ỨNG DỤNG TRÊN NGƯỜI VÀ ĐỘNG VẬT CỦA INTERFERON

Ở Việt Nam, Cục Chăn nuôi (Bộ Nông nghiệp và Phát triển Nông thôn), năm 2020 cho biết ngành chăn nuôi gặp rất nhiều khó khăn, ngoài tác động của đại dịch Covid – 19, ngành còn chịu tác động không nhỏ của dịch tả heo châu Phi, cúm gia cầm… Do đó, dịch bệnh đã làm tổn thất không nhỏ đối với người chăn nuôi, cũng như sức khỏe của con người. Để đối mặt với đại dịch, từ xa xưa thì các nhà khoa học đã có nhiều nghiên cứu điều trị bệnh. Trong đó, Interferon từ lâu được biết là những cytokine có khả năng kháng lại virus bằng việc cản trở sự tổng hợp RNA và protein của virus, quan trọng nhất là IFN –  và IFN –  (Tizard, 2004), kết quả của quá trình này là ngăn cản sự xâm nhiễm của virus vào tế bào mới (Baron, 1970; Landolfo et al., 1995; Tô Long Thành, 2009). Năm 1957, Alick Isaacs và Jean Lindenuman ở viện nghiên cứu y học quốc gia Luân Đôn đã tiến hành một thí nghiệm quan trọng mang tính lịch sử: Nhiễm virus cúm sống vào phôi gà đang phát triển, mà trước nhiễm virus cúm bất hoạt bằng nhiệt thì virus mới không thể nhân lên được. Nếu nghiền phôi gà thành hỗn dịch rồi tiêm truyền vào phôi gà khác thì cũng ngăn cản sự nhân lên của các virus trong phôi gà. Hai ông cho rằng hiện tượng này có liên quan đến sự tạo thành một protein là interferon (IFN). Schulz et al., 1995, cho biết interferon alpha gà (ChIFN) là tác nhân chống virus đầy tiềm năng, có hoạt tính cảm ứng promotor Mx cao. Ngoài ra, còn có tác dụng làm giảm tình trạng nhiễm virus Newcastle khi cho uống với liều cao (Marcus et al., 1999), ChIFN có khả năng phòng và trị nhiều bệnh do virus khác trên gia cầm như bệnh cúm gia cầm do virus cúm H9N2 (Meng et al., 2011), có tác dụng phòng bệnh khá tốt đối với bệnh Gumboro và Newcastle trên gà thương phẩm (Mo et al., 2001). IFN vừa là chất chống virus trong dự phòng và điều trị các bệnh nhiễm trùng do virus và trong điều trị ở người các khối u, bệnh viêm phế quản truyền nhiễm (Pei et al., 2001), ức chế sự tăng sinh khối u do Rous sarcoma virus (Plachy et al., 1999). Những thành công ban đầu như vậy đã làm tăng đáng kể nhu cầu quy mô lớn sản xuất và tinh chế rộng rãi và đặc tính của IFN (William, 2001). Ngày nay, với sự phát triển của công nghệ sinh học interferon alpha (IFN – α) đã được sản xuất với qui mô lớn và chứng minh có hiệu quả trong việc phòng và trị đối với một số bệnh do virus trên người (Livonesi et al., 2007) và động vật (Mo et al., 2001; Marcus et al., 1999). Qua đó ta thấy rằng interferon có thể mang lại sự thuyên giảm lâu dài trong một số bệnh lý ác tính nhất định đã được thiết lập rõ ràng. Tuy nhiên, cơ chế đạt được điều này là vấn đề cần được tiếp tục nghiên cứu lâu dài, bởi tính chất bán kháng nguyên của virus. Trong bài báo cáo này, chúng ta sẽ biết đến khả năng của IFN trong việc ức chế sự phát triển của khối u, một số bệnh phổ biến trên dộng vật và các cơ chế dẫn đến sự ức chế tăng trưởng và chết tế bào.

TRƯỜNG ĐẠI HỌC CẦN THƠ KHOA NÔNG NGHIỆP BỘ MÔN THÚ Y BÁO CÁO CHUYÊN ĐỀ MIỄN DỊCH HỌC NÂNG CAO (NNY616) ỨNG DỤNG TRÊN NGƯỜI VÀ ĐỘNG VẬT CỦA INTERFERON Giảng viên hướng dẫn: PGs.Ts TRẦN NGỌC BÍCH Cần Thơ, 05/2021 Học viên thực hiện: Huỳnh Trường Giang Lâm Trần Bảo Trân Phạm Phương Trường MỤC LỤC DANH MỤC HÌNH Hình Tên hình Trang 2.1 Thuốc interferon alpha 2.2 Thuốc interferon gamma 2.3 Cấu trúc interferon 2.4 Gen interferon loại III nhiễm sắc thể số 19 người 2.5 Sự phát interfenon 2.6 Đáp ứng miễn dịch chống VSV gây bệnh 2.7 Tính đặc hiệu miễn dịch 2.8 Cơ chế tác dụng interferon 2.9 Virus interferon 12 2.10 Chế độ bão hòa cytokine Covid – 19 tiềm pháp lý 12 2.11 a Bệnh gumboro b Hiệu giá kháng thể 13 DANH MỤC BẢNG BIỂU Biểu bảng Tên biểu bảng Trang 2.1 Mô tả tác dụng sinh học interferon 10 2.2 Nghiên cứu ứng dụng interferon phòng ngừa chữa bệnh cho gia cầm theo bảng phân loại sáng