Đang tải... (xem toàn văn)
Ở những bệnh nhân bị nhiễm viêm gan B (CHB) mạn tính, điều quan trọng là phải theo dõi tiền sử tự nhiên, đánh giá đáp ứng điều trị và dự đoán nguy cơ biến chứng liên quan đến gan. Định lượng kháng nguyên bề mặt viêm gan B trong huyết thanh (HBsAg) đã đạt được lợi ích đáng kể từ thập kỷ qua.
Sử dụng định lượng HBsAg bệnh sử tự nhiên điều trị viêm gan B mãn tính HIỆP HỘI NGHIÊN CỨU BỆNH GAN CHÂU Á- THÁI BÌNH DƯƠNG Tóm tắt : Ở bệnh nhân bị nhiễm viêm gan B (CHB) mạn tính, điều quan trọng phải theo dõi tiền sử tự nhiên, đánh giá đáp ứng điều trị dự đoán nguy biến chứng liên quan đến gan Định lượng kháng nguyên bề mặt viêm gan B huyết (HBsAg) đạt lợi ích đáng kể từ thập kỷ qua Nó tiết từ tế bào gan hai giai đoạn kháng nguyên viêm gan B HBeAg dương tính HBeAg âm tính bệnh, phiên mã chép từ nguồn khác gen virus [DNA ccc tích hợp virus viêm gan B (HBV) DNA] Ở bệnh nhân không điều trị, giảm dần qua q trình tự nhiên ổn định thời gian dài sau chuyển đổi huyết HBeAg Ở bệnh nhân điều trị chất tương tự nucleos(t) ide (NA), giảm chậm, DNA viêm gan B huyết điều trị âm tính HBsAg huyết thấp dự đốn lọc huyết HBsAg tự phát điều trị có khả chọn bệnh nhân âm tính với HBeAg ngừng điều trị NA cách an tồn HBsAg huyết cao có liên quan đến nguy cao ung thư biểu mô tế bào gan dân số khơng điều trị, dự đốn thất bại điều trị bệnh nhân điều trị pegylated interferon Những vai trò tiềm định lượng HBsAg áp dụng cho quần thể lựa chọn Cũng có nhu cầu cho dấu ấn để nghiên cứu tác dụng phương pháp điều trị kháng vi-rút mới, nhắm vào phần khác chu kỳ HBV để phản ánh tác dụng, chế khác biệt chúng Một số tác nhân đo nồng độ HBsAg cho thấy suy giảm nhanh chóng đáng kể Các nghiên cứu diễn yêu cầu để chứng minh tính bền vững việc ức chế HBsAg tác nhân Từ khóa Virus viêm gan B • Kháng ngun bề mặt viêm gan B • Chữa khỏi chức • Điều trị kháng vi-rút • Ung thư biểu mơ tế bào gan I.Giới thiệu Viêm gan B (CHB) mãn tính bệnh gan phổ biến toàn cầu, ảnh hưởng đến 3,9% dân số tồn cầu tính đến năm 2016 [1] Đây bệnh vi-rút viêm gan B (HBV) gây ra, dạng virus DNA chuỗi kép lây truyền qua đường máu Độ tuổi nhiễm HBV đóng vai trị quan trọng việc xác lập nhiễm trùng mãn tính, với gia tăng nhiễm trùng mãn tính xảy nhiễm vi-rút giai đoạn sơ sinh thời thơ ấu, phổ biến lây truyền từ mẹ sang Các đường lây bệnh bao gồm tiếp xúc với máu bị nhiễm bệnh dịch thể, thông qua truyền sản phẩm máu bị ô nhiễm, sử dụng thuốc đường tĩnh mạch, tiếp xúc tình dục với người bị nhiễm bệnh Một bệnh mãn tính thiết lập, thường có tồn suốt đời tế bào gan chủ Trong số bệnh nhân bị nhiễm mãn tính, 13-40% phát triển biến chứng liên quan đến CHB bao gồm đợt bùng phát cấp tính mãn tính, xơ gan gan ung thư biểu mô tế bào gan (HCC) [2] Năm 2015, CHB dẫn đến 0,88 triệu ca tử vong, [3] nằm top định hàng đầu ghép gan châu Âu [4] Hoa Kỳ [5], chiếm gần 80% tổng số ca ghép gan người lớn Trung Quốc [6] Mặc dù liệu pháp kháng vi-rút có sẵn thập kỷ, khơng có phương pháp điều trị để loại bỏ HBV từ vật chủ bị nhiễm bệnh [7] Những rủi ro cùa biến chứng liên quan đến CHB giảm đáng kể liệu pháp kháng vi-rút, khơng loại bỏ hồn tồn Có nhiếu dấu ấn virus huyết đo để theo dõi tiền sử tự nhiên, đánh giá đáp ứng điều trị dự đoán nguy biến chứng liên quan đến gan Một dấu hiệu này, kháng nguyên bề mặt viêm gan B (HBsAg), sử dụng thường xuyên để thiết lập chẩn đoán nhiễm HBV, đơn giản hiệu chi phí [8] Đo định lượng HBsAg huyết đánh giá nhiễm CHB từ quan điểm lịch