian nghiên cứu 20 2.2 Phương pháp nghiên cứu .20 2.2.1 Thiết kế nghiên cứu .20 2.2.2 Cỡ mẫu nghiên cứu 20 2.2.3 Phương pháp thu thập số liệu .20 2.2.4 Các biến số số nghiên cứu 21 2.2.5 Xử lý phân tích số liệu 21 2.2.6 Đạo đức nghiên cứu 21 CHƯƠNG 3- KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 22 3.1 Một số đặc điểm thai phụ làm sàng lọc NIPT .22 3.1.1 Phân bố tuổi thai phụ 22 3.1.2 Nghề nghiệp thai phụ .22 3.1.3 Nơi thai phụ 23 3.1.4 Số lần sinh thai phụ 23 3.1.5 Tiền sử thai phụ .23 3.1.6 Tỉ lệ thai phụ sử dụng kỹ thuật sàng lọc trước sinh thường quy bao gồm: siêu âm, Double test, Triple test số lượng thai nhi phát có nguy DTBS 24 3.1.7 Đặc điểm thai nhi làm xét nghiệm sàng lọc NIPT .25 3.2 Kết sàng lọc trước sinh NIPT .26 3.2.1 Kết phát thai Trisomy 21, Trisomy 18, Trisomy 13 có nguy cao, nguy trung bình nguy thấp thai phụ NIPT .26 3.2.2 Nguy dương tính DTBS thai theo xét nghiệm NIPT so với tuổi thai phụ .27 3.2.3 Nguy DTBS theo NIPT thai phụ có tiền sử bất thường khơng có tiền sử bất thường 28 3.2.4 Một số đặc điểm thai phụ dương tính DTBS theo kết sàng lọc NIPT .30 CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN 32 4.1 Một số đặc điểm thai phụ làm xét nghiệm NIPT Bệnh viện Phụ sản Hà Nội 32 4.1.1 Phân bố tuổi thai phụ 32 4.1.2 Trình độ học vấn/ nghề nghiệp thai phụ 32 4.1.3 Nơi thai phụ 33 4.1.4 Tiền sử thai sản thai phụ 33 4.1.5 Các xét nghiệm sàng lọc thường quy thực thai phụ số lượng thai có nguy DTBS phát 33 4.2 Phát Trisomy 21, Trisomy 18 Trisomy 13 xét nghiệm NIPT .34 4.2.1 Tỉ lệ thai nguy cao mắc Trisomy 21, Trisomy 18, Trisomy 13 phát NIPT 34 4.2.2 Phân tích số đặc điểm thai phụ thai nhi phát có nguy cao mắc DTBS NIPT 35 CHƯƠNG 5: KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT 37 KẾT LUẬN 37 ĐỀ XUẤT 38 TÀI LIỆU THAM KHẢO 39 DANH MỤC KÝ HIỆU CÁC CHỮ VIẾT TẮT AC Chọc hút dịch ối AFP Alfa feto – protein cfDNA Cell free DNA cffDNA Cell free fetal DNA Cs Cộng CVS Sinh thiết gai rau DTBS Dị tật bẩm sinh HC Hội chứng NCC Nguy cao NCT Nguy thấp NCTB Nguy trung bình NIPT Non -Invasive Prenatal genetic Testing NST Nhiễm sắc thể NT Khoảng sáng sau gáy (nuchal translucency) PAPP – A Pregnancy – associated plasma prtein A SLTS Sàng lọc trước sinh T13 Trisomy 13 T18 Trisomy 18 T21 Trisomy 21 uE3 Estriol không kết hợp (Unconjugate Estriol) WHO Tổ chức y tế giới βhCG Beta – human chorionicgonadotropin i DANH MỤC BẢNG Bảng 1 So sánh xét nghiệm NIPT Double test, Triple test .15 Bảng Thống kê số lần sinh thai phụ (n=2152) 23 Bảng Thống kê tiền sử thai phụ (n=2152) 23 Bảng 3 Các kỹ thuật sàng lọc trước sinh thường quy sử dụng số trường hợp phát nguy DTBS 24 Bảng Kết sàng lọc NIPT phân loại theo NCC, NCTB, NCT (n=2152) .26 Bảng Tỷ lệ thai dương tính DTBS T21, T18, T13 tổng số thai phụ dương tính DTBS (n=51) .26 Bảng Phân bố tuổi thai phụ dương tính DTBS theo NIPT (n=2152) .27 Bảng Tỷ lệ dương tính DTBS theo NIPT phân theo tiền sử (n= 2152) 28 Bảng Một số đặc điểm thai phụ, thai nhi dương tính DTBS theo NIPT (n=51) 30 ii DANH MỤC HÌNH Hình 1 Hình ảnh đặc điểm hội chứng Down Hình Hình thái bên ngồi đặc điểm bàn tay, bàn chân bệnh nhân thể ba nhiễm 18 Hình Hình thái bên ngồi bệnh nhân thể ba nhiễm 13 .10 Biểu đồ Phân bố tuổi thai phụ (n= 2152) 22 Biểu đồ Tỷ lệ phân bố nghề nghiệp thai phụ (n=2152) .22 Biểu đồ 3 Tỷ lệ phân bố nơi thai phụ ( n=2152) 23 Biểu đồ Số lượng thai phát nguy DTBS số xét nghiệm thường quy sử dụng 25 Biểu đồ Tỷ lệ độ tuổi thai nhi làm xét nghiệm sàng lọc NIPT(n=2152) 25 Biểu đồ Tỷ lệ dương tính T21, T18, T13 tổng số thai dương tính DTBS (n=51) 27 Biểu đồ Phân bố tuổi thai phụ dương tính T21, T18, T13 theo NIPT 28 iii ĐẶT VẤN ĐỀ Cùng với phát triển xã hội tiến y học, bệnh nhiễm trùng ngày giảm, tỷ lệ bệnh di truyền, chuyển hóa, tim mạch ngày chiếm tỷ lệ lớn mơ hình bệnh tật Trong bệnh lý di truyền dị tật bẩm sinh (DTBS) bất thường để lại hậu nghiêm trọng Theo thống kê Tổ chức Y tế giới (WHO) DTBS chiếm khoảng 3-4% tổng số trẻ sinh bao gồm trẻ sống trẻ chết lúc sinh [41] Theo kết nghiên cứu Bệnh viện Từ Dũ năm 2002, Việt Nam có 3,0% thai nhi bị dị tật bẩm sinh Theo báo cáo năm 2010 Bệnh viện Từ Dũ, thành phố Hồ Chí Minh, 5.652 trường hợp sàng lọc trước sinh phát 728 trường hợp thai nhi có bất thường, chiếm 13,0% Theo thống kê năm 2000 - 2001, số trẻ bị dị tật bẩm sinh vào Viện Nhi quốc gia chiếm 12,4% số trẻ nhập viện chiếm 10,5% số trẻ bị chết [2] Ở mức độ đó, dị tật bẩm sinh ảnh hưởng đến sống trẻ người làm cha mẹ Trẻ bị dị tật bẩm sinh rào cản làm chậm phát triển chung toàn xã hội Một nguyên nhân gây dị tật bẩm sinh bất thường nhiễm sắc thể hay gặp bất thường nhiễm sắc thể 21,18,13 Các DTBS phát sớm biện pháp can thiệp hiệu Ngày nay, có phương pháp sàng lọc chẩn đoán trước sinh giúp phát sớm DTBS Đề chẩn đoán trước sinh xác định bất thường NST thai nhi, cần làm test xâm phạm chọc ối, sinh thiết gai rau, có tỉ lệ gây tai biến nguy hiểm cho mẹ thai Vì vậy, nên tiến hành phương pháp sàng lọc trước sinh (SLTC) để loại trừ bớt thai nguy thấp bị DTBS, giảm số lượng thai phụ cần làm test xâm phạm chẩn đốn trước sinh Hiện có nhiều phương pháp sàng lọc trước sinh (SLTS) sử dụng với mục đích phát bất thường thai nhi từ giai đoạn đầu bào thai Trong phổ biến siêu âm thai định kỳ test sàng lọc (double test, trible test) Cả hai phương pháp có ưu điểm dễ thực hiện, an toàn cho thai phụ thai nhi, giá rẻ áp dụng rộng rãi Tuy nhiên, double test trible test lại có độ xác khơng cao gián tiếp thơng qua định lượng số chất máu mẹ; dẫn đến định chọc dò dịch ối tràn lan mang lại lo lắng mức cho thai phụ suốt trình mang thai 3.2.4 Một số đặc điểm thai phụ dương tính DTBS theo kết sàng lọc NIPT Bảng Một số đặc điểm thai phụ, thai nhi dương tính DTBS theo NIPT (n=51) Đặc điểm Dương tính Dương tính Dương tính T18 T13 (n= 26) (n=17) (n= 8) ≥ 35 14 < 35 12 Công nhân, nông dân Cán bộ, công chức Nghề nghiệp khác 12 10 Đô thị 12 Nông thôn, miền núi 14 10 26 17 10 10w- 13w6d 15 11 14w- 20w6d > 21w Đã sinh DTBS 0 Người thân mắc DTBS 0 Sảy thai/ thai lưu/ đình thai DTBS 7 T21 Tuổi mẹ Nghề nghiệp Nơi Xét Siêu âm nghiệm sàng lọc Double test làm Triple test Tuổi thai 30 Đẻ non 0 Trong trình mang thai bị bệnh, dùng thuốc/ bị bệnh mãn tính… Thụ tinh IVF 0 Khơng có yếu tố tiền sử nguy 18 31 CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN 4.1 Một số đặc điểm thai phụ làm xét nghiệm NIPT Bệnh viện Phụ sản Hà Nội Qua kết nghiên cứu Việt Nam cho thấy, qui mô DTBS trẻ em tương đối lớn, chiếm 2% tổng số trẻ 15 tuổi [6] Những yếu tố dẫn đến nguy sinh DTBS là: - Tuổi mẹ lúc mang thai lớn khả sinh bị DTBS cao - Tiền sử có người gia đình bị DTBS - Người mẹ bố bị bệnh mạn tính - Người mẹ có tiền sử sảy thai nhiều lần, thai lưu, đình thai phát DTBS - Người