Hóa xạ đồng thời ung thư cổ tử cung giai đoạn IIB và IIIB

Hóa xạ đồng thời ung thư cổ tử cung giai đoạn IIB và IIIB

HÓA - XẠ ĐỒNG THỜI UNG THƯ CỔ TỬ CUNG GIAI ĐOẠN IIB VÀ IIIB

TÓM TẮT

Tổng quan: Nghiên cứu này đánh giá độc tính cấp và tỉ lệ đáp ứng của hóa xạ đồng

thời với cisplatin trong điều trị ung thư cổ tử cung ở BV Ung Bướu TP.HCM năm 2007

Phương pháp nghiên cứu: Các trường hợp carcinôm tế bào gai và carcinôm tuyến

cổ tử cung giai đoạn IIB, IIIB chưa được điều trị đặc hiệu được chọn vào nghiên cứu Các bệnh nhân phải có bạch cầu trên 3,000 /mm3, tiểu cầu trên 100,000 /mm3, creatinin máu dưới 120 µmol/l và chức năng gan bình thường Tất cả các bệnh nhân điều được xạ trị ngoài và xạ trị trong theo một phác đồ (xạ trị ngoài toàn vùng chậu với tổng liều 50 Gy/ 25 phân liều, xạ trị trong với nguồn Iridium 7 Gy x 3 phân liều) Bệnh nhân được hóa trị đồng thời với cisplatin, 60 mg/m2 da mỗi tuần trong 6 tuần

Kết quả: Nghiên cứu bao gồm 45 trường hợp Thời gian theo dõi trung bình là 6,2

tháng Hai mươi lăm trong 45 bệnh nhân (55,6%) thuộc giai đoạn IIB (Hiệp Hội Sản Phụ Khoa Quốc Tế) Độc tính chủ yếu là độc tính huyết học (thiếu máu độ 3 và 4 28,9%, giảm bạch cầu trung tính độ 3 và 4 là 40% và giảm tiểu cầu độ 3 và 4 6,7%), độc tính tiêu hóa (buồn nôn và nôn 80% và tiêu chảy 42,2%) Tỉ lệ đáp ứng hoàn toàn là 84,4% Đến nay, có một trong năm trường hợp bệnh tiến triển đã tử vong do bệnh

Kết luận: Phương pháp hóa xạ đồng thời với cisplatin có độc tính chấp nhận được và

có tỉ lệ đáp ứng rất tốt

ABSTRACT

ASSESS THE ACUTE TOXICITY AND THE RESPONSE RATE OF SIMULTANEOUS CHEMORADIOTHERAPY IN PATIENTS WITH CARCINOMA OF THE CERVIX

Cung Thị Tuyet Anh, Nguyen Anh Khoi, Tran Dang Ngoc Linh, Nguyen Chan Hung * Y Hoc TP Ho Chi Minh * Vol 13 – Supplement of No 1 - 2009: 168 - 176

Background: This study assessed the acute toxicity and the response rate that

result from simultaneous chemoradiotherapy with cisplatin and radiation therapy in patients with carcinoma of the cervix in HCMCC in 2007

Methods: Women with primary untreated invasive squamous-cell carcinoma, or

adenocarcinoma of the cervix of stage IIB, IIIB were enrolled The patients had to have a leukocyte count of at least 3.000 per cubic millimeter, a platelet count of at least 100.000 per cubic millimeter, a serum creatinine level no higher than 120 µmol per liter, and adequate hepatic function All patients received external-beam radiation (EBR) and brachytherapy according to a strict protocol (EBR whole pelvic radiation total dose 50 Gy/25 fractions, brachytherapy with Iridium source 7 Gy x 3 fractions) Patients were concurrently received a chemotherapy regimen: 60 mg of cisplatin per square meter of body-surface area per week for six weeks

Results: The analysis included 45 women The mean duration of follow-up was 6.2

months Twenty-five of the 45 patients (55.6%) were diagnosed with stage IIB (Federation International de Gynecologie de Obstetrique; FIGO) The major adverse toxic responses identified were hematological toxicity (anemia grad 3 and 4 28.9%, neutropenia grad 3 and 4 44.4%, and thrombocytopenia grad 3 and 4 6,7%), gastrointestinal toxicity (nausea and vomiting 80% and diarrhea 42.2%), The complete responese rate was 84.4% To date, one of five patients with progressive disease has died of disease

Conclusions: Chemoradiotherapy with cisplatin is well tolerated and produces

excellent response rates

ĐẶT VẤN ĐỀ

Theo ghi nhận ung thư quần thể tại Hà Nội năm 2001-2004, ung thư cổ tử cung là loại ung thư đứng hành thứ 5 ở phụ nữ, với xuất độ 9,5 / 100.000 dân Ghi nhận tại TP Hồ Chí Minh năm 2003, ung thư cổ tử cung là ung thư đứng hàng thứ hai sau ung thư vú, xuất độ là 16,5/100,000 dân(Error! Reference source not found.)