sử tự nhiên đáp ứng điều trị [9] Trong đánh giá sau đây, Tình trạng ứng dụng đo định lượng HbsAg huyết thảo luận II Bản chất HBsAg HBV loại virus nhỏ (3,2 kb) thuộc họ Hepadna-viridae Bộ gen DNA virus có cấu hình trịn thoai thoải, phần sợi kép, bao gồm bốn khung đọc mở (ORF) Bốn thành phần gen virus bao gồm gen lõi, bề mặt, X polymerase MRNA preS1 mRNA preS2/S mã hóa ba protein HBsAg— protein bề mặt lớn, trung bình nhỏ Protein S tổng hợp lưới nội chất, trải qua trình glycosyl hóa lưới nội chất máy Golgi Nó tiết dạng hạt cận vi-rút khơng lây nhiễm (dạng hình cầu sợi HBsAg), protein có vỏ bọc glycosylated virion trưởng thành truyền nhiễm, tức hạt Dane Các hạt subviral vượt hạt Dane số lượng yếu tố biến đổi 100-100.000, tích lũy lên đến nồng độ vài trăm microgram mililít huyết [10, 11] Sự diện nhiều HBsAg huyết người bị nhiễm bệnh làm cho HBsAg phát dấu ấn nhạy cảm để chẩn đoán nhiễm HBV Mặc dù hạt subviral không lây nhiễm, chúng gây tiêu hao miễn dịch cách đóng vai trò mồi nhử miễn dịch cho kháng thể khơng trung hịa, thúc đẩy tình trạng anergy xóa tế bào T đặc hiệu với vi-rút [10] Trong nghiên cứu điều tra hồ sơ miễn dịch bệnh nhân CHB sau ngừng điều trị kháng vi-rút đường uống, tế bào T đặc hiệu với HBV nhắm vào HBV có vỏ bọc khơng phát hiện, trái ngược với tế bào nhắm mục tiêu vào lõi polymerase Phát cho thấy tế bào T đặc hiệu với HBV bị xóa q trình nhiễm trùng mãn tính tải lượng kháng nguyên cao chứng hỗ trợ hoạt động tế bào T [12] Biểu HBsAg thay đổi theo kiểu gen [13] Trong mơ hình in vitro, biểu HBsAg cao kiểu gen A2 / Ae, A1/ Aa B2 / Ba, B1 / Bj C, thứ tự giảm dần D [14] Các xét nghiệm định lượng thương mại có sẵn phát tất dạng HBsAg (như phần hạt Dane, HBsAg hình cầu sợi), từ tất nguồn (bao gồm cccDNA DNA HBV tích hợp) Nó tiêu chuẩn hóa để thể dạng đơn vị quốc tế mililít (IU / mL) Các xét nghiệm định lượng thường sử dụng bao gồm xét nghiệm QT Architect (Phịng thí nghiệm Abbott) với dải động 0,05-250 IU / mL, xét nghiệm Elecsys II (Roche Diagnostics) với dải động 0,05-150 IU/mL, xét nghiệm định lượng XL Liaison (DiaSorin) với dải động 0,03-150 IU/mL Đối với HBV có đột biến kháng ngun bề mặt, miễn dịch định tính mang lại kết âm tính giả [15, 16] Tương tự vậy, xét nghiệm định lượng khơng xác có đột biến bề mặt kháng thể cụ thể tối ưu hóa để phát đột biến HBsAg [17] Đối với đột biến T123A, hệ thống Architect định lượng mức HBsAg; đột biến P142S, P142L, G145K, hệ thống Elecsys mang lại kết thấp cho HBsAg so với hệ thống Architect Hai xét nghiệm định lượng đột biến HBsAg khác với độ đồng cao (17) III.HBsAg huyết lịch sử tự nhiên CHB 1.Đặc điểm huyết HbsAg a Biến thể giai đoạn bệnh khác Nồng độ HBsAg huyết khác giai đoạn khác nhiễm HBV mạn tính [18] Nhìn chung, mức độ HBsAg cao giai đoạn dương tính với HBeAg so với giai đoạn âm HBeAg Trong nghiên cứu liên quan đến 404 bệnh nhân Trung Quốc (kiểu gen đa số B&C), mức HBsAg trung bình 7,49, 6.72, 6.14 5.60 log IU/mL nhiễm HBV mạn tính dương tính với HBeAg, CHB dương tính với HBeAg, HBV mãn tính âm tính với HBeAg , CHB với HBeAg âm tính , tương ứng [19] Tương tự, nghiên cứu liên quan đến 249 người da trắng (chủ yếu kiểu gen A&D), mức HBsAg trung bình 5,08, 4.38, 3.84 3.35 log IU/mL nhiễm HBV mạn tính dương tính với HBeAg, CHB dương tính với HBeAg, HBeAg âm tính với HBV HBeAg âm tính CHB, tương ứng [20] Phải thời gian dài để mức HBsAg giảm sau chuyển sang giai đoạn HbeAg âm tính Nó chứng minh HBsAg ko đổi khoảng 3,5 log sau năm