mẹ bố hút thuốc nghiện rượu - Trình độ học vấn bố mẹ thấp - Nghèo đói hộ gia đình Chính cần lưu ý đến yếu tố để làm tốt công tác tư vấn dự phòng DTBS 4.1.1 Phân bố tuổi thai phụ Theo biểu đồ 3.1 thai phụ tham gia nghiên cứu có độ tuổi từ 17 đến 47 tuổi, nhóm < 35 tuổi nhóm ≥ 35 tuổi có tỉ lệ xấp xỉ (47,6% 52,4%), tuổi trung bình 33, 35 tuổi – độ tuổi phù hợp với tuổi sức khỏe sinh sản WHO khuyến cáo (từ 20-35 tuổi) 4.1.2 Trình độ học vấn/ nghề nghiệp thai phụ Từ kết biểu đồ 3.2 nhận thấy tỷ lệ thai phụ thuộc nhóm cán viên chức chiếm tỉ lệ cao hẳn so với nhóm cơng nhân, nơng dân (36,5% 25,2%) Điều hiểu trình độ học vấn bà mẹ cao tỉ lệ thai phụ tiếp cận kỹ thuật sàng lọc trước sinh cao, sàng lọc trước sinh khơng cịn vấn đề mới, phổ biến rộng rãi cho đối tượng Vì cần có tư vấn chuyên khoa nâng cao hiểu biết thai phụ công tác sàng lọc trước sinh 32 4.1.3 Nơi thai phụ Các thai phụ sử dụng NIPT đến từ vùng thành phố, đô thị vùng nông thôn, với tỷ lệ tương đối (51,6% 48,4% - theo biểu đồ 3.3) Điều cho thấy khả tiếp cận kỹ thuật sàng lọc trước sinh dần phổ biến vùng miền 4.1.4 Tiền sử thai sản thai phụ Theo số liệu Bảng 3.2, số bà mẹ tham gia nghiên cứu, số bà mẹ có tiền sử thai bất thường sảy thai/ thai lưu/ đình thai phát DTBS chiếm tỷ lệ lớn (44,8%) Đây yếu tố nguy dẫn đến thai bị DTBS lý quan trọng khiến thai phụ lo lắng mong muốn làm sàng lọc trước sinh Những bà mẹ có tiền sử sinh mắc DTBS gia đình có người mắc DTBS làm sàng lọc NIPT chiếm tỉ lệ đáng kể 1,9% Điều lý giải bà mẹ có hiểu biết lo ngại DTBS thai nhi Với yếu tố tiền sử khác, số lượng bà mẹ có nghiên cứu cịn ít: mẹ bị bệnh, dùng thuốc thai kỳ hay bị bệnh mạn tính … có 14 bà mẹ; mẹ làm thụ tinh IVF có bà mẹ Số lượng thực tế trường hợp thai phụ gặp So với bà mẹ có yếu tố tiền sử nguy DTBS, bà mẹ khơng có yếu tố tiền sử nguy mang thai DTBS lại chiếm tỉ lệ lớn thai phụ tham gia nghiên cứu, lên tới 47,2% Tỉ lệ xem thỏa đáng, sàng lọc trước sinh phổ biến rộng rãi dễ dàng tiếp cận với đối tượng 4.1.5 Các xét nghiệm sàng lọc thường quy thực thai phụ số lượng thai có nguy DTBS phát Việc sàng lọc trước sinh thời điểm quy trình có ích việc phát DTBS, từ đưa khuyến cáo việc chẩn đoán trước sinh hay định với thai nhi Theo kết thể bảng 3.3, ta nhận thấy rằng: Trong số xét nghiệm sàng lọc, siêu âm công cụ sử dụng nhiều với tỉ lệ 95,31% thai phụ, giúp đánh giá phát triển thai nhi phần phụ thông qua số chiều dài đầu mơng CRL, số ối, thể tích ối, cân nặng 33 thai nhi… đặc biệt số Độ mờ da gáy – NT bất thường hình thể có giá trị việc sàng lọc phát sớm nguy thai mắc Hội chứng Down [7] Bên cạnh đó, xét nghiệm hóa sinh Double test Triple test thực phụ thuộc vào quý thai kỳ Ở quý I thai kỳ, tỉ lệ làm Double test 40,9%; quý II thai kỳ, tỉ lệ làm Trible test 24,3 % Chỉ số > 1/250 gọi nguy cao [4] Hiện nay, thực tế hầu hết xét nghiệm sàng lọc thường quy phối hợp với Trong nghiên cứu này, quý I thai kỳ, bà mẹ sử dụng phối hợp siêu âm Double test đạt tới tỉ lệ 91,5%; quý II thai kỳ phối hợp siêu âm, Trible test đạt tới tỉ lệ 96,6% Bên cạnh đó, xu hướng trường hợp có kết sàng lọc q I khơng có nguy khơng làm thêm xét nghiệm sàng lọc quý II thai kỳ Việc phối hợp tính xác phát thai nguy DTBS mà làm kéo dài thời gian chờ đợi [6,7] Điều phần giải thích cho chênh lệch số bà mẹ làm Triple test Double test (523 trường hợp 881 trường hợp) nghiên cứu Tất