Bài giảng Ứng dụng bằng chứng mới nhất của NSAIDs trong thực hành Dược lâm sàng do PGS TS BS Lê Anh Thư biên soạn trình bày các nội dung chính sau: Tình hình sử dụng nhóm thuốc kháng viêm non-steroid, cơ chế tác dụng của các NSAID chọn lọc và không chọn lọc, mâu thuẫn giữa lợi ích và nguy cơ của NSAIDs, hai nghiên cứu CONDOR và GI-REASONS,... Mời các bạn cùng tham khảo để nắm nội dung chi tiết.
Trung tâm DI&ADR Quốc gia Trung tâm DI&ADR khu vực TP HCM Hội nghị Cảnh giác Dược 2018 Nha Trang, 18/8/2018 HỘI NGHỊ CẢNH GIÁC DƯỢC TOÀN QUỐC NĂM 2018 THỰC HÀNH CẢNH GIÁC DƯỢC TRÊN LÂM SÀNG Ứng dụng chứng NSAIDs thực hành Dược lâm sàng PGS TS BS Lê Anh Thư Bệnh viện Chợ Rẫy Hội Thấp khớp học Việt Nam Hội thảo Cảnh giác Dược 8/2018, Nha Trang Thực hành Cảnh giác Dược Lâm sàng Tình hình sử dụng nhóm thuốc kháng viêm non-steroid (NSAIDs) • NSAIDs bao gồm thuốc không cần toa (OTC) thuốc cần ghi toa (RX), với 200 nhãn hiệu, nhóm hoạt chất khác nhau, có chế ức chế prostaglandins, thơng qua ức chế men COX, có tác dụng giảm đau viêm, sử dụng lâu dài điều trị chứng minh hiệu lâm sàng, nhiên nhóm thuốc có tác động bất lợi hệ Tiêu hóa, Tim mạch, Thận… • NSAIDs nhóm thuốc sử dụng rộng rãi TG Mortality from NSAID-Related GI Adverse Events Compared to Others Diseases in US, 1997 2013: Over 100 million precriptions Approximately 60 million Americans who use NSAIDs regularly Every day >30 million Americans take NSAIDs to relieve pain (from various conditions) Over billion dollars are spent in the US alone on prescription NSAID Three billion dollars are spent on OTC NSAIDs every year billion dollars are spent for GI ADR Steven E Nissen et al Cardiovascular Safety of Celecoxib, Naproxen, or Ibuprofen The New England Journal of Medicine 375;26 Dec 29, 2016 Mowry JB, Spyker DA, Brooks DE, McMillan N, Schauben JL 2014 Annual Report of the American Association of Poison Control Centers' National Poison Data System (NPDS): 32nd Annual Report Clin Toxicol (Phila) 2015 53 (10):962-1147 Chiroli S, et al Utilisation pattern of nonspecific nonsteroidal anti-inflammatory drugs and COX-2 inhibitors in a local health service unit in northeast Italy 2003 Clin Drug Invest 23(11):751-760 Tài liệu chia sẻ miễn phí từ website canhgiacduoc.org.vn Trung tâm DI&ADR Quốc gia Trung tâm DI&ADR khu vực TP HCM Hội nghị Cảnh giác Dược 2018 Nha Trang, 18/8/2018 TỶ LỆ SỬ DỤNG NSAIDs GIA TĂNG THEO TUỔI Mặc dù: − Tác dụng phụ − Tương tác thuốc − Tăng nguy TH, TM, Thận… NSAID use according to age In some populations, especially among the elderly, over 30% are regularly using NSAIDs Men Women Chiroli S, et al Utilisation pattern of nonspecific nonsteroidal anti-inflammatory drugs and COX-2 inhibitors in a local health service unit in northeast Italy 2003 Clin Drug Invest 23(11):751-760 LỢI ÍCH & NGUY CƠ CỦA NSAIDs Tác dụng kháng viêm Tác dụng giảm đau Tác dụng hạ sốt Các tác dụng khác: Chống kết tập tiểu cầu Giảm co thắt trơn tử cung Bổ xung cho hoá trị liệu ung thư… Tài liệu chia sẻ miễn phí từ website canhgiacduoc.org.vn ***Trên hệ tiêu hố **Trên hệ tuần hồn *Trên hệ niệu Trên hệ gan mật Trên da niêm Trên hệ hô hấp Trên quan tạo máu Trên hệ thần kinh Trung tâm DI&ADR Quốc gia Trung tâm DI&ADR khu vực TP HCM Hội nghị Cảnh