chế quốc tế IPC 13 DANH MỤC TỪ VIẾT TẮT Từ viết tắt Viết đầy đủ Nghĩa IFN Interferon NK Natural Killer Tế bào tự diệt MHC Major Histocompatibility Complex Phức hợp phù hợp tổ chức chủ yếu TNF Tumor Necrosis Factor Yếu tố hoại tử u CHƯƠNG GIỚI THIỆU Ở Việt Nam, Cục Chăn nuôi (Bộ Nông nghiệp Phát triển Nông thôn), năm 2020 cho biết ngành chăn ni gặp nhiều khó khăn, ngồi tác động đại dịch Covid – 19, ngành chịu tác động không nhỏ dịch tả heo châu Phi, cúm gia cầm… Do đó, dịch bệnh làm tổn thất khơng nhỏ người chăn nuôi, sức khỏe người Để đối mặt với đại dịch, từ xa xưa nhà khoa học có nhiều nghiên cứu điều trị bệnh Trong đó, Interferon từ lâu biết cytokine có khả kháng lại virus việc cản trở tổng hợp RNA protein virus, quan trọng IFN – α IFN – β (Tizard, 2004), kết trình ngăn cản xâm nhiễm virus vào tế bào (Baron, 1970; Landolfo et al., 1995; Tô Long Thành, 2009) Năm 1957, Alick Isaacs Jean Lindenuman viện nghiên cứu y học quốc gia Luân Đơn tiến hành thí nghiệm quan trọng mang tính lịch sử: Nhiễm virus cúm sống vào phơi gà phát triển, mà trước nhiễm virus cúm bất hoạt nhiệt virus khơng thể nhân lên Nếu nghiền phôi gà thành hỗn dịch tiêm truyền vào phơi gà khác ngăn cản nhân lên virus phôi gà Hai ông cho tượng có liên quan đến tạo thành protein interferon (IFN) Schulz et al., 1995, cho biết interferon alpha gà (ChIFNα) tác nhân chống virus đầy tiềm năng, có hoạt tính cảm ứng promotor Mx cao Ngồi ra, cịn có tác dụng làm giảm tình trạng nhiễm virus Newcastle cho uống với liều cao (Marcus et al., 1999), ChIFNα có khả phịng trị nhiều bệnh virus khác gia cầm bệnh cúm gia cầm virus cúm H9N2 (Meng et al., 2011), có tác dụng phịng bệnh tốt bệnh Gumboro Newcastle gà thương phẩm (Mo et al., 2001) IFN vừa chất chống virus dự phòng điều trị bệnh nhiễm trùng virus điều trị người khối u, bệnh viêm phế quản truyền nhiễm (Pei et al., 2001), ức chế tăng sinh khối u Rous sarcoma virus (Plachy et al., 1999) Những thành công ban đầu làm tăng đáng kể nhu cầu quy mô lớn sản xuất tinh chế rộng rãi đặc tính IFN (William, 2001) Ngày nay, với phát triển công nghệ sinh học interferon alpha (IFN – α) sản xuất với qui mô lớn chứng minh có hiệu việc phịng trị số bệnh virus người (Livonesi et al., 2007) động vật (Mo et al., 2001; Marcus et al., 1999) Qua ta thấy interferon mang lại thuyên giảm lâu dài số bệnh lý ác tính định thiết lập rõ ràng Tuy nhiên, chế đạt điều vấn đề cần tiếp tục nghiên cứu lâu dài, tính chất bán kháng nguyên virus Trong báo cáo này, biết đến khả IFN việc ức chế phát triển khối u, số bệnh phổ biến dộng vật chế dẫn đến ức chế tăng trưởng chết tế bào CHƯƠNG NỘI DUNG 2.1 Tổng quan interferon 2.1.1 Interferon gì? Interferon nhóm protein tự nhiên sản xuất tế bào hệ miễn dịch hầu hết động vật, nhằm chống lại tác nhân ngoại lai virus, vi khuẩn, ký sinh trùng,… Interferon đóng vai trị quan trọng cửa ngõ miễn dịch, hàng rào bảo vệ thể chống lại virus phát triển bất thường tế bào Interferon tế bào sản xuất tế bào cảm thụ với virus, chất có đặc tính ức chế hoạt động ARN, dẫn đến ức chế sinh sản virus Chúng có hai chức hạn chế virus nhân kích thích hoạt động tế bào miễn dịch khác để tiêu diệt tế bào bị nhiễm virus, tế bào vi khuẩn hay tế bào ung thư Interferon (IFN) protein sản xuất nhiều loại tế bào phản ứng viêm nhiễm trùng Sản xuất chúng kích hoạt hệ thống miễn dịch để đáp ứng với mầm bệnh cytokine Sau kích hoạt, chúng gây nhiều thay đổi phân tử ảnh hưởng đến phản ứng tế bào bao gồm phát triển viêm tế bào IFN đóng hai vai trị bệnh lý có lợi hệ thần kinh IFN nội sinh đóng vai trị bệnh nhiễm virus hệ thần kinh Nghiên cứu cho thấy IFN có lợi việc điều trị bệnh virus, tự miễn dịch ung thư khác hệ thần kinh Hình 2.1 Thuốc interferon alpha (https://www.google.com/search?q=Interferon) Hình 2.2 Thuốc interferon gamma (https://www.google.com/search?q=Interferon) 