đối tượng nghiên cứu làm sàng lọc trước sinh phương pháp NIPT phương pháp sàng lọc khơng xâm lấn, tiến hành quãng tuổi thai rộng phương pháp (từ thai 10 tuần tuổi trở đi) cho kết sàng lọc xác nhiều lần [10] Mặc dù giá thành phương pháp NIPT cao lại lựa chọn nhiều thai phụ, cho thấy phát triển nhận thức, hiểu biết họ quản lý thai nghén, phần thể điều kiện sống cải thiện gia đình Độ tuổi thai nhi nghiên cứu từ 10 tuần đến 21 tuần (cao 24 tuần) Trong đó, nhóm tuổi thai từ 10 tuần đến 13 tuần ngày chiếm 51,02%, xấp xỉ với tỉ lệ nhóm tuổi thai từ 14 tuần đến 20 tuần ngày Nhóm thai 21 tuần chiếm 2,65% (theo số liệu biểu đồ 3.5) Điều cho thấy, NIPT sử dụng sớm để sàng lọc DTBS mà không phụ thuộc nhiều vào kết Double test hay Trible test, đợi chờ lâu, gây lo lắng cho thai phụ 4.2 Phát Trisomy 21, Trisomy 18 Trisomy 13 xét nghiệm NIPT 4.2.1 Tỉ lệ thai nguy cao mắc Trisomy 21, Trisomy 18, Trisomy 13 phát NIPT Trong số 2152 đối tượng lựa chọn tham gia nghiên cứu, NIPT phát 51 ca có nguy cao nguy trung bình mắc DTBS, chiếm tỉ lệ 2,4% 34 tổng số thai nhi (theo số liệu bảng 3.4) Tỉ lệ với nghiên cứu tác giả Hà Thị Mỹ Dung sàng lọc trước sinh thực năm 2014-2015 Huế [4] cao nhiều lần so với nghiên cứu Hu H cs (2016) [29] có tỉ lệ dương tính 0,8% Trong đó, Trisomy 21 phát nhiều với 26 ca (chiếm 1,22% tổng số thai nhi), tiếp đến Trisomy 18 với 17 ca (chiếm 0,80% tổng số thai nhi), lại Trisomy 13 với ca (chiếm 0,37% tổng số thai nhi) Tỉ lệ phát T21 tương đồng so với nghiên cứu “Đánh giá kết SLTS phát Hội chứng Down từ DNA tự huyết tương mẹ” PGS.TS Nguyễn Duy Ánh, Ths.Bs Hoàng Hải Yến cộng (2018) có tỷ lệ thai NCC mắc HC Down thông qua xét nghiệm NIPT 8/463 (1,7%) Tỉ lệ phát thai NCC T18 T13 lại cao nhiều so với nghiên cứu Springett cs (2014) Anh Wales với tỉ lệ phát Trisomy 18 Trisomy 13 đạt 7/10000 2,8/10000[35] Sự chênh lệch dấu hiệu đáng báo động cho tình hình mang thai DTBS Việt Nam Theo nhiều nghiên cứu ra, số DTBS, thể lệch bội Trisomy 21 thể hay gặp với tỉ lệ khoảng 53%, bất thường NST giới tính chiếm 17%, Trisomy 18 chiếm 13%, Trisomy 13 gặp [5] So với tỉ lệ trên, nghiên cứu này, nguy thai mắc Trisomy 21 nhiều nhất, tiếp đến Trisomy 18 Trisomy 13, tỉ lệ Trisomy 13 lại lớn (chiếm 15,69% trường hợp DTBS) (theo bảng 3.5) Điều thực đáng lo ngại cho tình hình DTBS thai nhi Việt Nam, hội chứng Patau có biểu nặng nề với trẻ 4.2.2 Phân tích số đặc điểm thai phụ thai nhi phát có nguy cao mắc DTBS NIPT Xét độ tuổi 51 thai phụ có NCC, NCTB mang thai DTBS phát NIPT, tỉ lệ bà mẹ từ 35 tuổi trở lên 35 tuổi khơng có nhiều chênh lệch, nhóm tuổi từ 35 trở lên chiếm ưu (28 thai phụ - theo bảng 3.6) Và xét riêng nhóm T21, T18, T13 chênh lệch không thay đổi Mặc dù, 2152 đối tượng nghiên cứu số lượng bà mẹ 35 tuổi lại chiếm số đông Điều phù hợp so với hầu hết nghiên cứu trước tuổi mẹ tăng 35 tỉ lệ thai DTBS tăng lên gấp nhiều lần [3] Nghề nghiệp nơi thai phụ phần phản ánh trình độ hiểu biết hoàn cảnh sống bà mẹ Trong số bà mẹ mang thai NCC, NCTB mang DTBS này, chiếm tỉ lệ lớn bà mẹ đến từ thành phố làm việc cán công 35 chức, với trình độ hiểu biết cao khả tiếp cận với sàng lọc trước sinh tốt Và giải thích nghiên cứu thực Bệnh viện Phụ sản Hà Nội, nên đối tượng chủ yếu đến từ Hà Nội Các xét nghiệm sàng lọc bao gồm Siêu âm, Double test, Trible test đa số thai phụ chọn làm trước làm NIPT Trong đó, siêu âm phương