giác Dược 2018 Nha Trang, 18/8/2018 Cơ chế tác dụng NSAID chọn lọc không chọn lọc Gắn kết NSAID chọn lọc vào vị trí xúc tác COX-2, không gắn vào COX-1 COX-1 COX-2 Thuốc ức chế chọn lọc men COX2 (COX-2 Selective NSAID) thuốc có độc tính tiêu hóa thấp Là tiến y học với giải Nobel (1984) COX-2 Selective NSAID Grosser et al., J Clin Invest 2006; 116: 415 Mâu thuẫn lợi ích nguy NSAIDs Loét / xuất huyết tiêu hóa Tăng huyết áp Rối loạn lipid máu Hút thuốc Người cao tuổi Bệnh lý mạch máu não (CVD) Cần cân đặc điểm thể bệnh lý mắc người bệnh với việc điều trị đau viêm Rối loạn chức thận Bệnh lý mạch vành (CHD) Đái tháo đường Sharon Hertz The Benefits and Risks of Pain Relievers FDA's Consumer Updates page which features the latest on all FDA-regulated products Updated: September 24, 2015 Tài liệu chia sẻ miễn phí từ website canhgiacduoc.org.vn Trung tâm DI&ADR Quốc gia Trung tâm DI&ADR khu vực TP HCM Hội nghị Cảnh giác Dược 2018 Nha Trang, 18/8/2018 Các yếu tố nguy gây biến chứng tiêu hóa dùng NSAID Tiền sử bị loét, biến chứng loét1 13.5 Dùng nhiều loại ns-NSAIDs1 Dùng liều cao ns-NSAIDs1 Dùng kèm thuốc chống đông1 6.4 Loét không triệu chứng1 6.1 Tuổi > 701 5.6 Nhiễm Helicobacter pylori2 3.5 Dùng Corticosteroids1 2.2 10 12 14 16 Relative Risk ns-NSAID, nonspecific NSAID 1Garcia Rodriguez et al Lancet 1994;343:769-772; 2Huang et al Lancet 2002;359:14-22 Các yếu tố nguy tiêu hóa BN cần dùng NSAIDs Survey of 3,293 patients with OA in Spain requiring NSAID treatment between 2–8 October 2006 Nguy Cao Trung Bình Thấp Nguy tiêu hóa 22% 64 % 86.6% 13.4% Nguy tim mạch 44% 28.5 % 72.5% 27.5 % Lanas A, et al Ann Rheum Dis 2010;69:1453-1458 Tài liệu chia sẻ miễn phí từ website canhgiacduoc.org.vn Trung tâm DI&ADR Quốc gia Trung tâm DI&ADR khu vực TP HCM Hội nghị Cảnh giác Dược 2018 Nha Trang, 18/8/2018 Nguy tiêu hóa NSAIDs tăng theo tuổi Hospitalisations / 1000 patient years Age-specific risk of hospitalisations for complicated peptic ulcer by gender in current users and non-users of NSAIDs; 1982–1986 25 NSAID use (male) NSAID use (female) 20 No NSAID use (male) 15 NSAID use No NSAID use (female) 10 Age (years) A nested case-control study of 1,377 cases of upper GI bleeding or perforation and 10,000 controls to evaluate the association of individual NSAIDs, utilisation characteristics and other risk factors for these conditions Pérez Gutthann S, et al Epidemiology 1997;8:18-24 Kết hợp nhiều yếu tố nguy gây tăng nguy tiêu hóa Rates of symptomatic ulcers and ulcer complications with naproxen in patients with rheumatoid arthritis 60 Number events x 100 patient-years 50 40.6 40 28.8 30 18.8 20 10 14.5 13.5 7.4 3.2 Age Hx = history Laine L, et al Gastroenterology 2002;123:1006–1012 Tài liệu chia sẻ miễn phí từ website canhgiacduoc.org.vn Trung tâm DI&ADR Quốc gia Trung tâm DI&ADR khu vực TP HCM Hội nghị Cảnh giác Dược 2018 Nha Trang, 18/8/2018 Các NSAIDs không nhau: Không dung nạp NSAIDs BN lớn tuổi A retrospective analysis of patient ≥65 years with OA, RA or AS who received celecoxib, naproxen, ibuprofen or diclofenac n=5,872 celecoxib); §p=0.0016 (vs *p2.7 triệu người dùng Nguy cao nhóm chứng có ý nghĩa thống kê Khơng khác biệt so với nhóm chứng có ý nghĩa thống kê Relative Risk • • • Các