ban đạo CT 33 khoa học công nghệ báo cáo tổng kết đề tài cấp nhà nớc ứng dụng công nghệ phân tử để nghiên cứu thay đổi gen ngời động vật vùng sinh thái bị ảnh hởng trực tiếp chất độc màu da cam Chủ nhiệm đề tài: PGS.TS Nông Văn hải Viện Công nghệ sinh học Viện KHCN Việt nam 5774-M 23/4/2006 Hà Nội 2005 Phần 1: Xuất xứ, Mục tiêu nội dung đề tài 1.1.Xuất xứ đề tài Trong thời kỳ chiến tranh Việt Nam, từ năm 1961 đến năm 1972, Mỹ đà sử dụng chất độc hóa học, bao gồm chất da cam nhiều chất khác, có chứa tạp chất siêu độc 2,3,7,8-tetrachlorodibenzo-p-dioxin (TCDD/ Dioxin) Một lợng khổng lồ, ớc tính ban đầu 170 - 500 kg, chất dioxin (tính tổng lợng chất độc hóa học) đà đợc Mỹ rải vào Việt Nam Theo công bố nhà khoa học Trờng Đại học Columbia, Mỹ, số lợng chất độc hóa häc Mü sư dơng t¹i chiÕn tranh ViƯt Nam thực cao nhiều, lợng dioxin cao từ đến lần so với công bố trớc (Stellman et al., 2003) số lên tới 1000 kg (Trần Xuân Thu, 2003) Ô nhiễm dioxin chiến tranh hóa học Mỹ để lại đà gây hậu nặng nề lên môi trờng sinh thái đặc biệt sức khoẻ ngời Việt Nam Rất nhiều năm sau chiến tranh, nghiên cứu cho thấy nồng độ dioxin thể ngời dân sống vùng sinh thái bị nhiễm chất độc hóa học nặng, nh sân bay Biên Hoà, cao (Schecter et al., 2001), cá biệt có ngời với nồng độ dioxin lên tới 413 pg/g mì (Schecter et al., 2002; Paepke et al., 2003) Đến nay, Việt Nam đà có nạn nh©n chÊt da cam/ dioxin thÕ hƯ thø (F1), thứ (F2) (Hoàng Đình Cầu, 2002) Vấn đề nghiêm trọng hệ ngời Việt Nam phải gánh chịu hậu khôn lờng hủy hoại sức khoẻ, bệnh di truyền, ung th, dị tật bẩm sinh nhiều bệnh hiểm nghèo khác Từ năm 1980, Nhà nớc đà thành lập ủy ban chuyên trách điều tra ảnh hởng chiến tranh hóa học Mỹ tiến hành Việt Nam (ủy ban 10/80) Hơn 20 năm qua, hoạt động điều tra, nghiên cứu ủy ban 10/80 nh quan thuộc Bộ Y tế (Trờng Đại học Y Hà Nội, Bệnh viện), Bộ Quốc phòng (Học viện Quân y, Trung tâm Nhiệt đới Việt- Nga) bộ, ngành khác ảnh hởng chất da cam/ dioxin lên sức khỏe ngời Việt Nam đà thu đợc nhiều kết quan trọng (Hoàng Đình Cầu et al , 2000; Phan Thị Phi Phi et al., 2000) Đặc biệt, nghiên cứu dịch tễ học, bệnh lý lâm sàng giai đoạn 1980 - 2000 t liệu quý giá ảnh hởng dioxin lên sức khỏe ngời Tuy nhiên, với điều kiƯn kinh tÕ n−íc ta thËp kû 80 vµ 90 gặp nhiều khó khăn, kinh phí cho nghiên cứu hạn hẹp, đồng thời trình độ nghiên cứu khoa học giới vào giai đoạn cha phát triển, nên tiến hành sâu nghiên cứu ảnh hởng dioxin mức độ phân tử Trong tình hình mới, ngày tháng năm 1999 Thủ tớng Chính phủ đà ban hành Quyết định số 33/1999/QĐ-TTg việc thành lập Ban Chỉ đạo Quốc gia khắc phục hậu chất độc hóa học Mü sư dơng chiÕn tranh ë ViƯt Nam Dới đạo Ban Chỉ đạo 33, Chơng trình 33 cấp Nhà nớc đà đợc thực Một hớng quan trọng Chơng trình 33 nghiên cứu sâu ảnh hởng cđa chÊt da cam/ dioxin lªn søc kháe ng−êi tìm giải pháp khắc phục Từ tháng năm 2001, Viện Công nghệ Sinh học đà bắt đầu tham gia thực đề mục (sau gọi đề tài nhánh) Nghiên cứu phát thay đổi gene nạn nhân bị nhiễm dioxin hệ (F1, F2) nạn nhân bị phơi nhiễm thuộc đề tài Nghiên cứu biến đổi mặt di truyền, miễn dịch, sinh hoá, huyết học tồn lu dioxin đối tợng ph¬i nhiƠm cã nguy c¬ cao” PGS TS Ngun Văn Tờng (Trờng Đại học Y Hà Nội) làm Chủ nhiệm Vừa qua, đề tài đà hoàn thành việc nghiệm thu cấp Nhà nớc Đồng thời, theo Quyết định số 1373/QĐ-BKHCNMT ngày 03 tháng năm 2001 Quyết định số 25633/QĐ - BKHCNMT ngày 14 tháng 11 năm 2001 cđa Bé tr−ëng Bé Khoa häc - C«ng nghƯ Môi trờng (nay Bộ Khoa học Công nghệ), Viện Công nghệ Sinh học đà thức đợc giao chủ trì đề tài, với tên gọi ứng dụng công nghệ phân tử để nghiên cứu thay đổi gene ngời động vật vùng sinh thái bị ảnh hởng trực tiếp chất độc màu da cam” (Thêi gian thùc hiƯn: 2001-2004; Chđ nhiƯm: TS Nông Văn Hải) 1.2 Mục tiêu, nội dung kết nghiên cứu Đề tài đ đăng ký mục tiêu, nội dung kết nghiên cứu nh sau (xem Thuyết minh đề tài): - Thiết lập Ngân hàng DNA đối tợng ngời bị nhiễm chất độc hãa häc Mü sư dơng chiÕn tranh ViƯt Nam để phục vụ cho nghiên cứu khoa học lâu dài - ứng dụng Công nghệ phân tử (bao gồm Công nghệ DNA Công nghệ protein) để nghiên cứu thay đổi gene ngời: thay đổi cấu trúc (đột biến) chức số gene chọn lọc phả hệ gia đình nạn nhân bị nhiễm dioxin hệ cháu họ Đa kết luận khoa học có tÝnh thut phơc cao vỊ ¶nh h−ëng dioxin ë møc ®é ph©n tư ®èi víi ng−êi cịng nh− cã kiến nghị cần thiết biện pháp khắc phục hậu lâu dài - Nghiên cứu khả thay đổi số gene loài động vật thủy sinh (cá trắm cỏ, cá trê ) phân bố vùng sinh thái chịu ảnh hởng chất độc hãa häc Mü sư dơng chiÕn tranh t¹i Việt Nam Trên sở đó, có kết luận có giá trị khoa học cao nguồn ô nhiễm qua chuỗi thức ăn, đa định hớng đề xuất biện pháp khắc phục 1.3 Nội dung nghiên cứu A Nghiên cứu thay đổi gene đối tợng ngời: Đối tợng nghiên cứu: Các phả hệ nạn nhân gia đình cựu chiến binh (CCB) ngời dân đà có chứng bị ảnh hởng trực tiếp dioxin, thành viên gia đình họ (bố mẹ, anh, chị em ruột, con, cháu) với tiêu nh sau: 1) Nạn nhân đà sống làm việc vùng bị rải, điểm nóng từ tháng trở lên (theo Lê Bách Quang, Học viện Quân y) đà đợc quan (Học viện Quân y, UB 10-80) nghiên cứu công bố có chứng nhiễm độc dioxin Các nạn nhân đà có tiền sử bị phơi nhiễm, sống Hà Nội, Hà Tây, Thái Bình, Quảng Trị, Thừa Thiên-Huế tỉnh khác Các đối tợng bị phơi nhiễm, chủ yếu c trú khu vực sân bay Biên Hoà Đà Nẵng Đối chứng: thành viên không bị phơi nhiễm gia đình 2) Đà có biểu bệnh lý lâm sàng đặc trng 11 bệnh có liên quan dến dioxin Mỹ đà công bố 3) Có con, cháu gia đình mang dị tật bẩm sinh Ghi chú: Mẫu máu từ phả hệ nạn nhân đợc su tập thông qua hợp tác nghiên cứu với Học viện Quân y (PGS TS Lê Bách Quang cộng sự) Trờng ĐH Y Hà Nội (GS.TSKH Phan Thị Phi Phi, PGS TS Nguyễn Văn Tờng cộng sự, PGS TS Trịnh Văn Bảo), Viện Huyết học truyền máu- Bệnh viện Bạch Mai (GS TSKH Đỗ Trung Phấn), Bộ Y tế (BS Trần Mạnh Hùng, nguyên cán UB 10-80) quan khác - Lập Ngân hàng DNA từ phả hệ bị ảnh hởng trực tiếp dioxin phục vụ cho nghiên cứu lâu dài tác động dioxin gene ngời Ngân hàng bao gåm Ýt nhÊt 100 - 400 mÉu DNA (bao gåm 20 - 50 phả hệ, trung bình phả hệ trung bình - cá thể) Đây vấn đề quan trọng cấp bách hàng đầu, nạn nhân chết tuổi già bệnh nặng - Nghiên cứu quy trình tách chiết, tinh chế bảo quản lâu dài DNA từ mẫu máu - Phân lập, tách dòng đọc trình tự nucleotide cđa mét sè gene quan träng ë c¸c nhãm bƯnh nhân đối chứng nh: TP53, AHR, CYP1A1, CYP1B1, hOGG1, IgG, IgM, MSH2, p27KIP1, SOD - Phân tích đột biến xử lý số liệu chơng trình, phần mềm chuyên dụng - Kết luận ảnh hởng dioxin lên nhóm gene chọn lọc nói - Tổng kết, báo cáo khoa học, công bố kết tạp chí, hội nghị quốc tế nớc B Nghiên cứu thay đổi gene đối tợng động vật: - Thu thập số mẫu động vật thủy sinh (cá trắm cỏ, cá trê) điểm nóng, bị ô nhiễm nặng: Các thủy vực xung quanh sân bay Biên Hoà, sân bay Đà Nẵng); đối chứng mẫu cá loài vùng khác không bị ô nhiễm Số lợng nhóm - mẫu - Phân lập, tách dòng, đọc trình tự nucleotide sè gene, nh−: AHR, CYP1A1, TP53 ë c¸c mÉu cá nói - Phân tích đột biến xử lý số liệu chơng trình, phần mềm chuyên dụng - Kết luận ảnh hởng dioxin lên c¸c gene chän läc ë c¸ - Tỉng kÕt, b¸o cáo khoa học, công bố kết tạp chí, hội nghị quốc tế nớc 1.4 Yêu cầu khoa học sản phẩm STT Tên sản phẩm Ngân hàng DNA ngời bị nhiễm dioxin đối chứng Bộ su tập đoạn gene ngời Việt Nam bị ảnh hởng dioxin nằm vector chọn dòng Trình tự đoạn gene (AHR, CYP1A1, CYP1B1, MSH2, p27KIP1, p53, hOGG1, SOD, IgG, IgM) phả hệ ngời bị nhiễm chất độc dioxin Báo cáo tổng quan nghiên cứu tác hại dioxin hệ gene ngời Tài liệu báo cáo tổng quan nghiên cứu tác hại dioxin hệ gene cá trắm cỏ cá trê Báo cáo khoa học Hội nghị khoa học nớc Yêu cầu khoa học Các chế phẩm DNA genome ngời từ phả hệ bị nhiÔm dioxin (100 - 400 mÉu); 0,3- 0,5 mg DNA tinh khiết/mẫu; bảo quản đợc lâu dài Các plasmid (pBSKS-, pCRIIvector) tinh khiÕt (0,5 - mg/mÉu); c¸c chủng E coli mang đoạn gene AHR, CYP1A1, CYP1B1, MSH2, p27KIP1, p53, hOGG1, SOD, IgG, IgM Các trình tự gene đợc đăng ký Ngân hàng trình tự gene quốc tế EMBL(EBI)/ Genbank/ DDBJ Phân tích đầy đủ xác kết nghiên cứu nớc Phân tích khoa học đầy đủ xác kết nghiên cứu nớc Kết khoa học có giá trị cao 10 Báo cáo khoa học Hội nghị khoa học quốc tế Công bố (bài báo khoa học) nớc Công bố (bài báo khoa học) quốc tế Kết khoa học có giá trị cao Kết khoa học có giá trị cao Kết khoa học đạt trình độ khu vực quốc tế Đa đợc chứng Báo cáo tổng kết nghiệm thu đề cụ thể kết luận xác đáng ảnh hởng mức độ gene tài ngời động vật PHần Tổng quan tài liệu 2.1 Tác động/ ảnh hởng TCDD/ DIOXIN TCDD/ Dioxin chất siêu độc, thờng lẫn tạp thành phần thc b¶o vƯ thùc vËt, cịng nh− sinh chất thải công nghiệp, trình xử lý (đốt) rác thải, khói thuốc Xét độc tính, dioxin đứng sau chất thải phóng xạ Thời gian bán hủy dioxin thể ngời năm rỡi, chí lâu Tác động dioxin gây hậu nghiêm trọng môi trờng sinh thái đặc biệt sức khỏe ngời Những hậu ngời động vật dioxin gây bao gồm: bệnh ung th, suy giảm miễn dịch, rối loạn chức thần kinh, quái thai, dị tật bẩm sinh nhiều bệnh tật khác Dioxin tác nhân gây ung th (carcinogen)! Từ năm 1997, Cơ quan Nghiên cứu Ung th− Quèc tÕ (International Agency for Research on Cancer - IARC) vµ Tỉ chøc Y tÕ ThÕ giíi (World Health Organization - WHO) đà liệt kê dioxin vào Danh sách chất gây ung th nhóm (nhóm cao nhất), tức nhóm đà đợc xác nhận (có đủ chứng) chất gây ung th ngời (McGregor et al., 1998) Dioxin tác nhân độc phôi/ thai (teratogen)! Các nghiên cứu nhiều loài động vật nh gà, chuột nhắt, chuột cống, thỏ kể khỉ (là động vật gần với ngời phơng diện tiến hóa) cho thấy dioxin có tác động gây độc phôi/ thai (sảy thai, chết thai) (Chuyên khảo độc học, 2002) Dioxin có phải tác nhân gây đột biến (mutagen) độc gene (genotoxic) hay không? Sự rối loạn chức gene đà đợc nghiên cứu nhiều Theo số liệu nghiên cứu từ nhiều năm nhà khoa học giới, dioxin tác động trực tiếp lên tế bào chủ yếu thông qua chất (protein) thụ cảm (thụ thể) có tên lµ Aryl Hydrocarbon Receptor (AHR) Ngoµi ra, cã thĨ tån chế tác động khác (không qua AHR) 2.2 Cơ chế tác động dioxin mức độ phân tử Những năm gần đây, với phát triển mạnh mẽ Sinh học phân tử Công nghệ gene, ngời ta đà làm sáng tỏ đợc nhiều vấn đề chế phân tử tác động tức thời (trực tiếp) nh hậu lâu dài (gián tiếp) dioxin cấu trúc chức gene sản phẩm chúng (protein/enzyme) Có thể phân biệt tác động theo nhóm: rối loạn chức gene tác động đột biến (độc gene - genotoxicity) 2.2.1 Sự rối loạn chức gene Cơ chế tác động dioxin lên tế bào thông qua AHR đà đợc nghiên cứu kỹ đợc khoa học thừa nhận Các nghiên cứu cho thấy tiếp xúc với dioxin, tế bào xảy biểu tăng cờng gene mà hóa AHR kèm theo rối loạn biểu (thay đổi trình phiên mÃ) hàng loạt gene tham gia vào trình điều khiển sinh trởng tế bào (cell growth control), nh gene tham gia vào chu trình phân bào (cell cycle), nh: TGF (Transforming Growth Factor), cyclin A, c-myc Thông qua AHR, dioxin hoạt hóa sù biĨu hiƯn c¸c gene nh−: cytochrome P4501A1 (CYP1A1), Plasminogen Activator Inhibitor-2 (PAI-2) Trong đó, lại làm suy gi¶m (øc chÕ) biĨu hiƯn gene m· hãa u tè sinh trởng chuyển hóa TGF-beta2 Kết trình phân bào bị rối loạn gây nên hậu đa dạng Dioxin làm thay ®ỉi (øc chÕ, gi¶m biĨu hiƯn) gene m· hãa Glucose Transporter- (GLUT-4, protein vận chuyển đờng glucose) Dioxin đặc biệt nguy hiểm tác động lên gene tế bào sinh sản Nó bám vào chất thụ cảm hormone (hormone receptor) tế bào, làm thay đổi chức chế di truyền tế bào, gây hàng loạt hậu nh: làm thay đổi biểu gene mà hoá 17-20 lyase gây giảm lợng hormone cđa tÕ bµo trøng nh− progesterone (P) vµ estradiol (E2) dẫn đến hậu nghiêm trọng; tác động lên phát triển tinh hoàn (gây teo), có chứng cho thấy gene mà hoá Src kinase đóng vai trò định trình Một gene đợc phát liên quan đến tác động dioxin mà hóa cho protein có tên 25-Dx (thuộc siªu hä protein: cytokine/ u tè sinh tr−ëng/ chÊt thơ cảm prolactin) gắn với progesterone (P), chất thụ cảm hormone Tác động dioxin lên gene định phụ thuộc vào giới tính: chẳng hạn dioxin làm tăng hoạt tính Tyrosine Kinase (TK) đực, lại làm giảm hoạt tính Dioxin liên quan đến phát sinh phát triển nhiều bệnh ung th, thông qua thay đổi c¸c gene quan träng nh− TP53, p27KIP1, p21/waf1, cdc2 p34 kinase cdk4 2.2.2 Tác động đột biến (độc gene - genotoxicity) MỈc dï vÉn ch−a cã b»ng chøng vỊ đột biến gene ngời, nhng nghiên cứu cht thùc nghiƯm xư lý dioxin cho thÊy, x©m nhập vào tế bào, dioxin chuyển hóa, tơng tác với protein-enzyme gene khác, gây nên thay đổi DNA, dẫn đến đột biến chí tử vong sau 34 ngày đặc biệt, thí nghiệm chuột cho thấy dioxin gây oxy hóa bazơ nitơ thành phần nucleic acid, chuyển đổi Guanosine thành 8hydroxydeoxyguanosine trình sửa chữa phân tử sau không thành công dẫn đến sai lệch vị trí bazơ gene (Shertzer et al., 1998) Tình trạng bị oxy hoá th¸i qu¸ (oxidative stress) (Muskhelishvili et al., 2001; Slezak et al., 2000; Hassoun et al., 2001) cã thĨ lµ mét chế quan trọng gây thay đổi gene (biến dị di truyền lại cho hệ cái) cần phải đợc tập trung nghiên cứu nạn nhân bị nhiễm dioxin Giả thuyết chế phá hủy DNA dioxin thông qua việc tạo gốc tự ảnh hởng trình sửa chữa DNA bị hỏng lên chu trình phân bào, phát sinh ung th đột biến gene đợc trình bày Hình Hình 1: Tác động dioxin lên DNA thông qua việc tạo gốc tự of apurinic/apyrimidinic sites with purified human proteins J Biol Chem 274(47): 33703-33708 Mattei MG, Mattei JF, Giraud F (1985) Contribution of in situ hybridization to chromosomal analysis Arch Fr Pediatr 42 Suppl 1619-1623 Mayall F, Jacobson G, Wilkins R, Chang B (1998) Mutations of p53 gene can be detected in the plasma of patients with large bowel carcinoma J Clin Pathol 51(8): 611-613 McGregor DB, Partensky C, Wilbourn J, Rice JM (1998) An IARC evaluation of polychlorinated dibenzo-p-dioxins and polychlorinated dibenzofurans as risk factors in human carcinogenesis Environ Health Perspect 106(2):75560 Mendez M, Sorkin L, Rossetti MV, Astrin KH, del CBAM, Parera VE, Aizencang G, Desnick RJ (1998) Familial porphyria cutanea tarda: characterization of seven novel uroporphyrinogen decarboxylase mutations and frequency of common hemochromatosis alleles Am J Hum Genet 63(5): 1363-1375 Metzger AK, Sheffield VC, Duyk G, Daneshvar L, Edwards MSB, Cogen PH (1991) Identification of a germ-line mutation in the p53 gene in a patient with an intracranial ependymoma Proc Nat Acad Sci 88: 7825-7829 Micka J, Milatovich A, Menon A, Grabowski GA, Puga A, Nebert DW (1997) Human Ah receptor (AHR) gene: localization to 7p15 and suggestive correlation of polymorphism with CYP1A1 inducibility Pharmacogenetics 7(2): 95-101 Michaelsen TE, Naess LM, Aase A (1993) Human IgG3 is decreased and IgG1, IgG2 and IgG4 are unchanged in molecular size by mild reduction and reoxidation without any major change in effector functions Mol Immunol 30(1): 35-45 Migliaccio E, Giorgio M, Mele S, Pelicci G, Reboldi P, Pandolfi PP, Lanfrancone L, and Pelicci PG (1999) The p66shc adaptor protein controls oxidative stress response and life span in mammals Nature 402(6759), 309 - 313 Miller CW, Simon K, Aslo A, Kok K, Yokota J, Buys CH, Terada M, Koeffler 283 HP (1992) p53 mutations in human lung tumors Cancer Res 52(7): 16951698 Mitsudomi T, Lam S, Shirakusa T, Gazdar AF (1993) Detection and sequencing of p53 gene mutations in bronchial biopsy samples in patients with lung cancer Chest 104(2): 362-365 Mitsudomi T, Steinberg SM, Nau MM, Carbone D, D'Amico D, Bodner S, Oie HK, Linnoila