pháp phổ biến chọn Nhưng tất trường hợp sau làm xét nghiệm sàng lọc làm NIPT mà có nhiều trường hợp trực tiếp chọn làm NIPT (ví dụ 17 trường hợp phát nguy T18 NIPT có ca khơng làm Double test, 16 ca không làm Triple test – Bảng 3.6) Có thể thấy NIPT trở thành xét nghiệm lựa chọn phổ biến sàng lọc trước sinh Độ tuổi thai nhi số thai phát dương tính DTBS NIPT, chiếm phần lớn khoảng từ tuần thứ 10 đến 13 tuần ngày với 31/51 trường hợp Tiếp đến khoảng tuổi thai từ 14 tuần đến 20 tuần ngày với 14 trường hợp Còn lại, tuổi thai 21 tuần có trường hợp Như NIPT có khả phát DTBS từ tuổi thai sớm Xét yếu tố tiền sử nguy 51 thai phụ có NCC, NCTB mang thai DTBS, có tới 52,94% thai phụ khơng có yếu tố nguy lại 47,06% thai phụ có yếu tố nguy (theo bảng 3.7) Tỉ lệ tương đồng so với nghiên cứu Honggyun Zhang cộng (2015) Vì thấy yếu tố nguy đề để nhắc nhở ý quản lý thai sản, sàng lọc thai nhi, khơng phải tuyệt đối thai phụ khơng có yếu tố nguy có tỉ lệ lớn mang thai DTBS Và đó, NIPT nên sử dụng phổ biến thường quy để sàng lọc trước sinh Trong yếu tố nguy thực nghiên cứu, yếu tố tiền sử thai sản sảy thai/ thai lưu/ đình thai DTBS yếu tố bắt gặp nhiều (tới 19 51 trường hợp - theo bảng 3.8) Yếu tố tiền sử thai sản đẻ non bắt gặp trường hợp Tiếp đến yếu tố có tiền sử sinh DTBS tiền sử trình mang thai bị bệnh, dùng thuốc/ bị bệnh mãn tính, bệnh chuyển hóa… bắt gặp 51 trường hợp Cịn yếu tố tiền sử có người thân mắc DTBS thụ tinh IVF nghiên cứu chưa phát trường hợp có NCC mắc DTBS 36 CHƯƠNG 5: KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT KẾT LUẬN Qua phân tích kết sàng lọc trước sinh phương pháp NIPT phát thai nguy cao DTBS Trisomy21, Trisomy18, Trisomy13 2152 bà mẹ mang thai, thời gian từ tháng 1/2017 đến tháng 12/2019 Bệnh viện Phụ Sản Hà Nội, nghiên cứu đưa số kết luận: ➢ Đặc điểm chung thai phụ làm sàng lọc trước sinh phương pháp NIPT bệnh viện phụ sản Hà Nội - Tuổi thai phụ phân bố từ 17 đến 47, độ tuổi trung bình 33,35 tuổi, nhóm 35 tuổi chiếm 47,6% - Nghề nghiệp: cán công chức chiếm tỉ lệ cao với 36,5% - Nơi ở: khu vực thành phố, đô thị chiếm 51,6% gần tương đương khu vực nông thôn chiếm 48,4% - Các phương pháp sàng lọc trước sinh thực trước đó: siêu âm gần ln sử dụng với tỉ lệ 95,31%, Double test có 40,9%, Trible test có 24,3% Trong số ca phát bất thường là: siêu âm 33 ca, Double test 853 ca, Trible test 493 ca - Tuổi thai: từ 10 tuần -13 tuần ngày chiếm 51,02%, từ 14 tuần đến 20 tuần ngày chiếm 46,33% Về đặc điểm tiền sử: - Khơng có yếu tố nguy bất thường chiếm tỉ lệ lớn nhất: 47,2% - Sinh DTBS chiếm tỉ lệ 1,8% - Gia đình có người DTBS chiếm tỉ lệ 0,1% - Sảy thai/ thai lưu/ đình thai chiếm tỉ lệ lớn: 44,8% - Mẹ trình mang thai bị bệnh, uống thuốc/ bị bệnh mạn tính… chiếm tỉ lệ 0,6% ➢ Phát thai nguy cao mắc Trisomy 21,18,13 xét nghiệm NIPT số đặc điểm thai phụ, thai nhi nhóm nguy cao theo NIPT - Kết NIPT: 36 thai phụ nguy cao 15 thai phụ nguy trung bình, tổng cộng có 51 thai phụ, chiếm tỉ lệ 2,4% tổng số thai nhi 37 - Tỷ lệ T21, T18, T13 tổng số 51 trường hợp dương tính DTBS theo NIPT: + T21: 26 thai (50,98%) – 1,22% tổng số thai nhi; + T18: 17 thai (33,33%) – 0,80% tổng số thai nhi; + T13: thai (15,9%) – 0,37% tổng số thai nhi - Một số đặc điểm thai phụ có kết sàng lọc dương tính DTBS theo NIPT: + Tuổi thai phụ 35 chiếm ưu thế: 28 thai phụ; + Nghề nghiệp nơi chủ yếu cán công chức