NSAID gia tăng nguy TM (phân tích gộp: khơng so sánh trực tiếp) Nguy cao hơn: nhóm gồm rofecoxib, etoricoxib, diclofenac Nguy thấp hơn: nhóm gồm celecoxib, naproxen, ibuprofen McGettigan et al PLoS Med 2011;8(9):e1001098 NSAIDs không chọn lọc Nguy nhồi máu tim COXIB NSAID cổ điển Kearney et al., Br Med J 2006; 332:1302-1308 Tài liệu chia sẻ miễn phí từ website canhgiacduoc.org.vn 10 Trung tâm DI&ADR Quốc gia Trung tâm DI&ADR khu vực TP HCM Hội nghị Cảnh giác Dược 2018 Nha Trang, 18/8/2018 Nghiên cứu PRECISION: Các mục tiêu nghiên cứu Mục tiêu chính: đánh giá kết cục tim mạch theo APTC: tử vong tim mạch, bao gồm tử vong xuất huyết, nhồi máu tim không tử vong đột quỵ không tử vong Các mục tiêu phụ: − Các biến cố tim mạch ngoại ý (MACE): kết cục tim mạch theo APTC, với yếu tố tái tưới máu, nhập viện đau thắt ngực không ổn định thiếu máu thoáng qua − Các biến cố tiêu hóa chính, bao gồm thiếu máu thiếu sắt ngun nhân từ đường tiêu hóa (HCT giảm >10%, Hb giảm >2g) − Các biến cố thận (bao gồm nhập viện suy thận cấp) − Nhập viện tăng huyết áp suy tim mạn APTC = Antiplatelet Trialists Collaboration Nissen et al., New Engl J Med 2016; Epub ahead of print Nghiên cứu PRECISION: Các biến cố tim mạch bệnh nhân THK VKDT điều trị lâu dài celecoxib, naproxen ibuprofen Khơng có khác biệt có ý nghĩa celecoxib, naproxen ibuprofen mITT Analysis 31,857 bệnh nhân sàng lọc 24,081 phân bổ ngẫu nhiên 926 trung tâm nghiên cứu toàn cầu Nissen et al., New Engl J Med 2016; Epub ahead of print Tài liệu chia sẻ miễn phí từ website canhgiacduoc.org.vn 13 Trung tâm DI&ADR Quốc gia Trung tâm DI&ADR khu vực TP HCM Hội nghị Cảnh giác Dược 2018 Nha Trang, 18/8/2018 Nghiên cứu PRECISION: tử suất tất nguyên nhân bệnh nhân THK VKDT điều trị lâu dài với Celecoxib, Naproxen Ibuprofen Thấp đáng kể nhóm sử dụng celecoxib khơng có khác biệt naproxen ibuprofen mITT Analysis 31,857 bệnh nhân sàng lọc 24,081 phân bổ ngẫu nhiên 926 trung tâm nghiên cứu toàn cầu Nissen et al., New Engl J Med 2016; Epub ahead of print Nghiên cứu PRECISION: Các biến cố đường tiêu hóa nghiêm trọng bệnh nhân THK VKDT điều trị lâu dài với Celecoxib, Naproxen Ibuprofen Thấp đáng kể nhóm sử dụng celecoxib, khơng có khác biệt naproxen ibuprofen mITT Analysis 31,857 bệnh nhân sàng lọc 24,081 phân bổ ngẫu nhiên 926 trung tâm nghiên cứu tồn cầu Tài liệu chia sẻ miễn phí từ website canhgiacduoc.org.vn Nissen et al., New Engl J Med 2016; Epub ahead of print 14 Trung tâm DI&ADR Quốc gia Trung tâm DI&ADR khu vực TP HCM Hội nghị Cảnh giác Dược 2018 Nha Trang, 18/8/2018 Nghiên cứu PRECISION: Các biến cố nghiêm trọng thận bệnh nhân THK VKDT điều trị lâu dài với Celecoxib, Naproxen Ibuprofen Thấp đáng kể nhóm sử dụng celecoxib, khơng có khác biệt naproxen ibuprofen mITT Analysis 31,857 bệnh nhân sàng lọc 24,081 phân bổ ngẫu nhiên 926 trung tâm nghiên cứu toàn cầu Nissen et al., New Engl J Med 2016; Epub ahead of print Thời gian đến lần nhập viện THA, nhánh nghiên cứu PRECISION Thấp đáng kể nhóm sử dụng celecoxib so với ibuprofen Nissen S et al NEJM 2016;375 (26):25419 – 2529 Tài liệu chia sẻ miễn phí từ website canhgiacduoc.org.vn 30 15 Trung tâm DI&ADR Quốc gia Trung tâm DI&ADR khu vực TP HCM Hội nghị Cảnh giác Dược 2018 Nha Trang, 18/8/2018 Nghiên