Hiện nay theo nhiều nghiên cứu, hóa xạ đồng thời được xem như là phương thức điều trị hiệu quả nhất đối với ung thư giai đoạn tiến xa tại chỗ tại vùng

Hóa xạ đồng thời dựa trên hai nguyên tắc chính: (1) tăng nhạy xạ cho bướu, (2) tiêu diệt những di căn vi thể(Error! Reference source not found.)

Theo năm nghiên cứu lớn, ba của GOG, một do GOG hợp tác với SWOG, một của RTOG, tất cả đều cho thấy hóa xạ đồng thời cho kết quả tốt hơn so với xạ trị đơn thuần trong điều trị ung thư cổ tử cung(Error! Reference source not found.,Error! Reference source not

found.,Error! Reference source not found.,Error! Reference source not found.,Error! Reference source not found.).

Tuy nhiên, một nghiên cứu tại Canada năm 2002 và một nghiên cứu tại Đài Loan năm 2006 lại không cho thấy ích lợi của hóa xạ đồng thời so với xạ trị đơn thuần(Error!

Reference source not found.,Error! Reference source not found.)

Theo đánh giá bước đầu điều trị hóa xạ đồng thời ung thư cổ tử cung tại Bệnh Viện K Hà Nội 2004, Bệnh Viện Đà Nẵng 2005, kết quả cho thấy phần lớn bệnh nhân có thể dung nạp được phác đồ điều trị(Error! Reference source not found.,Error! Reference source not found.) Mỗi năm Bệnh Viện Ung Bướu TPHCM nhận điều trị trên 1000 trường hợp ung thư cổ tử cung, trong đó phân nửa số này ở giai đoạn IIB-IIIB(Error! Reference source not found.) Xạ trị là mô thức chính điều trị ung thư cổ tử cung giai đoạn IIB-IIIB(Error! Reference

source not found.)

Chúng tôi thực hiện nghiên cứu này với mục đích là đánh giá hiệu quả của hóa-xạ đồng thời trong điều trị ung thư cổ tử cung giai đoạn IIB và IIIB Bước đầu, chúng tôi sẽ đánh giá độc tính và đáp ứng của phương thức điều trị này

Mục tiêu nghiên cứu

Đánh giá độc tính cấp của phương pháp hóa-xạ đồng thời trong điều trị ung thư cổ tử cung

Đánh giá đáp ứng của hóa xạ đồng thời trong điều trị bệnh ở giai đoạn IIB và IIIB

ĐỐI TƯỢNG - PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU Tiêu chuẩn chọn bệnh

Loại mô học là carcinôm tế bào gai hay tuyến Giai đoạn IIB (≥4 cm) và IIIB (FIGO 1995) Tuổi ≤ 70 tuổi

KPS 80-100

Không tiền căn hóa trị hay xạ trị vùng chậu Không suy chức năng tủy xương, gan, thận

Bệnh nhân đồng ý hóa trị và có địa chỉ liên lạc rõ ràng, có thể liên lạc

Phương pháp nghiên cứu tiền cứu, pha 2, thử nghiệm lâm sàng không nhóm chứng

Đánh giá đáp ứng

Theo dõi tái khám định kỳ bệnh nhân tại khoa Xạ 1 và khoa Xạ 2 Đánh giá tình trạng bệnh và hiệu quả điều trị qua:

Khám lâm sàng (vùng chậu và toàn thân)

Soi cổ tử cung và sinh thiết (nếu có sang thương nghi ngờ) X quang ngực định kỳ (mỗi 6 tháng)

Siêu âm bụng (mỗi 3-6 tháng)

Các xét nghiệm khác có thể chọn lựa: CT hay MRI bụng chậu, soi bàng quang, soi trực tràng