2.1.2 Phân loại Các IFN chia thành ba type: type I, II III Trong type I cho loại ứng dụng nhiều vào sản xuất Type I bao gồm IFN – α IFN – β IFN – α có 13 type phụ, trọng lượng phân tử khoảng 18 kD Các gen mã hóa cho chúng 85% có tính tương đồng Nguồn tế bào sản xuất IFN – α bạch cầu đơn nhân IFN – β glycoprotein với trọng lượng phân tử 20 kD, sản phẩm đơn gen Tế bào chủ yếu sản xuất IFN – β nguyên sơ bào Type II IFN – γ hay gọi IFN miễn dịch chúng chủ yếu tế bào T hoạt hóa tạo thành nên thực chất lymphokin IFN glycoprotein gồm hai chuỗi giống với trọng lượng phân tử 21 24 kD mã gen giống Type III bao gồm IFNλ1, IFNλ2 IFNλ3 (còn gọi IL – 29, IL – 28A IL – 28B, tương ứng) IFNλ4 xác định gần Chức tương tự IFN loại I hoạt động bị hạn chế, biểu thụ thể chúng bị hạn chế phần lớn bề mặt tế bào biểu mơ Hình 2.3 Cấu trúc interferon (https://dost.hochiminhcity.gov.vn/documents/542/201709141040020265Ky_2_Tong_q uan_Duoc_sinh_hoc_chan_nuoi_30.05.2014.pdf) Hình 2.4 Gen interferon loại III nhiễm sắc thể số 19 người (https://dost.hochiminhcity.gov.vn/documents/542/201709141040020265Ky_2_Tong_q uan_Duoc_sinh_hoc_chan_nuoi_30.05.2014.pdf) 2.1.3 Đặc điểm interferon 2.1.3.1 Sự hình thành interferon Năm 1957, Isaacs Lindenmann lần mô tả interferon (IFN) chất kháng virus, thí nghiệm chứng minh interferon diện interferon Trong đó, Isaacs Lindenmann thêm virus cúm bất hoạt nhiệt vào màng đệm trứng gà Các màng sau rửa để loại bỏ virus chưa hấp thụ ủ 37 °C 18 đến 24 Các màng sau loại bỏ khỏi dịch ni cấy, sau virus cúm sống thêm vào chép bị ức chế Do đó, mơ tiếp xúc với virus bất hoạt giải phóng yếu tố gây nhiễu chuyển giao (kháng virus) sang mô tươi, yếu tố gọi interferon Sự cảm ứng quan điểm lịch sử interferon chứng minh với virus cúm bất hoạt UV (Burke Isaacs, 1958) myxovirus khác (Burke Isaacs, 1958) Tyrrell (1959), Đã tìm thấy interferon mơi trường ni cấy tế bào thận bê bị nhiễm virus cúm sống; Interferon khơng có hoạt tính phát tế bào gà ngược lại, làm nảy sinh khái niệm “tính đặc hiệu lồi” interferon Hình 2.5 Sự phát interfenon (Isaacs Lindenmann, 1957) Tác dụng chống tăng sinh IFN lần mô tả vào năm 1962 Paucker, người việc tế bào L tiếp xúc 24 với virus bệnh Newcastle chiếu xạ tia UV với interferon dẫn đến suy giảm tạm thời phát triển tế bào Interferon khơng phải virus kích thích tạo thành mà hàng loạt chất cảm ứng khác (interferongen) ARN lạ hai sợi, polysaccarit vi sinh vật, polynucleotit tổng hợp (polyIC, polyGC), số thuốc gây dãn mạch theophyllin, pirydamol, dibazol; số loại vaccine ho gà – uốn ván – bạch hầu, độc tố vi khuẩn, phức hợp kháng nguyên – kháng thể , Do đó, thơng tin để hình thành IFN nằm hệ gen virus mà hệ gen tế bào 10 Hình 2.6 Đáp ứng miễn dịch chống VSV gây bệnh (https://www.youtube.com/watch?v=kedibQEIPxY) Hiện người ta biết đến 22 gen nhiều loại tế bào khác người đại thực bào, tế bào lympho, tế bào diệt tự nhiên (NK), nguyên bào sợi, tế bào thuộc quan miễn dịch trung tâm ngoại vi (tuyến ức, tủy xương, lách, mảng peyer, ) có khả sản xuất IFN người Ở trạng thái bình thường gen bị ức chế Chính virus chất cảm ứng tạo IFN khác có tác dụng giải kìm hãm hoạt hóa gen để chúng phiên mã tạo IFN 2.1.3.2 Tính chất IFN dễ bị enzyme phân giải protein trypsine, pepsine, papaine phân hủy IFN bền nhiệt Hoạt tính IFN bị đun nóng 60 – 75°C đun 11 sôi 100°C phút Ở nhiệt độ 4°C bảo quản nhiều tháng Ngoài ra, IFN bền pH thấp, pH = hoạt tính khơng bị IFN có tính kháng ngun yếu, chúng xuất sau – tế bào bị kích thích tồn máu vài ngày đến vài tuần Sự ức chế IFN không mang tính đặc hiệu chúng khơng tác động trực tiếp lên virion kháng thể mà cảm ứng để tế bào chủ sản sinh chất ức chế nhân lên virus Tuy nhiên, IFN lại có “tính đặc hiệu lồi” Ví dụ IFN tế bào người sản sinh có tác dụng ức chế nhân lên virus tế bào người mà hiệu lực tế bào chuột gà Tương tự vậy, IFN