thành phố, đô thị; + Xét nghiệm sàng lọc làm: hầu hết chọn siêu âm, Double test Triple test làm; + Độ tuổi thai nhi phần lớn thuộc thời kỳ 10 tuần đến 13 tuần ngày: 31 thai nhi; + Yếu tố tiền sử nguy cơ: 52,94% thai phụ khơng có yếu tố nguy cơ, 47,06% thai phụ có yếu tố nguy ĐỀ XUẤT - Thực nghiên cứu chuyên sâu nhằm mở rộng phạm vi sàng lọc đánh giá độ nhạy, độ đặc hiệu NIPT - Phổ biến rộng rãi xét nghiệm NIPT cộng đồng 38 TÀI LIỆU THAM KHẢO Bộ môn Mô học – Phôi thai học, Đại Học Y Hà Nội (2001), Phôi thai học người, NXB Y học, trang 334-340 Bộ Y Tế (2013), “Khảo sát thực trạng dị tật bẩm sinh yếu tố nguy tới phụ nữ mang thai số tỉnh”, Hà Nội, trang 1-37 Bùi Kim Chi (2014), “Dị tật bẩm sinh – Một vấn đề chất lượng dân số”, Tạp chí dân số phát triển, Tổng cục dân số KHHGĐ, trang 2324 Hà Thị Mỹ Dung (2015), Nghiên cứu tình hình sàng lọc dị tật trước sinh bà mẹ mang thai đến khám chăm sóc thai Trung tâm Chăm sóc sức khỏe sinh sản tỉnh Thừa Thiên Huế năm 2014- 2015, Sở Y tế Tỉnh Thừa Thiên Huế Hoàng Hải Yến (2018), Đánh giá kết sàng lọc trước sinh phát Hội chứng Down từ DNA tự huyết tương mẹ, Báo cáo Hội nghị Sản Phụ Khoa Việt Pháp 2018 Lê Anh Tuấn (2010), “Phân bố bất thường nhiễm sắc thể thai nhi số yếu tố ảnh hưởng chẩn đoán trước sinh bệnh viện Phụ Sản Trung Ương năm 2008”, Tạp chí nghiên cứu Y học số 67/2010, trang 67 Lê Nguyên Ngọc cộng (2013), Phát sớm dị dạng hình thái thai nhi siêu âm 3D- 4D Bệnh viện Giao thơng vận tải 4, thành phố Hồ Chí Minh Lê Thái Thị Băng Tâm (2019) “Xu hướng kết hôn muộn Việt Nam”, Trường Đại học Khoa học Xã hội nhân văn Nguyễn Thị Thúy Hà (2015) “Khảo sát kiến thức phụ nữ độ tuổi từ 15-49 dự phòng dị tật bẩm sinh đến khám chăm sóc sức khỏe sinh sản tỉnh Thừa Thiên Huế năm 2015”, Sở Y Tế Tỉnh Thừa Thiên Huế, trang 14-18 10 Quách Thị Hoàng Oanh (2016), Ứng dụng NIPT Việt Nam – Triển vọng thách thức, Báo cáo Hội nghị Sản Phụ Khoa Việt – Pháp – Châu Á – Thái Bình Dương lần thứ 16 11 Trần Danh Cường cộng (2016) “Nghiên cứu kết lấy bệnh phẩm thai nhi chọc hút dịch ối trung tâm chẩn đoán trước sinh bệnh viện phụ sản Trung Ương”, trung tâm chẩn đoán trước sinh BVPSTW 12 Trịnh Văn Bảo (2004), Dị dạng bẩm sinh, NXB Y học: 22- 51, 87- 98, 115117, 139- 177, 220- 231, 279- 286, 291- 304, 307- 312 39 13 Trịnh Văn Bảo, Phan Thị Hoan, Trần Đức Phấn (2008) Bất thường bẩm sinh, Di truyền Y học, Nhà xuất giáo dục Hà Nội, 201 - 211 14 Ahmad Zaiki F W., Dom S., Abdul Razak H R., Hassan H F (2013) Prenatal ultrasound heating impacts on fluctuations in haematological analysis of Oryctolagus cuniculus Quant Imaging Med Surg 3(5): 262-268 15 Berkenstadt M., Pode-Shakked B., Barel O., Barash H., Achiron R., Gilboa Y., Kidron D., Raas Rothschild A (2018) LMOD3 Associated Nemaline Myopathy: Prenatal Ultrasonographic, Pathologic, and Molecular Findings J Ultrasound Med 13 doi: 10.1002/jum 16 Briceño F., Restrepo H., Paredes R., Cifuentes R (2013) “Charts for fetal age assessment based on fetal sonographic biometry in a population from cali, Colombia” J Ultrasound Med 32(12): 2135-2143 17 Christianson A D et al (2006) Global Report on Birth Defects March of Dimes 18 Crandall B F., Hanson F W., Keener S., Matsumoto M (1993), “Maternal serum screening for -fetoprotein, unconjugated estriol, and human chorionic gonadotropin between 11 and 15 weeks of pregnancy to detect fetal