Độ 1 18 40

Độ 2 14 31,1 Độc

tính tiêu hóa

Buồn nôn, nôn

Tăng creatinin

Tăng AST

Tất cả bệnh nhân có tổng trạng tương đối tốt KPS 80-90 chiếm 100%

Giai đoạn IIB chiếm 55,6% các trường hợp, giai đoạn IIIB chiếm 44,4%

Xạ trị ngoài bằng máy gia tốc chiếm 46,7%, máy Cobalt chiếm 53,3%

Thời gian điều trị trung bình 74,8 ngày, ngắn nhất là 50 ngày, dài nhất là 96 ngày Liều hóa trị thực tế đạt gần 100% liều lý thuyết

Trì hoãn hóa trị chủ yếu do độc tính huyết học (75%), chiếm 26,7% các trường hợp, thời gian trì hoãn trung bình 16,2 ngày

Bảng 2 Tỉ lệ đáp ứng điều trị

Số trường hợp

Tỉ lệ %

Đáp ứng hoàn toàn 38 84,4

Giai đoạn IIIB 14 31,1

Đáp ứng một phần 2 4,4

Bệnh tiến triển 5 11,1

BÀN LUẬN Độc tính cấp

Hóa xạ đồng thời là phương pháp điều trị cho ung thư tiến triển tại chỗ và tại vùng được nhiều nghiên cứu đề cập Độc tính cấp và muộn của điều trị là trở ngại và là vấn đề mà hầu hết các nghiên cứu này quan tâm JM Kirwan và cộng sự đã thực hiện một phân tích hậu kiểm, nghiên cứu về độc tính của hóa xạ đồng thời dựa trên phương pháp của Cochrane Collaboration, tổng kết 19 nghiên cứu từ năm 1981 đến năm 2000 với tổng số 4580 bệnh nhân(Error! Reference source not found.)

Theo kết quả của nghiên cứu trên, độc tính của hóa xạ đồng thời hầu hết là độc tính dạ dày- ruột và độc tính huyết học Độc tính cấp thường tự hồi phục, còn độc tính muộn thường kéo dài và ảnh hưởng đến chất lượng của cuộc sống Độc tính dạ dày – ruột độ 1 và 2 tăng nhẹ trong nhóm hóa xạ đồng thời nhưng không có ý nghĩa thống kê Độc tính dạ dày – ruột độ 3 và 4 tăng gấp hai lần so với nhóm không hóa trị, trong đó có 8% bệnh nhân bị ảnh hưởng nặng nề hay đe dọa sinh tồn Độc tính huyết học độ 1 và 2 cao hơn trong nhóm hóa xạ đồng thời Độc tính huyết học độ 3 và 4 thường gặp trong nhóm hóa xạ, độc tính bạch cầu tăng gấp hai lần và độc tính tiểu cầu tăng gấp ba lần

Các nghiên cứu có sử dụng cisplatin được phân tích riêng Độc tính độ 3 và độ 4 của dạ dày – ruột và huyết học tăng gấp hai lần so với nhóm chứng Đặc biệt, tỉ lệ thiếu máu độ 3 và 4 tăng hơn so với nhóm chứng, khác biệt có ý nghĩa thống kê

Theo thống kê trong 8 nghiên cứu có theo dõi độc tính muộn, thì có 7 nghiên cứu không cho thấy có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê giữa nhóm hóa xạ đồng thời và

nhóm xạ trị đơn thuần Độc tính muộn độ 3 và 4 chiếm từ 6 – 23,3% các trường hợp(Error! Reference source not found.,Error! Reference source not found.)

Độc tính huyết học

Trong nghiên cứu của chúng tôi, độc tính trên dòng bạch cầu gặp trong tất cả các trường hợp và là yếu tố chính làm kéo dài thời gian hóa trị Độc tính độ 1 và 2 trên dòng bạch cầu chiếm 25/45 các trường hợp, chiếm 55,6% Độc tính độ 3 và độ 4 gặp trong 20/45 trường hợp, chiếm 44,4% Trong nghiên cứu của PG Rose, nhóm bệnh nhân được điều trị bằng cisplatin mỗi tuần, tỉ lệ độc tính độ 1 và 2 là 43%, độ 3 và 4 là 23% Tuy nhiên do 100% các trường hợp của chúng tôi sử dụng đủ 6 chu kỳ cisplatin, trong nghiên cứu của PG Rose tỉ lệ này là 49,4%, điều này có thể lý giải vì sao độc tính của nghiên cứu chúng tôi cao hơn(Error! Reference source not found.) Theo một nghiên cứu của T Ohno và cộng sự, tỉ độc tính trên bạch cầu độ 3 là 58%, tuy nhiên tuổi trung bình của nghiên cứu này là 55(Error! Reference source not found.)