seroclearance HBeAg tự phát, với lượng virus thấp kéo dài 3-4 logs HBV DNA [21] Trong nghiên cứu khác bệnh nhân âm tính với HBeAg khơng điều trị, nồng độ HBsAg huyết giảm đáng kể bệnh nhân có DNA HBV huyết khơng thể phát liên tục [22] Hình cho thấy động học huyết HBsAg giai đoạn khác trình nhiễm CHB tự nhiên HÌNH 1: Động lực học huyết kháng nguyên bề mặt viêm gan B giai đoạn khác trình tự nhiên nhiễm viêm gan B mãn tính HBeAg: hepatitis Be antigen, HBsAg: hepatitis B surface antigen, HBV: hepatitis B virus b.Mối tương quan với dấu ấn vi-rút khác vi-rút viêm gan B Nồng độ HBsAg huyết cho thấy mối tương quan mạnh mẽ với dấu ấn virus khác giai đoạn HbeAg dương tính Trong giai đoạn này, HBsAg cho thấy liên quan tuyến tính tốt với DNA HBV huyết (r = 0,69,p < ,0001) cccDNA gan (cccDNA) (r = 0,71, p = 0,0014) Ngược lại, giai đoạn HbeAg âm tính , HBsAg cho thấy tương quan yếu với DNA HBV huyết (r = 0,28, p = 0,01) khơng có mối tương quan với cccDNA gan (r = 0,15, p = 0,45) [23] Hơn nữa, có mối tương quan tuyến tính nồng độ HBsAg huyết với tế bào gan dương tính với HBsAg/mm2 (r = 465, p = 0,003) khơng có liên quan với DNA HBV toàn gan (r = 0,005, p = 0,010) [24] Những điếu nồng độ HBsAg bệnh nhân CHB HBeAg âm tính khơng liên quan đến dấu hiệu chép HBV phản ánh có phân ly sản xuất HBsAg chép HBV bệnh nhân âm tính với HBeAg Những khác biệt giải thích phần thực tế nguồn HBsAg khác bệnh nhân dương tính với HBeAg HBeAg âm tính Ở bệnh nhân âm tính với HBeAg, HBsAg cho chủ yếu tổng hợp từ phiên mã từ mảnh vỡ gen HBV tích hợp vào nhiễm sắc thể chủ, thay từ cccDNA, giai đoạn dương tính với HBeAg [25-27] Tích hợp virus HBV ngẫu nhiên vào gen chủ bắt đầu giai đoạn sớm nhiễm HBV, trình tự gen S thường xuất phân đoạn tích hợp [28] Sau chuyển sang giai đoạn âm tính HBeAg, kiện tích hợp gần chứng minh nghiên cứu động vật để tăng đáng kể so với giai đoạn dương tính với HBeAg [27] Trong gen tích hợp khơng lây nhiễm chúng khơng thể mã hóa tốn chuỗi pgRNA , bề mặt gen cịn ngun vẹn, trình bày phép tổng hợp HBsAg từ gen tích hợp [29] 2.Sử dụng định lượng HBsAg huyết bệnh nhân CHB không điều trị a.Xác định giai đoạn bệnh Các phép đo HBsAg định lượng nghiên cứu để đánh giá tính hữu ích việc phân biệt nhiễm trùng mãn tính viêm gan bệnh nhân HBeAg dương tính âm tính Ở bệnh nhân HBeAg dương tính , mức HBsAg cao> 100.000 IU/mL chứng hỗ trợ cho khả dung nạp miễn dịch, tức nhiễm HBV mạn tính dương tính với HBeAg, đặc biệt bệnh nhân có DNA HBV huyết cao alanine aminotransferase (ALT) bình thường Trong bệnh nhân HBeAg-negatilie, mức HBsAg thấp 2000 IU/mL) với giá trị dự đốn âm 95% Do đó, nồng độ HBsAg huyết cao bệnh nhân cho thấy tổng hợp protein virus hoạt động nhiều có khả trì giai đoạn nhân lên thấp [32] b.Dự đoán thải HBsAg huyết tự nhiên Một phép đo điểm thời gian mức HBsAg huyết cung cấp nhìn sâu sắc thải huyết HBsAg tương lai Trong nghiên cứu liên quan đến 390 bệnh nhân Đài Loan CHB dương tính với HBeAg thải huyêt HBeAg tự phát, mức HBsAg thấp (< 100 IU/mL) mức năm sau thải huyết HBeAg seroclearance chứng minh dự đốn seroclearance HBsAg kết vịng năm với độ xác chẩn đốn cao [khu vực đường cong characteristic hoạt động nhận (AUROC) 0,90] Các bệnh nhân HBsAg năm sau thải huyết HBeAg từ 100 đến 999 IU/mL có khả đạt thải huyết HBsAg cao gấp bốn lần so với bệnh nhân có HbsAg năm > 1000 IU/ mL 1000 [33] Ngoài phép đo lần, thay đổi HBsAg huyết động hữu ích để dự đốn thải huyết HBsAg Trong trường hợp phù hợp với nghiên