chromosome abnormalities”, Am J Obstet Gynecol, pp 1184-1869 19 David S N (2000), "Down syndrome: prenatal risk assessment and diagnose", American Family physician 2000, Vol 62, pp 825 - 832, 837 - 848 20 de Groot-van der Mooren M.D., Tamminga S., Oepkes D., Weijerman M.E., Cornel M.C (2018) Older mothers and increased impact of prenatal screening: stable livebirth prevalence of trisomy 21 in the Netherlands for the period 2000-2013 Eur J Hum Genet 12 doi: 10.1038/s41431-017-0075-1 21 Dotters-Katz S.K., Smid M.C., Mcelwain C., Kuller J.A., Schulkin J (2017) Obstetric practice patterns in pregnancies complicated by fetal trisomy 13 or 18 J Matern Fetal Neonatal Med 11:1-5 22 Faraji Darkhaneh R., Asgharnia M., Farahmand Porkar N., Alipoor A A (2015) Predictive value of maternal serum β-hCG concentration in the ruptured tubal ectopic pregnancy Iran J Reprod Med 13(2): 101 - 106 40 23 Girirajan S (2009), “Parental-age effects in Down syndrome”, J Genet., 88(1), p 1-7 24 Green R F et al (2010), “Association of paternal age and risk for major congenital anomalies from the National Birth Defects Prevention Study, 1997 to 2004”, Ann Epidemiol, 20(3), p 241-9 25 Gregory A (2002), “Common Prenatal tests: Maternal serum screening (Expanded AFP)”, Pregnancy information - Prenatal test, pp - 26 Hasegawa J., Nakamura M., Sekizawa A (2015) How the trends in the prenatal diagnosis of aneuploidy change after a non-invasive prenataltest becomes available? A Japanese single center study J Med Ultrason 42(2): 195 - 198 27 Hayward J., Chitty L.S (2018) Beyond screening for chromosomal abnormalities: Advances in non-invasive diagnosis of single gene disorders and fetal exome sequencing Semin Fetal Neonatal Med pii: S1744-165X (17) 30143-9 28 Huang T., Dennis A., Meschino W S., Rashid S., Mak-Tam E., Cuckle H (2015) First trimester screening for Down syndrome using nuchal translucency, maternal serumpregnancy-associated plasma protein A, free-β human chorionic gonadotrophin, placental growth factor, and α-fetoprotein Prenat Diagn 35(7): 709 - 716 29 Hu H., Liu H., Peng C., Deng T., Fu X., Chung C., Zhang E., Lu C., Zhang K., Liang Z., Yang Y (2016) Clinical Experience of Non-Invasive Prenatal Chromosomal Aneuploidy Testing in 190,277 Patient Samples Curr Mol Med 16(8):759-766 30 Joan Noble (1998), "Natural history of down's syndrome: a brief review for those involvel in antenatal screening", J Med Screen, Vol 5, pp 172 - 177 31 Kevin S (1999), “Seccond Trimester Levels of Pregnancy Associated Plasma Protein-A in Cases of Trisomy 18”, Prenal diagn, pp 1127-1142 32 Korostyshevskaya A., Makogon A., Savelov A., Avdeeva D., Tulupov A (2015) Fetal diastematomyelia associated with vertebral malformation: ultrasound, MRI, and pathomorphological findings J Med Ultrason 42(4): 559 - 563 33 Lee, Fa-Kung, et al (2015), "First trimester combined test for Down syndrome screening in unselected pregnancies - a report of a 13 -year experience." Taiwanese Journal of Obstetrics and Gynecology, 52(4), pp 523-526 41 34 Norton, Mary E., et al (2015), "Cell-free DNA analysis for noninvasive examination of trisomy", New England Journal of Medicine, 372(17), pp 1589-1597 35 Springett, Anna L., and Joan K Morris (2014), "Antenatal detection of Edwards (trisomy 18) and Patau (trisomy 13) syndrome: England and Wales 20052012." Journal