RI, Mulshine JL, Minna JD (1992) p53 gene mutations in non-small-cell lung cancer cell lines and their correlation with the presence of ras mutations and clinical features Oncogene 7(1): 171-180 Mitra S, Izumi T, Boldogh I, Bhakat KK, Hill JW, Hazra TK (2002) Choreography of oxidative damage repair in mammalian genomes Free Radic Biol Med 33(1): 15-28 Mitrunen K, Sillanpaa P, Kataja V, Eskelinen M, Kosma VM, Benhamou S, Uusitupa M, Hirvonen A (2001) Association between manganese superoxide dismutase (MnSOD) gene polymorphism and breast cancer risk Carcinogenesis 22(5): 827-829 Miura Y, Chu CC, Dines DM, Asnis SE, Furie RA, Chiorazzi N (2003) Diversification of the Ig variable region gene repertoire of synovial B lymphocytes by nucleotide insertion and deletion Mol Med 9(5-8): 166174 Monden Y, Arai T, Asano M, Ohtsuka E, Aburatani H, Nishimura S (1999) Human MMH (OGG1) type 1a protein is a major enzyme for repair of 8hydroxyguanine lesions in human cells Biochem Biophys Res Commun 258(3): 605-610 Moss RB, Carmack MA, Esrig S (1992) Deficiency of IgG4 in children: association of isolated IgG4 deficiency with recurrent respiratory tract infection J Pediatr 120(1): 16-21 Moyret-Lalle C, Marcais C, Jacquemier J, Moles JP, Daver A, Soret JY, Jeanteur P, Ozturk M, Theillet C (1995) ras, p53 and HPV status in benign and malignant prostate tumors Int J Cancer 64(2): 124-129 Murray GI (2000) The role of cytochrome P450 in tumour development and 283 progression and its potential in therapy J Pathol 192(4): 419-426 Murray GI, Melvin WT, Greenlee WF, Burke MD (2001) Regulation, function, and tissue-specific expression of cytochrome P450 CYP1B1 Annu Rev Pharmacol Toxicol 41297-316 Muskhelishvili L, Thompson PA, Kusewitt DF, Wang C, Kadlubar FF (2001) In situ hybridization and immunohistochemical analysis of cytochrome P450 1B1 expression in human normal tissues J Histochem Cytochem 49(2): 229-236 Muzeau F, Flejou JF, Potet F, Belghiti J, Thomas G, Hamelin R (1996) Profile of p53 mutations and abnormal expression of P53 protein in forms of esophageal cancer Gastroenterol Clin Biol 20(5): 430-437 Nagai MA, Miracca EC, Yamamoto L, Moura RP, Simpson AJ, Kowalski LP, Brentani RR (1998) TP53 genetic alterations in head-and-neck carcinomas from Brazil Int J Cancer 76(1): 13-18 Naka N, Tomita Y, Nakanishi H, Araki N, Hongyo T, Ochi T, Aozasa K (1997) Mutations of p53 tumor-suppressor gene in angiosarcoma Int J Cancer 71(6): 952-955 Nakachi K, Imai K, Hayashi S, Watanabe J, Kawajiri K (1991) Genetic susceptibility to squamous cell carcinoma of the lung in relation to cigarette smoking dose Cancer Res 51(19): 5177-5180 Nakanishi H, Tomita Y, Myoui A, Yoshikawa H, Sakai K, Kato Y, Ochi T, Aozasa K (1998) Mutation of the p53 gene in postradiation sarcoma Lab Invest 78(6): 727-733 Nash HM, Lu R, Lane WS, Verdine GL (1997) The critical active-site amine of the human 8-oxoguanine DNA glycosylase, hOgg1: direct identification, ablation and chemical reconstitution Chem Biol 4(9): 693-702 Naylor SL, Johnson BE, Minna JD, Sakaguchi AY (1987) Loss of heterozygosity of chromosome 3p markers in small-cell lung cancer Nature 329(6138): 451-454 Nishimura K, Nakayashiki T, Inokuchi H (1993) Cloning and sequencing of the 283 hemE gene encoding uroporphyrinogen III decarboxylase (UPD) from Escherichia coli K-12 Gene 133(1): 109-113 Nishioka K, Ohtsubo T, Oda H, Fujiwara T, Kang D, Sugimachi K, Nakabeppu Y (1999) Expression and differential intracellular localization of two major forms of human 8-oxoguanine DNA glycosylase encoded by alternatively spliced OGG1 mRNAs Mol Biol Cell 10(5): 1637-1652 Nordenskjold A, Magnus O, Aagenes O, Knudtzon J (1998) Homozygous mutation (A228T) in the 5α-reductase Type gene in a boy with 5αreductase deficiency: genotype-phenotype corrlation Amer J Med Genet 80: 269-272 Nylander K, Schildt EB, Eriksson M, Magnusson A, Mehle C, Roos G (1996) A non-random deletion in the p53 gene in oral squamous cell carcinoma Br J Cancer 73(11): 1381-1386 Oda T, Tsuda H, Scarpa A, Sakamoto M, Hirohashi S (1992) Mutation pattern of the p53 gene as a diagnostic marker for multiple hepatocellular carcinoma Cancer Res 52(13): 3674-3678 Oeda T, Shimohama S, Kitagawa N, Kohno R, Imura T, Shibasaki H, Ishii N (2001) Oxidative stress causes abnormal accumulation of familial amyotrophic lateral sclerosis-related mutant SOD1 in transgenic Caenorhabditis elegans Hum Mol Genet 10(19): 2013-2023 Ohshima S, Xu Y (1997) p53 gene mutations, and CYP1A1 and GSTM1 genotypes in pulmonary squamous cell carcinomas Mol Pathol 50(2): 108110 Ohtake Y, Tanino T, Suzuki Y, Miyata H, Taomoto M, Azuma N, Tanihara H, Araie M, Mashima Y (2003) Phenotype of cytochrome P4501B1 gene (CYP1B1) mutations in Japanese patients with primary congenital glaucoma Br J Ophthalmol 87(3): 302-304 Okado-Matsumoto A, Fridovich I (2002) Amyotrophic lateral sclerosis: a proposed mechanism Proc Natl Acad Sci USA 99(13): 9010-9014 Olschwang S, Laurent-Puig P, Vassal A, Salmon RJ, Thomas G (1991) Characterization of a frequent polymorphism in the coding sequence of the 283 Tp53 