tế bào chuột khơng có hiệu lực với tế bào người gà Tính đặc hiệu thụ thể đặc hiệu type định Vì hạn chế IFN Hình 2.7 Tính đặc hiệu miễn dịch (https://www.vinmec.com/vi/tin – tuc/thong – tin – suc – khoe/y – nghia – cua – lieu – phap – mien – dich – – dieu – tri – ung – thu/) 2.1.3.3 Cơ chế tác dụng interferon Cơ chế hoạt động interferon cho tác động lên nhiều loại tế bào (Nguyễn Quốc Bình cs., 2014): Khi tế bào bị chết virus ly giải tế bào, tế bào tiết interferon Những tế bào lân cận tiếp nhận interferon tiết số lượng lớn enzyme (PKR – Protein Kinase R) PKR làm giảm tổng hợp protein, phá hủy ARN virus tế bào, giảm tổng hợp protein giảm ARN 12 Interferon làm tăng hoạt động genes (ISGs) – gene kháng viruses Ngồi ra, inteferon cịn làm giảm thiểu lây nhiễm virus cách tăng hoạt tính protein P53 (mã hóa gene tp53: Tumor suppressor gene) protein làm tăng apoptosis tế bào bị nhiễm virus Chức khác interferon tăng diện protein virus lên tế bào T, làm tăng khả miễn dịch toàn thể Interferon gamma hoạt hóa trực tiếp Immune cells, Macrophages Natural killer cells Hình 2.8 Cơ chế tác dụng interferon (http://xn – – vimgan – jva.vn/interferon – la – gi/) Khi virus tác nhân cảm ứng sản sinh IFN khác xâm nhập vào tế bào eukaryot, sau vài chí sau vài ngày IFN chui qua màng sinh chất ngoài, gắn vào thụ thể dành cho bề mặt tế bào cận kề Có hai loại thụ thể đặc hiệu dành cho IFN, loại dành chung cho IFN – α IFN – β loại dành cho IFN – γ IFN tác động hormone, nhờ AMP vòng tác động vào nhân tế bào, cảm ứng gen tế bào tổng hợp hai enzyme kinaza 2.5 – oligoadenylat – syntetaza Cả hai enzyme hoạt hóa có virus xâm nhập vào tế bào Kinaza photphoryl hóa làm bất hoạt yếu tố kéo dài EF – (elongation factor – 2), ức chế tổng hợp protein Cịn 2,5 – oligoadenylat – syntetaza hoạt hóa enzyme ribonucleaza phá hủy ARN thơng tin virus ức chế ln q trình tổng hợp protein virus Chức sinh học quan trọng IFN cảm ứng để tế bào sản protein ngăn cản khởi đầu dịch mã phá hủy ARN thông tin virus Bằng chứng 13 bệnh nhiễm virus cúm, sởi, sốt xuất huyết, viêm não Nhật Bản vào ngày đầu IFN xuất máu với hàm lượng tăng dần Lượng IFN tăng số lượng virus giảm bệnh mau bị đẩy lùi Nhiều người cho vai trò ức chế nhân lên virus chủ yếu IFN, IFN hình thành chỗ nhanh chống kháng thể đặc hiệu, kháng thể xuất sau, có tác dụng lâu dài chống tái nhiễm Ức chế tăng sinh nhanh chóng tế bào ác tính, điều tác động ngăn cản trình dịch mã tổng hợp protein IFN – α dùng để ức chế tăng sinh tế bào ung thư ví dụ ung thư bạch cầu tế bào tua (tế bào ác tính lympho B có tua sinh chất), u mạch (angioma) trẻ Hoạt hóa tế bào NK để chúng phá hủy tế bào đơn nhiễm virus Tăng cường biểu glycoprotein MHC lớp I II kháng nguyên virus bề mặt tế bào, tạo điều kiện cho tế bào hệ thống miễn dịch nhận diện kháng nguyên virus Ngoài ra, IFN – γ cịn thúc đẩy q trình điều hịa miễn dịch, q trình biệt hóa lympho T, NK, ĐTB Bằng cách thấm vào tế bào xung quanh, tác dụng chống virus lan Tăng tổng hợp phân tử MHC II dễ bề trình diễn kháng nguyên tốt hơn, tăng tế bào NK tăng hoạt TNF – α (Vũ Triệu An Jean Claude Homberg, 2001) Bảng 2.1 Mô tả tác dụng sinh học interferon (Vũ Triệu An Jean Claude Homberg, 2001) Tên Nguồn gốc cấu trúc Cơ quan cảm thụ R Chức IFN – α IFN – β ĐTB, tế bào B Nguyên bào xơ Receptor chung cho IFN – α IFN – β Hoạt hóa Tc (tế bào độc), NK ĐTB IFN – γ Tế bào T hoạt hóa, NK Receptor khác receptor IFN – α IFN – β Hoạt động chống virus, tăng biểu lộ MHC lớp II 2.2 Ứng dụng phòng điều trị bệnh người động vật Cho đến chưa có kháng sinh hữu hiệu chống virus, IFN xem liệu pháp lý tưởng để chống bệnh virus gây Do đó, IFN đầu tư nghiên cứu sản 14 xuất quy mô thương mại Bằng kỹ thuật tái tổ hợp ADN, gen tạo IFN người tách dòng đưa vào E coli để chúng sản lượng đáng kể IFN nồi lên men 2.2.1 Interferon phòng ngừa chữa bệnh cho người IFN thu kết khả quan trường hợp ung thư vòm họng, ung thư não, ung thư cổ tử cung, chống virus herpes gây mụn gộp đường sinh dục, virus gây bệnh u nhú Hiện IFN dùng kết hợp với tribavirin để chống virus viêm gan B, C thể người nhiễm viêm gan virus thường không đủ lượng interferon để tiêu diệt virus, cần phải tiêm thuốc interferon để thể có đủ quân số để tiêu diệt virus coi thuốc phụ trợ ZDV (AZT) điều trị AIDS Kumada H cs., 2010; Lin SM cs., 2007, Cho biết bệnh nhân điều trị với IFN có đáp ứng giảm nguy xơ gan, HCC tăng thời gian sống nói chung Đặc biệt, nhóm bệnh nhân xơ gan mà chức cịn bù trừ tốt hiệu ngăn ngừa biến chứng lâu dài thời gian sống thêm khơng thua mà có cịn tốt nhóm bệnh nhân chưa xơ gan Trong tình hình dịch bệnh Covid – 19 nay, phương pháp điều trị chống virus đặc hiệu với coronavirus người, phương pháp điều trị mang tính hỗ trợ Interferon (IFN) đóng vai trò quan trọng phòng tuyến chống lại virus Cơ chế phịng vệ phức tạp ứng dụng vào liệu pháp kháng virus an toàn hiệu quả, hiểu rõ chế sinh học chúng Một tổng quan chi tiết gần miêu tả tiến hiểu biết đáp ứng bẩm sinh chống lại coronavirus người điều hoà interferon type I type III (Park, 2020) Tuy nhiên, kết nghiên cứu khơng có lợi ích rõ rệt thử nghiệm lâm sàng kết hợp với Ribavirin (Omrani, 2014; Shalhoub, 2015; Arabi, 2017), nghiên cứu invitro cho thấy interferon (IFN) có hiệu phần chống lại coronavirus Ngoài IFN kết hợp với ribavirin có hoạt tính chống coronavirus cao IFN đơn (Nguyễn Trung Cấp, 2020) Một thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên có kiểm sốt, đa trung tâm, Pha từ Hồng Kơng phân nhóm ngẫu nhiên 127 bệnh nhân Covid – 19 từ nhẹ đến trung bình (trung bình ngày kể từ khởi phát triệu chứng) để dùng Lopinavir đơn độc dùng kết hợp Lopinavir với Ribavirin interferon (Hung, 2020) Kết chỏ thấy bệnh nhân này, dường interferon tạo nên khác biệt Tính đến 15 thời điểm tại, thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên có kiểm sốt lớn cho kết có đáp ứng mặt virus học thuốc cụ thể, hiệu lâm sàng chưa khẳng định Mặc khác, Interferon dạng hít khuyến cáo lựa chọn điều trị hướng dẫn điều trị Covid – 19 Trung Quốc (http://benhnhietdoi.vn/tin – tuc/chi – tiet/dai – cuong – ve – coronavirus/920) Hình 2.9 Virus interferon (Qing Ye cs., 2020) Hình 2.10 Chế độ bão hịa cytokine Covid – 19 tiềm pháp lý (Qing Ye cs., 2020) 16 2.2.2 Interferon phòng ngừa trị bệnh cho động vật Sử dụng IFN – α việc phòng, trị bệnh cho gia súc, gia cầm… giải pháp thay kháng sinh an toàn hiệu cao Trong chăn nuôi gia cầm: Các protein tổng hợp có khả kích thích miễn dịch cho gia cầm, như: cytokine, interferon, interleukine, lymphokine, chemokine Biểu đồ 2.2 Nghiên cứu ứng dụng interferon phòng ngừa chữa bệnh cho gia cầm theo bảng phân loại sáng chế quốc tế IPC (Trung tâm Thông tin Khoa học Công nghệ TP HCM, 2014) Theo Trung tâm Thông tin Khoa học Công nghệ TP HCM (2014) cho biết, tiếp cận 154 sáng chế Khi đưa vào bảng phân loại sáng chế quốc tế IPC (International Patent Classification), nhận thấy: 25% lượng sáng chế thuộc hướng nghiên cứu ứng dụng interferon 75% lượng sáng chế thuộc hướng nghiên cứu sản xuất interferon Hiện nay, Interferon ứng dụng hiệu điều trị số bệnh vi sinh vật ngoại lai gây gia cầm như: phòng ngừa điều trị bệnh gây virus cúm gia cầm H5N1 việc sử dụng interferon chất ức chế neuraminidase, Marek, Gumboro, viêm gan B, giảm độc dược Salmonella, điều trị bệnh nhiễm trùng cho gia cầm Hình 2.11 a Bệnh gumboro b Hiệu giá kháng thể (Trung tâm Thông tin Khoa học Công nghệ TP HCM, 2014) (https://dost.hochiminhcity.gov.vn/documents/542/201709141040020265Ky_2_Tong_quan_D uoc_sinh_hoc_chan_nuoi_30.05.2014.pdf) Giai đoạn gà – tuần tuổi mẫn cảm với bệnh Gumboro, tỷ lệ gà mắc bệnh cao lên đến 100% tỷ lệ chết từ 20 – 50% Theo Lê Văn Năm (2004), 17 thông thường bệnh Gumboro thể