cứu PRECISION: Các kết luận liên quan mặt lâm sàng Với bệnh nhân dùng celecoxib liều trung bình (trung bình 209 mg/ngày) Khơng có khuynh hướng đột quỵ đột quỵ tim mạch tử vong không tử vong cao so với ibuprofen naproxen Ít nguy tử vong nguyên nhân so với ibuprofen naproxen Ít nguy bị biến cố đường tiêu hóa có ý nghĩa so với ibuprofen naproxen, xuất huyết tiêu hóa nặng Sự khác biệt tính an tồn đường tiêu hóa có ý nghĩa dù sử dụng esomeprazole phòng ngừa tất bệnh nhân Ít nguy bị biến cố thận nhập viện tăng huyết áp so với ibuprofen PRECISION-ABPM (Nhánh NC Đo huyết áp 24h) Các NSAIDs gây THA ảnh hưởng đến ĐT HA Chỉ khác biệt nhỏ HA, ảnh hưởng đến tỷ lệ bệnh lý TM tử vong TM Một nhánh nghiên cứu ưu tiên (ngồi nhánh BCTM) PRECISION thực để đánh giá ảnh hưởng khác biệt HA mối quan hệ thay đổi HA 24h BCTM xảy sau celecoxib với naproxen ibuprofen PRECISION- ABPM (Nhánh NC Đo huyết áp 24h) PRECISION-ABPM NC phụ xác định trước PRECISION Kết cục HALĐ* thay đổi HATT trung bình 24h ban đầu so với tháng thứ Các kết cục phụ: Thay đổi HATT trung bình 24h ban đầu so với tháng thứ 2, ̶ ̶ Thay đổi HA tâm trương (HATTr) trung bình 24h ban đầu so với tháng thứ ̶ Thay đổi áp lực mạch 24h (ALM=HATT-HATTr) ban đầu so với tháng thứ ̶ HATT HATTr trung bình thức (6:00-21:59 h) ngủ (22:00-5:59 h) thay đổi áp lực động mạch trung bình ban đầu so với tháng thứ *Đo huyết áp lưu động đo huyết áp thường xuyên (mỗi 20-30’) bệnh nhân thực sinh hoạt thường ngày (bao gồm ngủ) Một thiết bị điện tử (SpaceLabs 90207 monitor) gắn người bệnh nhân để đo HA tâm thu, tâm trương, nhịp tim kết nối với máy tính báo cáo 24h HA: ngủ, thức, ban ngày, ban đêm HALĐ đo 20 phút ban ngày (6:00-21:59 h) 30 phút ban đêm (22:00-5:59 h) Tài liệu chia sẻ miễn phí từ website canhgiacduoc.org.vn 16 Trung tâm DI&ADR Quốc gia Trung tâm DI&ADR khu vực TP HCM Hội nghị Cảnh giác Dược 2018 Nha Trang, 18/8/2018 Thiết kế NC PRECISION – ABPM F Ruschitzka et al European Heart Journal (2017) 0, 1–11 • • • • • • 589 BN sàng lọc 545 BN thu nhận từ 60 trung tâm USA từ 18/9/2008 đến 25/3/2013 101 BN bị loại khỏi phân tích 444 BN phân tích đạt tiêu chí NC từ thời điểm bắt đầu đến thời điểm đánh giá HALĐ thời điểm tháng 374/444 BN (84%) hoàn thành tháng NC mà đánh giá Kết cục HALĐ 70 BN rút khỏi NC biến cố bất lợi trước tháng thứ Phân bổ bệnh nhân PRECISION-ABPM (sơ đồ phối ngẫu) Thiết kế nghiên cứu Liệu pháp điều trị tăng HA đồng thời:9 62% 35% 22% 53% 84% (n=374) Thuốc ƯCTT Hoặc Thuốc ƯCMC BN hoàn thành tháng NC9 Thuốc chẹn kênh Canxi Lợi tiểu Đa trị liệu kiểm soát HA Liều lượng thuốc sử dụng nghiên cứu Celecoxib 100mg * lần/ngày 70 BN rút khỏi NC biến cố bất lợi trước tháng thứ Ibuprofen 600mg * lần/ngày n= 146 Naproxen 375mg * lần/ngày n= 151 n= 147 Esomeprazole (20-40mg) dùng cho tất BN BN dùng aspirin liều thấp (≤325mg/ngày) phép tiếp tục dùng • UCTT: Ức chế thụ thể ƯCMC: Ức chế men chuyển Có thể tăng liều để giảm triệu chứng, cần Ruschitzka F et al., 2017 Tài liệu chia sẻ miễn phí từ website canhgiacduoc.org.vn 17 Trung tâm DI&ADR Quốc gia Trung tâm DI&ADR khu vực TP HCM Hội nghị Cảnh giác Dược 2018 Nha Trang, 18/8/2018 Dao động huyết áp tâm thu theo suốt 24h thời điểm ban đầu so với thời điểm tháng thứ NC Ibuprofen Celecoxib Δ tháng p