gene in colonic cancer patients and a control population Hum Genet 86: 369-370 Orrel RW, Marklund SL, deBelleroche JS (1997) Familial ALS is associated with mutations in all exons of SOD1: a novel mutation in exon (gly72-toser) J Neurol Sci 153: 46-49 Orth K, Hung J, Gazdar A, Bowcock A, Mathis JM, Sambrook J (1994) Genetic instability in human ovarian cancer cell lines Proc Nat Acad Sci USA 91: 9495-9499 Paepke O, Fuerst P, Malisch R, Ryan JJ, Schecter A (2003) Dioxins in Vietnamese and Vietnamese environment: early and recent investigations 23th international symposium on halogenated environmental organic pollutants & POPS 64: 227-230 Parker BO, Marinus MG (1992) Repair of DNA heteroduplexes containing small heterologous sequences in Escherichia coli Proc Natl Acad Sci USA 89(5): 1730-1734 Parkes TL, Elia AJ, Dickinson D, Hilliker AJ, Phillips JP, Boulianne GL (1998) Extension of Drosophila lifespan by overexpression of human SOD1 in motorneurons Nature Genet 19: 171-174 Parsons R, Li GM, Longley MJ, Fang WH, Papadopoulos N, Jen J, de la Chapelle A, Kinzler KW, Vogelstein B, Modrich P (1993) Hypermutability and mismatch repair deficiency in RER+ tumor cells Cell 75(6): 12271236 Pascucci B, Maga G, Hubscher U, Bjoras M, Seeberg E, Hickson ID, Villani G, Giordano C, Cellai L, Dogliotti E (2002) Reconstitution of the base excision repair pathway for 7,8-dihydro-8-oxoguanine with purified human proteins Nucleic Acids Res 30(10): 2124-2130 Paz-Elizur T, Krupsky M, Blumenstein S, Elinger D, Schechtman E, Livneh Z (2003) DNA repair activity for oxidative damage and risk of lung cancer J Natl Cancer Inst 95(17): 1312-1319 Plasilova M, Stoilov I, Sarfarazi M, Kadasi L, Ferakova E, Ferak V (1999) Identification of a single ancestral CYP1B1 mutation in Slovak Gypsies 283 (Roms) affected with primary congenital glaucoma J Med Genet 36(4): 290-294 Pollock JM, Bowman JM (1990) Anti-Rh(D) IgG subclasses and severity of Rh hemolytic disease of the newborn Vox Sang 59(3): 176-179 Ponten F, Berg C, Ahmadian A, Ren ZP, Nister M, Lundeberg J, Uhlen M, Ponten J (1997) Molecular pathology in basal cell cancer with p53 as a genetic marker Oncogene 15(9):1059-1067 Prieto Alamo MJ, Jurado J, Francastel E, Laval F (1998) Rat 7,8-dihydro-8oxoguanine DNA glycosylase: substrate specificity, kinetics and cleavagemechanism at an apurinic site Nucleic Acids Res 26(22): 51995202 Phillips JP, Tainer JA, Getzoff ED, Boulianne GL, Kirby K, Hilliker AJ (1995) Subunit-destabilizing mutations in Drosophila copper/zinc superoxide dismutase: neuropathology and a model of dimer dysequilibrium Proc Natl Acad Sci USA 92(19): 8574-8578 Radicella JP, Dherin C, Desmaze C, Fox MS, Boiteux S (1997) Cloning and characterization of hOGG1, a human homolog of the OGG1 gene of Saccharomyces cerevisiae Proc Natl Acad Sci USA 94(15): 8010-8015 Ramchurren N, Cooper K, Summerhayes IC (1995) Molecular events underlying schistosomiasis-related bladder cancer Int J Cancer 62(3): 237-244 Reddy AB, Panicker SG, Mandal AK, Hasnain SE, Balasubramanian D (2003) Identification of R368H as a predominant CYP1B1 allele causing primary congenital glaucoma in Indian patients Invest Ophthalmol Vis Sci 44(10): 4200-4203 Renault B, Calistri D, Buonsanti G, Nanni O, Amadori D, Ranzani GN (1996) Microsatellite instability and mutations of p53 and TGF-beta RII genes in gastric cancer Hum Genet 98(5): 601-607 Rochat B, Morsman JM, Murray GI, Figg WD, McLeod HL (2001) Human CYP1B1 and anticancer agent metabolism: mechanism for tumor-specific drug inactivation? J Pharmacol Exp Ther 296(2): 537-541 283 Roldan-Arjona T, Wei YF, Carter KC, Klungland A, Anselmino C, Wang RP, Augustus M, Lindahl T (1997) Molecular cloning and functional expression of a human cDNA encoding the antimutator enzyme 8hydroxyguanine-DNA glycosylase Proc Natl Acad Sci USA 94(15): 80168020 Romana M, Le Boulch P, Romeo PH (1987) Rat uroporphyrinogen decarboxylase cDNA: nucleotide sequence and comparison to human uroporphyrinogen decarboxylase Nucl Acids Res 15(13): 5487 Romeo PH, Raich N, Dubart A, Beaupain D, Pryor M, Kushner J, Cohen-Solal M, Goossens M (1986) Molecular cloning and nucleotide sequence of a complete human uroporphyrinogen decarboxylase cDNA J Biol Chem 261(21): 9825-9831 Rosen DR, Siddique T, Patterson D, Figlewicz DA, Sapp P, Hentati A, Donaldson D, Goto J, O'Regan JP, Deng HX (1993) Mutations in Cu/Zn superoxide dismutase gene are associated with familial amyotrophic lateral sclerosis Nature 362(6415): 59-62 Rosen DR, Siddique T, Patterson D, Figlewicz DA, Sapp P, Hentati A, Donaldson D, Goto J, O'Regan JP, Deng HX, Rahmani Z, Krizus A, McKenna-Yasek D, Cayabyab A, Gaston SM, Berger R, Tanzi RE, Halperin JJ, Herzfeldt B, Van den Bergh R, Hung WY, Bird T, Deng G, Mulder DW, Smyth C, Laing NG, Soriano E, Pericak-Vance MA, Haines J, Rouleau GA, Gusella JS, Horvitz HR, Brown RH (1993) Mutations in Cu/Zn superoxide dismutase gene are associated with familial amyotrophic lateral sclerosis Nature 362: 59-62 Rosenblum JS, Gilula NB, Lerner RA (1996) On signal sequence polymorphisms and diseases of