lâm sàng gây chết từ – 20%, ngồi có số chủng gây chết 40 – 60% Theo Hồ Thị Việt Thu (2012), kết nghiên cứu cho thấy ChIFNα – B subtilis có hiệu phòng bệnh Gumboro cho gà Điều chứng tỏ interferon có khả kháng lại virus việc cản trở tổng hợp ARN protein virus hoàn tồn khơng gây ảnh hưởng đến đáp ứng miễn dịch gà tạo vaccine virus Trong đó, Interferon sử dụng tá dược vaccine giúp động vật có bảo hộ nhanh trước có miễn dịch lâu dài từ vaccine Bên cạnh đó, vaccine Gumboro kháng nguyên đặc hiệu có khả kích thích thể động vật sản xuất kháng thể đặc hiệu đủ khả bảo vệ động vật thời gian định, trung bình từ – tuần (Phạm Sĩ Lăng Lê Thị Tài, 2000) Khi sử dụng interferon khả đáp ứng miễn dịch tăng cao tuần lễ (Hình b) Hiện nay, IFN – α tái tổ hợp kết hợp sử dụng việc phòng, trị số bệnh cho gia súc như: Viêm đường hô hấp, viêm vú, PRRS, TGEV Trên sở thông tin khoa học nêu IFN – α có khả ức chế trình nhân lên virus ASF, để hỗ trợ thêm vào biện pháp phòng chống bệnh dịch tả heo châu Phi, chưa sản xuất vaccine phịng bệnh, đề xuất sử dụng IFNα tái tổ hợp cho đàn heo khỏe giải pháp thực tế cần xem xét, nhằm giúp tăng cường miễn dịch không đặc hiệu cho heo kích hoạ nhanh chóng đường ức chế nhân lên ASFV ngày đầu, mà IFN nội sinh chưa sản xuất nồng độ đủ cao để chống lại virus (Trần Xuân Trạch Nguyễn Quang Huy, 2019) Bên cạnh đó, gia súc Boving herpesvirus – BHV nguyên nhân gây nên bệnh viêm đường hô hấp truyền nhiễm virus bò, bệnh phổ biến toàn giới với triệu chứng điển sốt, sảy thai kèm theo triệu chứng hơ hấp khác Khi bị mắc bệnh điều trị sớm với IFN – α giảm triệu chứng lâm sàng, giảm tỉ lệ chết nhiễm khuẩn kế phát Ngoài ra, bệnh viêm vú sử dụng liệu pháp trị liệu kháng sinh mang lại hiệu vừa phải nên việc kết hợp điều trị với IFN mang lại hiệu cao hơn, giảm tượng kháng thuốc vi khuẩn vấn đề tồn dư kháng sinh sản phẩm chăn nuôi (Hội chăn nuôi Trà Vinh, 2018) Đồng thời bệnh Salmonella trình điều trị kết hợp với IFN – α làm giảm nhiễm trùng máu, giảm sốt, hạn chế tiêu chảy tỉ lệ chết IFN – α sử 18 dụng chất tăng cường tác dụng hệ miễn dịch không đặc hiệu trường hợp vật mắc bệnh truyền nhiễm virus Bên cạnh đó, IFN cịn dùng để chẩn đoán bệnh: IFN – γ dùng chẩn đoán bệnh lao bị (Bovine tuberculosis), xét nghiệm này, phóng thích lymphokine gamma interferon (IFN – γ) đo lường hệ thống cấy máu nguyên Xét nghiệm dựa vào phóng thích IFN – γ từ tế bào lâm bà tạo nhạy (sensitised lymphocytes) thời gian ủ 16 – 24 với kháng nguyên đặc hiệu (lao tố PPD) Xét nghiệm tạo ứng dụng so sánh sản sinh IFN – γ sau kích thích với PPD bị Phát định lượng IFN – γ bò thực xét nghiệm ELISA chồng lớp (sandwich ELISA) mà sử dụng hai kháng thể đơn gia gamma – interferon Tuy nhiên, xét nghiệm IFN – γ có khả phát bệnh nhiễm sớm, việc áp dụng hai xét nghiệm song song cho phép phát số lượng lớn thú vật bị nhiễm trước chúng trở thành nguồn lây lan cho thú vật khác thành nguồn cho vấy nhiễm vào môi trường Việc sử dụng kháng nguyên mycobacteria xác định ESAT CFP – 10 hứa hẹn cải thiện tính đặc hiệu Việc sử dụng kháng nguyên cho khả phân biệt thú có hay khơng sử dụng vaccine Ở thú mà khó khăn hay nguy hiểm tiếp xúc, bị bị kích động hay lồi bị khác, lợi xét nghiệm IFN – γ hẳn xét nghiệm thử lao tố thú cần cố định lần Xét nghiệm IFN – γ chấp thuận áp dụng nhiều chương trình quốc gia, bao gồm Mỹ, New Zealand Australia Ở New Zeland, xét nghiệm IFN – γ áp dụng làm xét nghiệm (để gia tăng tính đặc hiệu) làm xét nghiệm song song (để gia tăng độ nhạy) Khi xét nghiệm IFN – γ áp dụng làm xét nghiệm tiếp theo, mẫu máu gởi đến phịng thí nghiệm muộn đến 28 sau thu thập; IFN – α dùng để chẩn đoán bệnh IBR 19 CHƯƠNG KẾT LUẬN Ở nước phát triển việc chữa trị bệnh nghiên cứu nhiều giúp ích q trình điều trị hạn chế dịch bệnh Ngày nay, với phát triển không ngừng sinh học phân tử, di truyền, có đóng góp hữu ích