cứu kiểm soát 406 bệnh nhân CHB, nồng độ HBsAg huyết năm trước có thải huyết HBsAg tự phát thấp nhóm đối chứng mà khơng có thải huyết HBsAg tự phát Mức HBsAg cắt giảm tối ưu giảm HBsAg [36] Mặc dù nhiều số số khác có sẵn thay cho xơ hóa gan đáng kể, mối quan hệ nghịch đảo đặc trưng HBsAg xơ hóa nên đánh giá cao Điều giải thích cách giả định giai đoạn bệnh HBeAg dương tính trước bắt đầu hoạt động miễn dịch đáng kể (và phát triển xơ hóa tối thiểu) có mức HBsAg cao Sau bắt đầu hoạt động qua trung gian miễn dịch với khả miễn dịch, mức độ HBsAg trở nên thấp hơn, hoạt động xơ hóa bắt đầu Mặt khác, bệnh nhân âm tính với HBeAg mà khơng biết có sẵn Xơ gan, mức độ HBsAg cao cho thấy nguy mắc bệnh hoạt động có biến chứng Trong nghiên cứu 1068 bệnh nhân CHB Đài Loan âm tính HBeAg với HBV DNA huyết < 2000 mL, bệnh nhân có HBsAg > 1000 IU/mL có gần 50% khả phát triển CHB âm tính với HBeAg so với bệnh nhân có mức HBsAg < 1000 IU/mL [37] Trong nhóm, tỷ lệ nguy hiểm cho phát triển HCC 13,7 phân tích đa biến mức HBsAg 1000 IU/rnl, so với bệnh nhân có mức HBsAg < 1000 IU/mL(38); Hình minh họa ứng dụng tiềm định lượng nồng độ kháng nguyên bề mặt huyết viêm gan B nhiễm viêm gan B mạn tính khơng điều trị IV.HBsAg huyết bệnh nhân CHB điều trị kháng vi-rút 1.Đặc điểm HBsAg bệnh nhân điều trị liệu pháp kháng vi-rút a.Các đồng phân nucleos(t)ide Không giống ức chế triệt để huyết HBV DNA, chất tương tự nucleos (t) ide (NA) gây tác dụng hạn chế HBsAg huyết thanh, đặc biệt bệnh nhân âm tính với HBeAg [39] Trên 121 bệnh nhân CHB điều trị TDF , HBsAg suy giảm >= 1,0 log từ giá trị quan sát thấy 36,4% 20% bệnh nhân HBeA dương tính HBeAg âm tính, tương ứng, năm điều trị [40] Sự suy giảm HBsAg huyết chậm lại với thời gian gia tăng liệu pháp NA (41) Tốc độ suy giảm phụ thuộc vào HBsAg baseline, HBsAg> log IU/mL có tốc độ nhanh qua năm điều trị với NA so với trường hợp < log IU/mL mức (0.155 vs 0.039 lo g IU/mL/năm (41) Tuy nhiên, tỷ lệ tổng thể suy giảm HBsAg xem chậm (0.107 log IU/mL/năm) NA cho kéo dài lên đến năm bệnh nhân CHB [42]• Việc sản xuất HBsAg chưa ức chế bệnh nhân điều trị NA có liên quan đến chế liên quan thuốc kháng vi-rút NAs ức chế DNA polymerase không ảnh hưởng đến bước chép virus khác Hình 2: Các ứng dụng tiềm định lượng nồng độ kháng nguyên bề mặt viêm gan B huyết Viêm gan B mạn tính khơng điều trị Cụ thể hoạt động phiên mã từ cccDNA gen tích hợp cịn hoạt động Điều giải thích khác biệt ức chế HBV DNA HbsAg huyết [43] Hơn nữa, nghiên cứu liên quan đến bệnh nhân CHB Trung Quốc trưởng thành, có 15,7% số họ có tích hợp gen HBV S bản, người có khơng có tích hợp gen HBV S có lịch sử điều trị HBsAg tương tự, hạn chế sử dụng HBsAg làm dấu hiệu thay cho cccDNA bệnh nhân điều trị NA [44] Mặt khác, tỷ lệ HBsAg cao đạt nghiên cứu bắt đầu điều trị kháng vi-rút trẻ sơ sinh sử dụng lamivudine (bắt đầu trước tuổi) pegylated interferon (PEG-IFN) (bắt đầu sau tuổi) Tỷ lệ lũy kế HBsAg mức 3, 6, 12 tháng lamivudine 39%, 67%, 78% 83% Các chế cho phát chưa rõ ràng Về mặt lý thuyết, hệ thống miễn dịch trẻ sơ sinh cịn chưa trưởng thành khơng thể 'tăng cường' liệu pháp kháng vi-rút Do đó, điều trị CHB trẻ sơ sinh dẫn đến tỷ lệ HBsAg cao chủ yếu trung hòa cách phịng ngừa tích hợp HBV sớm vào gen người [45] b Pegylated interferon Sự suy giảm vớ cường độ lớn nồng độ HBsAg quan sát thấy bệnh nhân nhận PEG-IFN, đặc biệt người đáp ứng điều trị, so với điều trị NA [30] Ở bệnh nhân dương tính với HBeAg nhận 52 tuần