Cổ tử cung trước điều trị Cổ tử cung sau điều trị

Trước điều trị Sau điều trị

Hình 3 Hình ảnh MRI của bệnh nhân T.M.H, 47 tuổi,

ung thư cổ tử cung giai đoạn IIB, SHS 5296/07 Hình ảnh bướu tại cổ tử cung (mũi tên)

Hình 4 Di căn gan nốt

đơn dộc (mũi tên) của bệnh nhân P.K.D, 49t, ung thư cổ tử cung giai đoạn IIIB, SHS 978/07, phát hiện sau 3 tháng điều trị Bệnh nhân đã được phẫu thuật cắt thùy gan chứa nốt

di căn sau đó

Chỉ định hóa trị của chúng tôi dựa rất nhiều vào độc tính trên bạch cầu hạt Trường hợp giảm bạch cầu hạt độ 2, có thể cân nhắc việc tạm ngưng hóa trị, và hầu như tất cả các trường hợp giảm độ 3 chúng tôi đều tạm ngưng hóa trị

Độc tính trên bạch cầu thường xuất hiện nặng nề từ chu kỳ thứ tư trở đi, tức khoảng tuần thứ 4-6 trong phác đồ điều trị Trong 26 chu kỳ gây độc tính độ 3 của nghiên cứu, thì có 25/26 trường hợp xuất hiện từ tuần lễ thứ 4, và trong 7 chu kỳ gây độc tính độ 4 thì tất cả đều xuất hiện từ tuần lễ thứ tư Theo T Ohno va cs, thì tỉ lệ giảm bạch cầu tăng vọt từ tuần thứ tư trở đi, trong hai tuần đầu tỉ lệ giảm bạch cầu của nhóm hóa xạ đồng thời ít hơn nhóm xạ trị đơn thuần, có lẽ do tác dụng tăng bạch cầu của dexamethasone, sử dụng điều trị chống nôn(Error! Reference source not found.) Theo VMK Bhavajaru, thì tỉ lệ giảm bạch cầu xuất hiện từ tuần lễ thứ 4 đến tuần lễ thứ 6 trong quá trình điều trị(Error! Reference source not found.)

Theo y văn, có thể sử dụng chất tăng trưởng dòng bạch cầu hạt trong trường hợp bạch cầu hạt dưới 1000 /mm3, nhưng chất này không được sử dụng để điều trị dự phòng(Error! Reference source not found.) Đa phần các trường hợp phải hoãn hóa trị là do giảm bạch cầu, do đó, nếu sử dụng chất kích thích dòng bạch cầu có thể rút ngắn được thời gian hóa trị

Bảng 3 Độc tính cấp (độ 3 hay hơn) hóa xạ đồng thời sử dụng cisplatin 40 mg/m2/

tuần

Tác giả Năm Số

Độc tính Độ 3-4

(%)

(nghiên cứu)

bệnh

nhân Bạch cầu

Tiểu cầu

Dạ dày -ruột

Rose 120)(Error!

(GOG-Reference source not

1999 176 21-2 2-0 8

123)(Error!

Keys(GOG-Reference source not

Reference source not

12,5-3,3-0 0

Chúng tôi 2007 45 13,3

31,1-6,7-0 8,9

Buồn nôn/ Nôn

Nếu độc tính làm hoãn điều trị (xạ trị hoặc hóa trị) hơn 7 ngày, độc tính đó được định nghĩa như là một độc tính giới hạn liều Hiện nay, chúng ta vẫn chưa xác định được thời gian cho hoãn hóa trị cho phép trong một phác đồ hóa xạ đồng thời Theo nghiên cứu của Ohno và cs, thời gian hoãn xạ trị cho phép là 2 tuần và thời gian hoãn hóa trị cho phép là 3 tuần(Error! Reference source not found.) Đây là vấn đề mà nghiên cứu của chúng tôi chưa thể trả lời được vì mẫu nghiên cứu nhỏ và nhất là thời gian nghiên cứu quá ngắn