distribution Proc Natl Acad Sci USA 93: 4471-4473 Ruggeri B, Zhang SY, Caamano J, DiRado M, Flynn SD, Klein-Szanto AJ (1992) Human pancreatic carcinomas and cell lines reveal frequent and multiple alterations in the p53 and Rb-1 tumor-suppressor genes Oncogene 7(8): 1503-1511 Saito T, Oda Y, Kawaguchi K, Takahira T, Yamamoto H, Sakamoto A, Tamiya 283 S, Iwamoto Y, Tsuneyoshi M (2003) Possible association between tumorsuppressor gene mutations and hMSH2/hMLH1 inactivation in alveolar soft part sarcoma Hum Pathol 34(9): 841-849 Sakashita N, Ando Y, Marklund SL, Nilsson P, Tashima K, Yamashita T, Takahashi K (1998) Familial amyloidotic polyneuropathy type I with extracellular superoxide dismutase mutation: a case report Hum Pathol 29(10): 1169-1172 Sakurai S, Sano T, Nakajima T (1995) Clinicopathological and molecular biological studies of gastric adenomas with special reference to p53 abnormality Pathol Int 45(1): 51-57 Sambrook J, Fritsch EF (2001) Molecular Cloning: A Laboratory Manual, 3rd, Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, New York Sandstrom J, Nilsson P, Karlsson K, Marklund SL (1994) 10 fold increasein human plasma extracellular superoxide dismutase content caused by a mutation in heparin binding domain J Biol Chem 269: 19163-19166 Sasaki M, Kaneuchi M, Fujimoto S, Tanaka Y, Dahiya R (2003a) CYP1B1 gene in endometrial cancer Mol Cell Endocrinol 202(1-2): 171-176 Sasaki M, Tanaka Y, Kaneuchi M, Sakuragi N, Dahiya R (2003b) CYP1B1 gene polymorphisms have higher risk for endometrial cancer, and positive correlations with estrogen receptor alpha and estrogen receptor beta expressions Cancer Res 63(14): 3913-3918 Sattler U, Frit P, Salles B, Calsou P (2003) Long-patch DNA repair synthesis during base excision repair in mammalian cells EMBO Rep 4:1-5 Saxena A, Clark WC, Robertson JT, Ikejiri B, Oldfield EH, Ali IU (1992) Evidence for the involvement of a potential second tumor suppressor gene on chromosome 17 distinct from p53 in malignant astrocytomas Cancer Res 52(23): 6716-621 Schecter A, Dai LC, Papke O, Prange J, Constable JD, Matsuda M, Thao VD, Piskac AL (2001) Recent dioxin contamination from Agent Orange in residents of a southern Vietnam city J Occup Environ Med 43(5): 435443 283 Schecter A, Pavuk M, Constable JD, Dai le C, Papke O (2002) A follow-up: high level of dioxin contamination in Vietnamese from agent orange, three decades after the end of spraying J Occup Environ Med 44(3):218-220 Schulze-Osthoff K, Bauer MK, Vogt M, Wesselborg S (1997) Oxidative stress and signal transduction Int J Vitam Nutr Res 67(5): 336-342 Shaw P, Tardy S, Benito E, Obrador A, Costa J (1991) Occurrence of Ki-ras and p53 mutations in primary colorectal tumors Oncogene 6(11): 2121-2128 Sheaff RJ, Groudine M, Gordon M, Roberts JM, Clurman BE (1997) Cyclin ECDK2 is a regulator of p27(Kip1) Genes Dev 11: 1464-1478 Shertzer HG, Nebert DW, Puga A, Ary M, Sonntag D, Dixon K, Robinson LJ, Cianciolo E, Dalton TP (1998) Dioxin causes a sustained oxidative stress response in the mouse Biochem Biophys Res Commun 253(1): 44-48 Shiao YH, Chen VW, Scheer WD, Wu XC, Correa P (1995) Racial disparity in the association of p53 gene alterations with breast cancer survival Cancer Res 55(7): 1485-1490 Shibutani S, Takeshita M, Grollman AP (1991) Insertion of specific bases during DNA synthesis past the oxidation-damaged base 8-oxodG Nature 349(6308): 431-434 Shigemasa K, Tanimoto H, Parham GP, Parmley TH, Ohama K, O'Brien TJ (1999) Cyclin D1 overexpression and p53 mutation status in epithelial ovarian cancer J Soc Gynecol Investig 6(2): 102-108 Shinmura K, Kohno T, Kasai H, Koda K, Sugimura H, Yokota J (1998) Infrequent mutations of the hOGG1 gene, that is involved in the excision of 8-hydroxyguanine in damaged DNA, in human gastric cancer Jpn J Cancer Res 89(8): 825-828 Slezak BP, Hatch GE, DeVito MJ, Diliberto JJ, Slade R, Crissman K, Hassoun E, Birnbaum LS (2000) Oxidative stress in female B6C3F1 mice following acute and subchronic exposure to 2,3,7,8-tetrachlorodibenzo-p-dioxin (TCDD) Toxicol Sci 54(2): 390-398 Smith CI, Hammarstrom L, Henter JI, de Lange GG (1989) Molecular and serologic analysis of IgG1 deficiency caused by new forms of the constant 283 region of the Ig H chain gene deletions J Immunol 142(12): 4514-4519 Sorlie T, Martel-Planche G, Hainaut P, Lewalter J, Holm R, Borresen-Dale AL, Montesano R (1998) Analysis of p53, p16MTS, p21WAF1 and H-ras in archived bladder tumours from workers exposed to aromatic amines Br J Cancer 77(10): 1573-1579 Souza-Pinto NC, Croteau DL, Hudson EK, Hansford RG, Bohr VA (1999) Ageassociated increase in 8-oxo-deoxyguanosine glycosylase/AP lyase activity in rat mitochondria Nucleic Acids Res 27(8): 1935-1942 Spruck CH 3rd, Tsai YC, Huang DP, Yang AS, Rideout WM 3rd, GonzalezZulueta M, Choi P, Lo KW, Yu MC, Jones PA (1992) Absence of p53 gene mutations in primary nasopharyngeal carcinomas Cancer Res 52(17):4787-90 St Clair DK, Wan XS, Oberley TD, Muse KE, St Clair WH (1992) Suppression of radiation-induced neoplastic transformation by overexpression of mitochondrial superoxide