pegIFN, giảm HBsAg trì 0,9 Log IU/mL quan sát thấy tuần 78 Đối với người đáp ứng đạt HBeAg biến HBV DNA < 10.000 copies/mL, suy giảm HBsAg tuần 52 cao đáng kể so với người không đáp ứng (3,3 log vs 0,7 log IU/mL) [46] Ở bệnh nhân âm tính với HBeAg nhận 48 tuần PEG-IFN, nồng độ HBsAg huyết giảm 2,1 log iu/mL tuần 48 người đáp ứng đạt DNA HBV huyết phát tuấn 24 sau ngừng điều trị [47] Đáng ý, không giống đáp ứng với điều trị NA, đáp ứng với PEG-IFN phụ thuộc vào kiểu gen b Thuốc kháng virus Hiện nay, vô số tác nhân điều trị CHB phát triển giai đoạn khác thử nghiệm lâm sàng với hy vọng tăng cường tỷ lệ trì lọc huyết HBsAg , qua đạt phương pháp điều trị chức Các tác nhân bước thay đích chu kỳ chép virus điều chỉnh phản ứng ký chủ HBV Một số hợp chất chứng minh kết thuận lợi việc làm giảm HBsAg Một số hợp chất thảo luận đây, chúng thường dung nạp tốt, đáp ứng nhanh chóng, ấn tượng giảm bền vững HBsAg chí lọc huyết HBsAg sau thời gian ngắn điều trị Ribonucleic acid interfering (RNAi) gen silencers RNA tổng hợp can thiệp ngắn dòng chuyển dịch mRNA tổng hợp protein Trong thử nghiệm giai đoạn II liên quan đến bệnh nhân CHB điều trị kết hợp NA ARB-1467, giảm HBsAg quan sát thấy tất đối tượng ARB-1467 tiêm tĩnh mạch hai tuần lần dẫn đến HBsAg < 1000 IU/mL với >=1 log suy giảm từ mức sở 10 tuần đầu điều trị 11 (64%) bệnh nhân âm tính với HBeAg; nữa, 5/7 (71%) đối tượng đạt mức HBsAg Log HBsAg giảm từ mức sở, hiệu dược lý tồn tháng sau liều cuối với 88% bệnh nhân đạt HBsAg < 100 IU/mL [49] Polyme axit nucleic (NAPs) ngăn chặn tiết hạt subviral từ tế bào gan bị nhiễm bệnh làm giảm HBsAg lưu thơng, khôi phục lại phản ứng miễn dịch bị suy giảm REP-2139 REP-2165 (biến thể Rep-2139 với thải mô cải thiện) NAPs tiêm tĩnh mạch cho bệnh nhân CHB kết hợp với TDF PEG-IFN thử nghiệm giai đoạn II Trong vòng 24 tuần điều trị, 90% giảm > log HBsAg Sau điều trị 48 tuần, 28/40 bệnh nhân có HBsAg huyết < IU/mL, 24 số bệnh nhân có lọc huyết HBsAg [50] Một nhóm tác nhân nhắm mục tiêu HBsAg kháng thể đơn dòng trung hòa tổng hợp Trong thử nghiệm lâm sàng giai đoạn I GC 1102 (một globulin miễn dịch viêm gan B đơn dòng tái tổ hợp với lực cao với HBsAg tiết bên tế bào gan) liên quan đến 53 bệnh nhân CHB có chuẩn độ HBsAg huyết 1 log IU/ml HBsAg điều trị yếu tố có ý nghĩa cho lọc huyết HBsAg sau điều trị [55] Cả hai nghiên cứu cho thấy mức độ cắt giảm tương tự tỷ lệ suy giảm HBsAg huyết dự đoán lọc huyết HBsAg tiếp theo, chiến lược điều trị hoàn toàn khác Ngừng NA lâu dài bệnh nhân có bệnh sử thích hợp, tức là, bệnh nhân khơng có xơ gan mà khơng có xơ hóa đáng kể với HBsAg huyết đủ thấp, có khả cho phép ký chủ có phản ứng miễn dịch mạnh mẽ để đạt kiểm soát mức virus hợp lý b.Dự đoán kiểm soát vi-rút sau ngừng thuốc NA Có ý kiến cho dừng NA bệnh nhân CHB đạt đích điều trị xác định trước, khơng có thải huyết HBsAg Ví dụ, hướng dẫn Hiệp hội Nghiên cứu Gan châu Âu (EASL), khuyến nghị ngừng NA bệnh nhân dương tính với HBeAg không xơ gan đạt chuyển đổi huyết ổn định DNA HBV phát , bệnh nhân hồn thành 12 tháng điều trị củng cố Đối với bệnh nhân âm tính với HBeAg, ngưng dùng thuốc NA bệnh nhân khơng xơ hóa họ đạt ức chế vi-rút dài hạn( >= năm) [31] Các khuyến nghị hai hướng dẫn quốc tế khác trình bày Bảng [56, 57] Tuy nhiên, tỷ lệ tái phát vi-rút chứng minh cao (91,4% sau 48 tuần ngừng thuốc ) bệnh nhân châu Á âm tính với HBeAg ngừng thuốc NA sau năm ko thể phát ADN HBV (158) Trong đánh giá có hệ thống việc ngừng NA, tỷ lệ thuyên giảm virus bền vững 51,4%, 39,3% 38,2% 12, 24 36 tháng, tương ứng Ngừng NA bệnh nhân HBeAg âm tính với điều trị củng cố> 24 tháng so với = 12 tháng điều trị củng cố HBeAg-(-) Không xơ gan: sau xác định HBsAg Không xơ gan: Ức chế virus lâu dài với NA NA ngừng bệnh nhân theo dõi chặt chẽ ALT HBV DNA năm sau ngừng NA AASLD (56) Không xơ gan: sau chuyển đảo HBeAg + thời gian điều trị củng cố Xơ gan : NA không xác định TrỊ liệu NA không xác định Những người ngừng điều trị thuốc kháng vi-rút nên theo dõi chặt chẽ HBV DNA, ALT, chuyển đổi huyết tình trạng bù lâm sàng (3 tháng lần năm ) APASL(57) Không xơ gan: sau chuyển đổi huyết HBeAg +> = 1-3 năm điều trị bổ sung với HBV DNA phát mức ALT bình thường kéo dài Xơ gan: cân nhắc với kế hoạch chăm sóc sức khỏe ngồi liệu pháp cẩn thận Khơng xơ gan: sau HBsAg + chuyển đổi huyết anti-HBs hoặc> = 12 tháng sau thời gian củng cố thải HBsAg Không xơ gan: sau điều trị> = năm với HBV DNA phát ghi nhận ba lần riêng biệt, cách tháng Xơ gan: cân nhắc với kế hoạch chăm sóc sức khỏe ngồi liệu pháp cẩn thận Sau ngừng NA, bệnh nhân nên theo dõi hàng tháng tháng đầu sau 3-6 tháng AASLD American Association for the Study of Liver Disease ALT: alanine aminotransferase, APASL: Asia Pacific Association for the Study of the Liver, EASL: European Association for the Study of the Liver, HBeAg: hepatitis B e antigen HBsAg: hepatitis B surface antigen, NA: nucleosftfide analogues c.Đo lường liệu pháp interferon pegylated hướng dẫn đáp ứng Như thảo luận trên, mức độ suy giảm nồng độ HBsAg PEG-IFN dự đốn hiệu đáp ứng miễn dịch điều trị (13, 18) Đối với bệnh nhân không đạt suy giảm đủ nồng độ HBsAg giai đoạn đầu PEG-IFN, điều trị thêm dường không thành công cần chấm dứt Theo khuyến cáo hướng dẫn quốc tế, tất bệnh nhân CHB điều trị PEG-IFN cần theo dõi định kỳ nồng độ HBsAg mức 3, 12 tháng dùng PEG-IFN, sau điều trị 12 tháng Khuyến cáo để sử dụng mức HBsAg 'quy tắc dừng' phụ thuộc vào loại gen Theo hướng dẫn EASL Hiệp hội Nghiên cứu Gan (APASL), bệnh nhân dương tính với HBeAg, tuần thứ 12 PEG-IFN, HBsAg > 20.000 IU/mL kiểu gen B&C không giảm mức HBsAg kiểu gen A&D có liên quan đến xác suất thấp đảo ngược huyết HBeAg sau Mức HBsAg 24 tuần đưa vào xem xét, bệnh nhân có kiểu gen A-D có nồng độ HBsAg > 20.000 IU/mL nên xem xét để ngừng sử dụng thêm PEG-IFN Ở bệnh nhân âm tính với HBeAg, quy tắc dừng xác nhận cho bệnh nhân kiểu gen D, thiếu mức giảm HBsAg giảm log DNA HBV huyết 12 tuần peg-IFN nên xem xét tạo thành quy tắc dừng (31) Theo hướng dẫn Hiệp hội Nghiên cứu Bệnh gan Hoa Kỳ (AASLD), bệnh nhân dương tính với HBeAg, tuần thứ 12 PEG-IFN, HBsAg >= 20.000 IU/inL kiểu gen B&C >=1500 IU/mL cho kiểu gen A có liên quan đến khả chuyển đổi huyết HBeAg Mức HBsAg tuần 24 xem xét, bệnh nhân có kiểu gen B&C có nồng độ HBsAg 20.000 IU / mL nên xem xét ngừng sử dụng thêm PEG-IFN Quy tắc ngừng PEG-IFN cho bệnh nhân HBeAg âm tính tương tự khuyến cáo hướng dẫn EASL Hình cho thấy ứng dụng tiềm định lượng mức kháng nguyên bề mặt viêm gan B huyết nhiễm viêm gan B mãn tính điều trị d.Giám sát hiệu thuốc kháng vi-rút Vì hầu hết thuốc kháng vi-rút không nhắm mục tiêu vào HBV polymerase, nên HBV DNA huyết không đủ để sử dụng để theo dõi tác dụng kháng vi-rút Cần có dấu án thay để phản ánh xác tác động lên chế tác nhân Mức độ HBsAg huyết thanh, thảo luận phần trước tác nhân mới, báo cáo số thử nghiệm lâm sàng (18) Những tác nhân làm giảm nhanh HBsAg huyết cho thấy tỷ lệ thải HBsAg