cho việc chẩn đoán điều trị, sản xuất thuốc chữa bệnh, protein tái tổ hợp công nghệ sinh học cung cấp đầy đủ lượng thuốc cần thiết Trong đó, hàng loạt sáng chế ứng dụng interferon chăn nuôi đăng ký nhiều Trung Quốc Nổi bật sử dụng interferon nhằm kháng bệnh nói chung cho gà sử dụng inteferon gamma làm tăng trọng gà Đây hướng mà nước hướng tới nhằm giảm thiểu sử dụng kháng sinh thuốc tăng trọng chăn nuôi Mặt khác, với gia tăng dòng virus cúm gia cầm hàng năm, việc sử dụng kết hợp vaccine interferon làm giảm thiểu bùng phát đại dịch cúm gia cầm gây Việt Nam, xu hội nhập, cần nhanh chóng phát triển ngành công nghệ nhằm đưa công nghiệp chăn nuôi lên tầm giới (Nguyễn Quốc Bình cs., 2014) Theo Hồ Thị Việt Thu (2012), Cho biết ChIFNα – B Subtilis có hiệu phịng bệnh Gumboro gà cấp qua đường uống hồn tồn thay ChIFNα ngoại nhập, góp phần giúp người chăn ni đạt hiệu kinh tế cao, interferon chủ yếu nhập từ nước giá thành cao so với mức sống người dân Trong đó, phương pháp điều trị bệnh người liệu pháp miễn dịch chưa sử dụng phổ biến, dành cho ung thư giai đoạn tiến xa thử nghiệm (pha II pha III) kết hợp với mô thức điều trị khác vũ khí hỗ trợ cho liệu pháp phẫu thuật, hoá trị xạ trị Liệu pháp miễn dịch, đặc biệt interferon ứng dụng điều trị bệnh người động vật, nhà khoa học quan tâm nghiên cứu năm gần tương lai cần có nhiều nghiên cứu để giúp thể tạo miễn dịch chống tác nhân gây hại 20 TÀI LIỆU THAM KHẢO Arabi YM, Balkhy HH, Hayden FG, et al Middle East Respiratory Syndrome N Engl J Med 2017 Feb 9;376(6):584 – 594 https://doi.org/10.1056/NEJMsr1408795 Baron S., 1970 The defentive role of the interferon system, The laboratory of Viral diseases, national institute of Allergy and Infectious diseases, National institute of Health, Bethesda, Mryland, pp.193 – 211 Hồ Thị Việt Thu, 2012 Hiệu bào tử bacillus subtilis biểu interferon alpha gà phòng bệnh gumboro gà Tạp chí Khoa học trường Đại học Cần Thơ Số 22c (2012) Trang: 30 – 39 Hồ Thị Việt Thu, 2012 Hiệu bào tử bacillus subtilis biểu interferon alpha gà phòng bệnh newcastle gà Tạp chí Khoa học trường Đại học Cần Thơ Số 22b (2012) Trang: 304 – 310 Hung IF, Lung KC, Tso EY, et al, 2020 Triple combination of interferon beta – 1b, lopinavir – ritonavir, and ribavirin in the treatment of patients admitted to hospital with COVID – 19: an open – label, randomised, phase trial https://doi.org/10.1016/S0140 – 6736(20)31042 – Isaacs A, Lindenmann J 1957 Virus interference I The interferon Proceedings of the Royal Society Series B: Biological Sciences 147: 258–67 Ivan Roitt, Jonathan Brostoff and David Male, 1989 Immunology Dower Medical Publishing London NewYork (P: 1.2 – 1.3, 1.8, 2.14, 16.3 – 16.6, 17.4, 18.6 – 18.9, 24.5) Kumada H, Okanoue T, Onji M et al., 2010 Guideline for the treatment of chronic hepatitis and cirrhosis due to hepatitis B virus infection for the fiscal year 2008 in Japan 40(1):1 – Landolfo S., Gribaudo G., Angeretti A., and Gariglio M (1995) “Mechanism of viral inhibition by interferon”, J Pharmacol and Ther, 65(3), pp 415 – 442 Lin SM, Yu ML, Lee CM, et al., 2007 Interferon therapy in HBeAg positive chronic hepatitis reduces cirrhosis and hepatocellular carcinoma 46:45–52 Marcus PI, van der Heide L and Sekellick M.J (1999) “Interferon action on avian viruses I Oral administration of chicken interferon – alpha ameliorates Newcastle disease” J Interferon Cytokine Res 19(8), pp.881 – 885 21 Meng S., Yang L., Xu C., Qin Z., Xu H., Wang Y., Sun L., Liu W (2011) “Recombinant chicken interferon – α inhibits H9N2 influenza virus in vivo by oral administration” J interferon Cytokyne Res., 20(5), pp.1 – Omrani AS, Saad MM, Baig K, et al Ribavirin and interferon alfa – 2a for severe Middle East respiratory syndrome coronavirus infection: a retrospective cohort study Lancet Infect Dis 2014 Nov;14(11):1090 – 1095 https://doi.org/10.1016/S1473 – 3099(14)70920 – X Paucker K., Cantell K and Henle W, 1962 Quantitative studies on viral interference in suspended L cells : III Effect of interfering viruses and interferon on the growth rate of cells Virology Pei J., Sekellick M.J and Marcus P.I (2001) Chicken interferon type I inhibits infectious bronchitis virus replication and associated respiratory illness” J Interferon Cytokine Re, 21, pp 1071 – 1077 Phạm Văn Ty, 2001 Miễn dịch học Nhà xuất Đại học Quốc gia Hà Nội Plachy J., Weining K.C., Kremmer E., Puehler F., Hala K., Kaspers B and Staeheli P (1999) Protective effects of type I and type II interferons toward Rous sarcoma virus – induced tumors in chickens J Virol 256(1), pp.85 – 91 Qing Ye, Bili Wang, Jianhua Mao, 2020 The pathogenesis and treatment of the ‘Cytokine Storm’ in COVID – 19 2020) Journal of Infection April 13 https://www.journalofinfection.com/article/S0163 – 4453(20)30165 – 1/fulltext Shalhoub S, Farahat F, Al – Jiffri A, et al IFN – alpha2a or IFN – beta1a in combination with ribavirin to treat Middle East respiratory syndrome coronavirus pneumonia: a retrospective study J Antimicrob Chemother 2015 Jul;70(7):2129 – 32 https://doi.org/10.1093/jac/dkv085 Tizard I.R (2004) Cytokines and the immune system Veterinary immunology – An introduction 7th ed, Elsevier, USA, pp 133 – 143 Tô Long Thành (2009) Miễn dịch chống virus Tạp chí Khoa Học Thú Y, 2, tr 83 – 89 Trần Ngọc Bích Nguyễn Thu Tâm, 2017 Giáo trình Miễn dịch học Nhà xuất Đại học Cần Thơ Trần Xuân Trạch Nguyễn Quang Huy, 2019 Interferon type I vao bệnh đóng dấu heo châu phi Khoa học kỹ thuật thú y tập xxvi số – 2019 22 https://tailieu.vn/doc/interferon – type – i – vao – benh – dich – ta – heo – chau – phi – 2319718.html U Schultz and et al., 1995 Recombinant chicken interferon from Escherichia coli and transfected COS cells is biologically active Eur J Biochem 229,73 – 76 https://scholar.google.com.vn/scholar? hl=vi&as_sdt=0%2C5&as_vis=1&q=Schulz+et+al.%2C+1995%2C+interferon&btnG Vũ Triệu An Jean Claude Homberg, 2001 Miễn dịch học Nhà xuất Y học Trang 160 – 216 William E Stewart II, 2001 The interferon system Springer – Verlag Wien NewYork (P: – 12) http://benhnhietdoi.vn/tin – tuc/chi – tiet/dai – cuong – ve – coronavirus/920 https://dangcongsan.vn/kinh – te/nganh – chan – nuoi – vuot – kho – – boi – canh – anh – huong – dich – benh – 571748.html https://tuvanbenhxahoi.com/interferon https://trieuchungbenh.com/interferon – la – gi – va – ung – dung – – dieu – tri – benh – – virus/ https://www.duhoctrungquoc.vn/wiki/vi/Interferon https://www.youtube.com/watch?v=kedibQEIPxY https://www.vinmec.com/vi/tin – tuc/thong – tin – suc – khoe/y – nghia – cua – lieu – phap – mien – dich – – dieu – tri – ung – thu/ https://www.msdmanuals.com/vi/chuy%C3%AAn – gia/mi%E1%BB%85n – https://vjst.vn/vn/tin – tuc/4393/tieu – diet – ung – thu – voi – lieu – phap – mien – dich – interleukin – – il – 2.aspx http://mauxanh.vn/phat – trien – dan – gia – cam – nho – duoc – sinh – hoc – m5d18m0t215.html https://hoichannuoi.tv/2018/01/15/dap – dich – va – interferon – – thu – y/ 23 ... retrospective cohort study Lancet Infect Dis 2 014 Nov ;14 (11 ) :10 90 – 10 95 https://doi.org /10 .10 16/S1473 – 3099 (14 )70920 – X Paucker K., Cantell K and Henle W, 19 62 Quantitative studies on viral interference... and David Male, 19 89 Immunology Dower Medical Publishing London NewYork (P: 1. 2 – 1. 3, 1. 8, 2 .14 , 16 .3 – 16 .6, 17 .4, 18 .6 – 18 .9, 24.5) Kumada H, Okanoue T, Onji M et al., 2 010 Guideline for... (https://dost.hochiminhcity.gov.vn/documents/542/2 017 0 914 1040020265Ky_2_Tong_q uan_Duoc_sinh_hoc_chan_nuoi_30.05.2 014 .pdf) 2 .1. 3 Đặc điểm interferon 2 .1. 3 .1 Sự hình thành interferon Năm 19 57, Isaacs Lindenmann lần mô tả interferon