dismutase Mol Carcinog 6: 238-242 Stellman JM, Stellman SD, Christian R, Weber T, Tomasallo C (2003) The extent and patterns of usage of Agent Orange and other herbicides in Vietnam Nature 422(6933): 681-687 Stoilov I, Akarsu AN, Alozie I, Child A, Barsoum-Homsy M, Turacli ME, Or M, Lewis RA, Ozdemir N, Brice G, Aktan SG, Chevrette L, Coca-Prados M, Sarfarazi M (1998) Sequence analysis and homology modeling suggest that primary congenital glaucoma on 2p21 results from mutations disrupting either the hinge region or the conserved core structures of cytochrome P4501B1 Am J Hum Genet 62(3): 573-584 Sugimura H, Kohno T, Wakai K, Nagura K, Genka K, Igarashi H, Morris BJ, Baba S, Ohno Y, Gao C, Li Z, Wang J, Takezaki T, Tajima K, Varga T, Sawaguchi T, Lum JK, Martinson JJ, Tsugane S, Iwamasa T, Shinmura K, Yokota J (1999) hOGG1 Ser326Cys polymorphism and lung cancer susceptibility Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 8(8):669-674 Sun J, Chen Y, Li M, Ge Z (1998) Role of antioxidant enzymes on ionizing radiation resistence Free Rad Biol Med 24: 586-593 283 Sutter TR, Tang YM, Hayes CL, Wo YY, Jabs EW, Li X, Yin H, Cody CW, Greenlee WF (1994) Complete cDNA sequence of a human dioxininducible mRNA identifies a new gene subfamily of cytochrome P450 that maps to chromosome J Biol Chem 269(18): 13092-13099 Tada M, Iggo RD, Ishii N, Shinohe Y, Sakuma S, Estreicher A, Sawamura Y, Abe H (1996) Clonality and stability of the p53 gene in human astrocytic tumor cells: quantitative analysis of p53 gene mutations by yeast functional assay Int J Cancer 67(3): 447-450 Tainer JA, Getzoff ED, Richardson JS, Richardson DC (1983) Structure and mechanism of copper, zinc superoxide dismutase Nature 306(5940): 284287 Takagi Y, Osada H, Kuroishi T, Mitsudomi T, Kondo M, Niimi T, Saji S, Gazdar AF, Takahashi T, Minna JD, Takahashi T (1998) p53 mutations in non-small-cell lung cancers occurring in individuals without a past history of active smoking Br J Cancer 77(10): 1568-1572 Takata M, Rehman I, Rees JL (1997) p53 mutation spectrum in Japanese Bowen's disease suggests a role for mutagens other than ultraviolet light Int J Cancer 71(3): 370-372 Tanaka S, Toh Y, Adachi E, Matsumata T, Mori R, Sugimachi K (1993) Tumor progression in hepatocellular carcinoma may be mediated by p53 mutation Cancer Res 53(12): 2884-2887 Tang YM, Green BL, Chen GF, Thompson PA, Lang NP, Shinde A, Lin DX, Tan W, Lyn-Cook BD, Hammons GJ, Kadlubar FF (2000) Human CYP1B1 Leu432Val gene polymorphism: ethnic distribution in AfricanAmericans, Caucasians and Chinese; oestradiol hydroxylase activity; and distribution in prostate cancer cases and controls Pharmacogenetics 10(9): 761-766 Taubert H, Meye A, Wurl P (1996) Prognosis is correlated with p53 mutation type for soft tissue sarcoma patients Cancer Res 56(18): 4134-4136 Tsuchiya Y, Sato T, Kiyohara C, Yoshida K, Ogoshi K, Nakamura K, Yamamoto M (2002) Genetic polymorphisms of cytochrome P450 1A1 283 and risk of gallbladder cancer J Exp Clin Cancer Res 21(1):119-124 Thayer MM, Ahern H, Xing D, Cunningham RP, Tainer JA (1995) Novel DNA binding motifs in the DNA repair enzyme endonuclease III crystal structure EMBO J 14(16): 4108-4120 Van Landeghem GF, Tabatabaie P, Beckman G, Beckman L, Andersen PM (1999) Manganese-containing superoxide dismutase signal sequence polymorphism associated with sporadic motor neuron disease Eur J Neurol 6: 639-644 Vega FJ, Iniesta P, Caldes T, Sanchez A, Lopez JA, de Juan C, Diaz-Rubio E, Torres A, Balibrea JL, Benito M (1997) p53 exon mutations as a prognostic indicator of shortened survival in non-small-cell lung cancer Br J Cancer 76(1): 44-51 Vogt M, Bauer MK, Ferrari D, Schulze-Osthoff K (1998) Oxidative stress and hypoxia/reoxygenation trigger CD95 (APO-1/Fas) ligand expression in microglial cells FEBS Lett 429(1): 67-72 Wallace DC (2002) Animal models for mitochondrial disease Methods Mol Biol 1973-1954 Wan XS, Devalaraja MN, St Clair DK (1994) Molecular structure and organization of the human manganese superoxide dismutase gene DNA Cell Biol 13(11): 1127-1136 Wang LI, Miller DP, Sai Y, Liu G, Su L, Wain JC, Lynch TJ, Christiani DC (2001) Manganese superoxide dismutase alanine-to-valine polymorphism at codon 16 and lung cancer risk J Natl Cancer Inst 93(23): 1818-1821 Warner B, Papes R, Heile M, Spitz D, Wispe J (1993) Expression of human Mn SOD in Chinese hamster ovary cells confers protection from oxidant injury Am J Physiol 264(6): 598-605 Warren W, Biggs PJ, el-Baz M, Ghoneim MA, Stratton MR, Venitt S (1995) Mutations in the p53 gene in schistosomal bladder cancer: a study of 92 tumours from Egyptian patients and a comparison between mutational spectra from schistosomal and non-schistosomal urothelial tumours Carcinogenesis 16(5): 1181-1189 283 Watanabe M, Ushijima T, Kakiuchi H, Shiraishi T, Yatani R, Shimazaki J, Kotake T, Sugimura T, Nagao M (1994) p53 gene mutations in human prostate cancers in Japan: different mutation spectra between Japan and western countries J Cancer Res 85(9): 904-910 Watanabe J, Shimada T, Gillam EM, Ikuta T, Suemasu K, Higashi