huyết đầy hứa hẹn Hình tóm tắt hiệu điều trị số tác nhân kháng vi rút tác động chúng suy giảm HBsAg Sẽ cần thêm liệu bền vững thải huyết HBsAg đạt với tác nhân Các tác nhân khác, chẳng hạn kháng nguyên lõi liên quan đến viêm gan B huyết HBV RNA huyết thanh, áp dụng thử nghiệm tác nhân để đánh giá hiệu điều trị chúng dựa chế tương ứng tác nhân (61) Hình Các ứng dụng tiềm định lượng mức kháng nguyên bề mặt viêm gan B huyết nhiễm viêm gan B mãn tính điều trị V.Vai trị định lượng HBsAg 'nhạy cảm cao' 'siêu nhạy cảm cao' quần thể đặc biệt Giới hạn phát xét nghiệm thông thường nằm khoảng từ 0,03 đến 0,05 mIU/ mL, tức 30-50 mIU / mL thảo luận Xét nghiệm định lượng HBsAg có độ nhạy cao (HQ HBsAg) sử dụng hệ thống xét nghiệm miễn dịch enzym phát quang hóa học hồn tồn tự động (Lumipulse G1200; Fujire Bio, Inc.) phát HBsAg huyết mlU / ml, thấp gấp 10 lần so với xét nghiệm HBsAg thông thường Độ nhạy cao góp phần vào nguyên tắc xét nghiệm Các mẫu huyết xử lý trước dung dịch bao gồm chất hoạt động bề mặt Điều phá vỡ phần tử HBV phân tách HBsAg khỏi phức hợp kháng nguyên - kháng thể HBsAg antiHBs, đồng thời biến tính biểu mơ thành dạng tương tự HBsAg tương tự phát hai kháng thể đơn dịng chống lại vùng cấu trúc bên ngồi phần trội "a" biểu mô bên tác nhân bắt giữ [62] Không giống xét nghiệm HBsAg định lượng thông thường, HQ-HBsAg phát protein HBsAg phức hợp kháng nguyên - kháng thể Điều làm cho xét nghiệm HQ-HBsAg trở thành xét nghiệm có độ nhạy cao so với xét nghiệm HBsAg định lượng thông thường chí định lượng HBV DNA xét nghiệm Cobas TaqMan (63) Hơn nữa, xét nghiệm HBsAg định lượng có độ nhạy cực cao sử dụng kỹ thuật enzym chuyển hóa phát quang phức hợp miễn dịch bán tự động (ICT-CLE1A) giới hạn phát thấp 0,5 mIU / mL, tức thấp 100 lần so với xét nghiệm HBsAg thơng thường (64) Hình4: Hiệu điều trị chất kháng vi-rút chọn liên quan đến kháng nguyên bề mặt viêm gan B huyết *Mức giảm đáng kể xác định giảm> = log HBsAg huyết ARB1467, ARO-HBV REP-2139 / REP-2165; SB9200, xác định giảm> = 0,5 log IU / mL HBsAg huyết thanh; nivolumab, giảm 0,47 log IU / mL HBsAg huyết Anti-PD-1 mob: anti-programmed death-1 monoclonal antibody, HBsAg: hepatitis B surface antigen, NAP: nucleic acid polymer, RIG-1/N0D2: retinoic acid-inducible gene-I and nucleotide-binding oligomeritation domain, RNA, Ribonucleic acid interfering gene silencer Với độ nhạy cao này, có số ứng dụng tiềm xét nghiệm HQ-HBsAg xét nghiệm HBsAg siêu nhạy cao bệnh nhân CHB 1.Chẩn đoán nhiễm HBV ẩn Nhiễm HBV ẩn người có HBV DNA phát (trong huyết gan) HBsAg phát huyết thanh, có khơng có kháng thể với kháng nguyên lõi HBV (anti-HBc) / antiHBs [65] Ở bệnh nhân nhiễm HBV ẩn mà khơng có anti-HBc antiHBs, họ gọi nhiễm HBV âm tính ẩn chẩn đốn thường dựa vào HBV DNA huyết phát được, không sinh thiết gan chứng tỏ diện HBV DNA gan Trong nghiên cứu đo HQHBsAg 26 bệnh nhân CHB có HBsAg huyết âm tính (của Abbott Architect), 19 người có HQ-HBsAg phát Sự khác biệt hai xét nghiệm tồn 35 tháng sau lọc huyết HBsAg (bởi Abbott Architect) [63] Do đó, bệnh nhân nhiễm HBV âm tính ẩn , họ có HBV DNA huyết khơng thể phát được, HQHBsAg cung cấp chứng tổng hợp protein HBV diễn 2.Phát HBV tái hoạt động Ở bệnh nhân có huyết dương tính với anti-HBc âm tính với HBsAg (anti-HBc+-/HBsAg -), có nguy kích hoạt lại HBV họ điều trị ức chế miễn dịch, cụ thể chất làm suy giảm tế bào B cấy ghép tế bào gốc tạo máu Nên điều trị trước NA mạnh cho bệnh nhân có nguy tái hoạt HBV cao