Độc tính tiêu hóa

Trong nghiên cứu chúng tôi, độc tính tiêu hóa của điều trị được đánh giá qua triệu chứng buồn nôn, nôn, và tiêu chảy của bệnh nhân

Bệnh nhân trong nghiên cứu được điều trị chống nôn bằng chất đối kháng thụ thể HT3, metoclopramide và dexamethasone, được sử dụng từ ngày thứ 1 đến ngày thứ 3 Theo y văn, cisplatin gây nôn ói chia thành hai pha, pha sớm vào ngày thứ nhất và pha muộn từ ngày thứ hai đến ngày thứ 5(Error! Reference source not found.,Error! Reference source not

5-found.,Error! Reference source not found.)

Nhiều nghiên cứu khuyến cáo sử dụng corticoid kết hợp với chất đối kháng thụ thể 5-HT3 và metoclopramide(Error! Reference source not

found.,Error! Reference source not found.,Error! Reference source not found.,Error! Reference source not found.)

Trong nghiên cứu của chúng tôi, bệnh nhân xuất hiện các triệu chứng buồn nôn và nôn từ ngày thứ hai trở đi Như vậy trong pha sớm chúng tôi đã khống chế được triệu chứng buồn nôn và nôn, tuy nhiên trong pha muộn thì tỉ lệ còn tương đối cao Do đó, có thể nghiên cứu để nâng liều thuốc chống nôn hoặc kéo dài thời gian sử dụng thuốc để hạn chế độc tính này

Chúng tôi điều trị tiêu chảy bằng thuốc ức chế nhu động ruột và bù nước nếu có chỉ định Cisplatin gây tăng nhạy xạ, do đó làm tăng triệu chứng tiêu chảy gây ra do xạ trị(Error! Reference source not found.,Error! Reference source not found.,Error! Reference source not found.)

Độc tính thận

Độc tính thận độ 1 của nghiên cứu có 15 trường hợp, chiếm 33,3% Độc tính thận độ 2 có một trường hợp và độ 3 cũng có một trường hợp (2,2%) Tất cả các trường hợp đều phục hồi sau đó, có một trường hợp phải tạm hoãn hóa trị do độc tính độ 3

Trong nghiên cứu của NR Abu-Rustum 2001, trong 65 trường hợp nghiên cứu có một trường hợp phải ngưng hóa trị do tăng creatinin trong máu(Error! Reference source not

Theo Chih-Jen Tseng và cs, tỉ lệ độc tính thận độ 3 và 4 là 8,3%, cao hơn nghiên cứu của chúng tôi, tuy nhiên đây là công trình sử dụng cisplatin phối hợp với vincristine và bleomycine trong phác đồ điều trị(Error! Reference source not found.)

Độc tính của cisplatin đối với thận được hạn chế bằng phương pháp truyền dịch trước hóa trị Tất cả các bệnh nhân chúng tôi được truyền dịch 2000 ml một ngày trước hóa trị, sau khi chấm dứt điều trị tất cả các trường hợp tăng creatinin máu chức năng thận đều trở lại bình thường

Độc tính gan

Độc tính trên gan độ 1 xuất hiện trong 2 trường hợp (4,4%) Có một trường hợp xuất hiện độc tính gan độ 4, trường hợp này phải hoãn hóa trị 1 tuần Cả ba trường hợp trên đều phục hồi hoàn toàn sau đó Tỉ lệ độc tính gan của chúng tôi xảy ra rất ít (6,7%), trên y văn, hầu như rất ít nghiên cứu đề cập đến độc tính này

Đánh giá đáp ứng

Thời gian theo dõi trung bình của chúng tôi là 6,2 tháng, tỉ lệ đáp ứng của nghiên cứu là 88,9%, trong đó đáp ứng hoàn toàn là 84,4% Sau khi điều trị 1 tháng, có 7 trường hợp đáp ứng một phần, sau điều trị 3 tháng, có 6/7 truờng hợp này được đánh giá là đáp ứng hoàn toàn

Theo Trần Đặng Ngọc Linh và cs, hồi cứu 325 trường hợp ung thư cổ tử cung giai đoạn IIB-IIIB được điều trị xạ trị đơn thuần tại Bệnh Viện Ung Bướu năm 2000,