of medical screening, 21(3), pp 113-119 36 Stratmeyer M E., Greenleaf J F., Dalecki D et al (2008) “Fetal ultrasound: mechanical effects” J Ultrasound Med 27: 597-605 37 Takoudes, T., & Hamar, B (2015) Performance of non‐invasive prenatal testing when fetal cell‐free DNA is absent Ultrasound in Obstetrics & Gynecology, 45(1), pp 112-112 38 Tonni G., Grisolia G., Sepulveda W (2013) “Second trimester fetal neurosonography: reconstructing cerebral midline anatomy and anomalies using a novel 3-dimensional ultrasound technique” Prenat Diagn 18, 254 - 248 39 Torring N., Petersen O B., Becher N., Vogel I., Uldbjerg N (2015) First trimester screening for other trisomies than trisomy 21, 18, and 13 Prenat Diagn 35(6): 612 - 619 40 Wald N J., Watt H C., Hacks haw A K (1999), “Integated screening for Down’s symdrome based on test performed during the first and second trimesters” New England Journal of Medicine, 341, pp 461 – 467 41 WHO (2010), Birth defects 42 PHỤ LỤC Phụ lục : Bệnh án nghiên cứu BỆNH VIỆN PHỤ SẢN HÀ NỘI Mã hồ sơ: …… HỒ SƠ PHỤ NỮ MANG THAI XÉT NGHIỆM SÀNG LỌC TRƯỚC SINH I.THAI PHỤ Họ tên: ………………………………… Ngày tháng năm sinh………………Dân tộc…………… Địa chỉ: …………………………………………………………………………………………… Nghề nghiệp: ……………………………………Điện thoại: DĐ……………… Cân nặng: …………kg Chiều cao…………… Bệnh trình mang thai: Đái tháo đường  Tiền sản giật − Sản giật:  Tăng huyết áp  Bệnh thận  Cúm (có/khơng dùng thuốc)  Ung thư điều trị hóa chất thời kỳ mang thai  Progesteron điều trị an thai  Thuốc, vitamin dùng trình mang thai (tên thuốc, liều, thời gian dùng): ………………………… Bệnh mãn tính mắc (Tiểu đường, viêm gan, ung thư gan, bệnh mạn tính khác) (tên bệnh, năm chẩn đốn): ……………………………………… Số lần có thai: ……… Số lần sảy: ……… Thai lưu: ……… Nạo, hút: ……… chửa trứng: ………… Đình thai bất thường (lý do): …………… Số lần đẻ: … ……… Khác: ………………… Tình trạng con: ……………… Siêu âm thai bình thường hay có bất thường: …………… Ngày siêu âm thai (tốt thai 9-14 tuần): ………… Tuần thai: ……… Số lượng thai: …… Chiều dài đầu mông (CRL): …………mm Khoảng sáng sau gáy (NT): ……… mm Thai thụ tinh: Tự nhiên  Ngày bơm tinh trùng/chuyển phôi: …… IUI/IVF:  II.NGƯỜI CHỒNG: Họ tên: ………………………………………… Tuổi: ……… Điện thoại: ……………………… Nghề nghiệp: ……………… Thuốc (điếu/ngày): ………… Uống rượu/bia (số lượng): Bệnh tật: ……………………………………………………………………………… III.GIA ĐÌNH (cả bên vợ bên chồng): Trong hệ có mắc sinh bị bệnh di truyền (Down, Dị tật ống thần kinh, Chậm phát triển tâm thần, Teo cơ, Bệnh tim, Lùn, Vô kinh, Vô sinh): ………………………………………………………………………………………………… IV.KẾT QUẢ SÀNG LỌC Sàng lọc NIPT: T21: Nguy cao  T18: Nguy cao  Nguy thấp  T13: Nguy cao  Nguy thấp  Kết chọc ối, sinh thiết gai rau: T21: T18: có  Nguy thấp  có  Khơng  T13: Khơng  có  Khơng  ... GIA HÀ NỘI TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y DƯỢC TĂNG THỊ HUYỀN NHẬN XÉT GIÁ TRỊ SÀNG LỌC TRƯỚC SINH PHÁT HIỆN TRISOMY 13, TRISOMY 18, TRISOMY 21 CỦA PHƯƠNG PHÁP NIPT TẠI BỆNH VIỆN PHỤ SẢN HÀ NỘI TRONG. .. mang thai DTBS trisomy 13, 18, 21 làm NIPT Bệnh viện Phụ sản Hà Nội giai đoạn 2017- 2019 Xác định tỷ lệ trisomy 13, 18, 21 qua sàng lọc NIPT sản phụ có nguy Bệnh viện Phụ sản Hà Nội Chương 1-... tài: ? ?Nhận xét giá trị sàng lọc trước sinh phát trisomy 13, trisomy 18, trisomy 21 phương pháp NIPT bệnh viện Phụ sản Hà Nội giai đoạn 2017- 2019? ?? với mục tiêu sau: Mô tả đặc điểm chung thai phụ