Ngược lại, bệnh nhân anti-HBc+-/HBsAg - nhận liệu pháp ức chế miễn dịch khác có liên quan đến nguy vừa nguy tái hoạt HBV thấp, nên theo dõi HBV DNA huyết để phát tái hoạt HBV Đối với trường hợp này, xét nghiệm HBsAg nhạy cảm cực cao đóng vai trị Trong nghiên cứu liên quan đến 120 antiHBc +-/HBsAg - bệnh nhân mắc bệnh ác tính huyết học, 2/13 bệnh nhân có HBsAg phát ICT-CLEIA (xét nghiệm HBsAg siêu nhạy cảm) trước phát HBV DNA huyết [66) 3.Phát nhiễm HBV mãn tính virus có đột biến HBsAg Trong xét nghiệm định lượng HBsAg thông thường, vùng cấu trúc ngoại lai quai 'a' yếu tố định phát kháng thể đơn dòng đa dòng Các đột biến HBsAg báo cáo, chẳng hạn G130D, T131N, M133T G145R, tìm thấy bệnh nhân HBsAg âm tính (bằng xét nghiệm thơng thường) (67) Trong nghiên cứu 26 bệnh nhân CHB trở thành âm tính HBsAg, bệnh nhân có nhiều đột biến HBsAg (G145S, S143T, I126N, F134Y), HQ-HBsAg phát bệnh nhân [63] Nhìn chung, HQ-HBsAg xét nghiệm định lượng HBsAg có độ nhạy cực cao cơng cụ có giá trị để đánh giá q trình sản xuất protein virus diễn bệnh nhân HBsAg âm tính Bảng 2: Tiềm sử dụng định lượng HBsAg huyết thực hành lâm sàng Chưa điều trị Đã điều trị Xác định phase Tiên đoán HBsAg Thời gian theo dõi Khoảng cách theo dõi Thời gian theo dõi Lần khám năm sau chuyển đổi HBeAg Mỗi lần khám Tùy bệnh nhân Không quan trọng Mỗi năm Lần khám Khơng quan trọng Tiên đốn nguy Tùy bệnh nhân biến chứng gan Dự đoán ngừng NAs -Khám HBsAg -Kết thúc điều trị Dự đoán ngừng NAs Kết thúc điều trị kiểm soát virus Ngừng PegIFN 12 tuần, 24 tuấn HBsAg hepatitis B surface antigen, NA nucleos(t)ide analogues Khoảng cách theo dõi Không quan trọng Mỗi năm Không quan trọng Tùy bệnh nhân Tùy bệnh nhân Mỗi tháng VI.Phần kết luận Định lượng HBsAg huyết dấu ấn quan trọng HBV, phản ánh hoạt động phiên mã có khơng có tích hợp gen Nó thể cấu hình đặc trưng bệnh nhân khơng điều trị, cho phép xác định giai đoạn bệnh, dự đoán khả thải HBsAg huyết nguy biến chứng liên quan đến gan Tương tự, bệnh nhân CHB điều trị liệu pháp kháng vi-rút, động lực học HBsAg huyết có khả cho phép dự đốn ngừng NA an tồn hơn, dự đốn thải huyết HBsAg điều trị xác định sớm tình trạng thất bại PEG-IFN, dấu hiệu mạnh để đo HBsAg huyết định lượng (Bảng 2) Đối với quần thể có kiểu gen bất lợi, đặc biệt bệnh nhân CHB châu Á, điều trị NA Tỷ lệ thải huyết HBsAg điều trị quần thể thấp Việc ngừng NA dẫn đến tỷ lệ tái phát virus cao mức độ HBsAg cuối đợt điều trị Do đó, định lượng HBsAg không thực thường xuyên quần thể ngồi bối cảnh nghiên cứu Nói cách khác, việc sử dụng HBsAg định lượng tối ưu hóa người da trắng chọn lọc có nhiễm kiểu gen thuận lợi HBV, ví dụ, người da trắng Với phát triền mạnh mẻ tác nhân kháng vi-rút nhắm vào giai đoạn nhân lên khác vi-rút, việc định lượng HBsAg huyết xác định rõ hiệu kháng vi-rút tác nhân nhằm đạt khả chữa khỏi chức sớm ... HBsAg 0,47 log tuần 24 [53] 2 .Sử dụng định lượng HBsAg huyết b? ??nh nhân CHB điều trị a.Dự đoán thải huyết HBsAg b? ??nh nhân điều trị Mức HBsAg động lực học điều trị HBsAg dự đốn kết lọc huyết HBsAg. .. nồng độ kháng nguyên b? ?? mặt huyết viêm gan B nhiễm viêm gan B mạn tính khơng điều trị IV .HBsAg huyết b? ??nh nhân CHB điều trị kháng vi-rút 1.Đặc điểm HBsAg b? ??nh nhân điều trị liệu pháp kháng vi-rút... lượng HBsAg huyết b? ??nh nhân CHB không điều trị a.Xác định giai đoạn b? ??nh Các phép đo HBsAg định lượng nghiên cứu để đánh giá tính hữu ích việc phân biệt nhiễm trùng mãn tính viêm gan b? ??nh nhân HBeAg