Y, Gotoh O, Kawajiri K (2000) Association of CYP1B1 genetic polymorphism with incidence to breast and lung cancer Pharmacogenetics 10(1): 25-33 Whitby FG, Phillips JD, Kushner JP, Hill CP (1998) Crystal structure of human uroporphyrinogen decarboxylase EMBO J 17(9): 2463-2471 Williams C, Norberg T, Ahmadian A, Ponten F, Bergh J, Inganas M, Lundeberg J, Uhlen M (1998a) Assessment of sequence-based p53 gene analysis in human breast cancer: messenger RNA in comparison with genomic DNA targets Clin Chem 44(3): 455-462 Williams C, Ponten F, Ahmadian A, Ren ZP, Ling G, Rollman O, Ljung A, Jaspers NG, Uhlen M, Lundeberg J, Ponten J (1998b) Clones of normal keratinocytes and a variety of simultaneously present epidermal neoplastic lesions contain a multitude of p53 gene mutations in a xeroderma pigmentosum patient Cancer Res 58(11): 2449-2455 Williams PA, Cosme J, Sridhar V, Johnson EF, McRee DE (2000) Microsomal cytochrome P450 2C5: comparison to microbial P450s and unique features J Inorg Biochem 81(3): 183-190 Wong GH, Elwell JH, Oberley LW, Goeddel DV (1989) Manganous superoxide dismutase is essential for cellular resistance to cytotoxicity of tumor necrosis factor Cell 58(5): 923-931 Wong JM, Harper PA, Meyer UA, Bock KW, Morike K, Lagueux J, Ayotte P, Tyndale RF, Sellers EM, Manchester DK, Okey AB (2001) Ethnic variability in the allelic distribution of human aryl hydrocarbon receptor codon 554 and assessment of variant receptor function in vitro Pharmacogenetics 11(1): 85-94 Xu X, Kelsey KT, Wiencke JK, Wain JC, Christiani DC (1996) Cytochrome P450 CYP1A1 MspI polymorphism and lung cancer susceptibility Cancer 283 Epidemiol Biomarkers Prev 5(9): 687-692 Yan H, Papadopoulos N, Marra G, Perrera C, Jiricny J, Boland CR, Lynch HT, Chadwick RB, de la Chapelle A, Berg K, Eshleman JR, Yuan W, Markowitz S, Laken SJ, Lengauer C, Kinzler KW, Vogelstein B (2000) Conversion of diploidy to haploidy Nature 403: 723-724 Yang CX, Matsuo K, Wang ZM, Tajima K (2005) Phase I/II enzyme gene polymorphisms and esophageal cancer risk: a meta-analysis of the literature World J Gastroenterol 11(17): 2531-2538 Yen HC, Oberley TD, Vichitbandha S, Ho YS, St Clair DK (1996) The protective role of manganese superoxide dismutase against adriamycininduced acute cardiac toxicity in transgenic mice J Clin Invest 98(5): 1253-1260 Yoo HY, Kim SS, Rho HM (1999) Overexpression and simple purification of human superoxide dismutase (SOD1) in yeast and its resistance to oxidative stress J Biotechnol 68(1): 29-35 Yuan ZQ, Wong N, Foulkes WD, Alpert L, Manganaro F, Andreutti-Zaugg C, Iggo R, Anthony K, Hsieh E, Redston M, Pinsky L, Trifiro M, Gordon PH, Lasko D (1999) A missense mutation in both hMSH2 and APC in an Ashkenazi Jewish HNPCC kindred: implications for clinical screening J Med Genet 36: 790-793 Zeiko IN, Mariani TJ, Folz RJ (2002) Superoxide dismutase multigene family: A comparison of the CuZn-SOD (SOD1), Mn-SOD (SOD2), and EC-SOD (SOD3) gene structures, evolution, and expression Free Radic Biol Med 33 (3): 337-349 Zerp SF, van Elsas A, Peltenburg LT, Schrier PI (1999) p53 mutations in human cutaneous melanoma correlate with sun exposure but are not always involved in melanomagenesis Br J Cancer 79(5-6): 921-926 Zhang S, Feng X, Koga H, Ichikawa T, Abe S, Kumanishi T (1993) p53 gene mutations in pontine gliomas of juvenile onset Biochem Biophys Res Commun 196(2): 851-857 Zhao Y, Oberley TD, Chaiswing L, Lin SM, Epstein CJ, Huang TT, Clair St 283 (2002) Manganese superoxide dismutase deficiency enhances cell turnover via tumor promoter-induced alterations in AP-1 and p53-mediated pathways in a skin cancer model Oncogene 21(24): 3836-3846 Zhao Y, Xue Y, Oberley TD, Kiningham KK, Lin SM, Yen HC, Majima H, Hines J, St Clair DK (2001) Overexpression of manganese superoxide dismutase suppresses tumor formation by modulation of activator protein-1 signaling in a multistage skin carcinogenesis model Cancer Res 61: 6082- 6088 Zheng W, Xie DW, Jin F, Cheng JR, Dai Q, Wen WQ, Shu XO, Gao YT (2000) Genetic polymorphism of cytochrome P450-1B1 and risk of breast cancer Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 9(2): 147-150 Zhong W, Oberley LW, Oberley TD, St Clair DK (1997) Suppression of the malignant phenotype of human glioma cells by overexpression of manganese superoxide dismutase Oncogene, 14: 481-490 Zupanska B, Brojer E, Richards Y, Lenkiewicz B, Seyfried H, Howell P (1989) Serological and immunological characteristics of maternal anti-Rh(D) antibodies in predicting the severity of haemolytic disease of the newborn Vox Sang 56(4): 247-253 283 ... trởng Bộ Khoa học - Công nghệ Môi trờng (nay Bộ Khoa học Công nghệ) , Viện Công nghệ Sinh học đà thức đợc giao chủ trì đề tài, với tên gọi ứng dụng công nghệ phân tử để nghiên cứu thay đổi gene... dài - ứng dụng Công nghệ phân tử (bao gồm Công nghệ DNA Công nghệ protein) để nghiên cứu thay đổi gene ngời: thay đổi cấu trúc (đột biến) chức số gene chọn lọc phả hệ gia đình nạn nhân bị nhiễm... đổi gene ngời động vật vùng sinh thái bị ảnh hởng trực tiếp chất độc màu da cam (Thời gian thực hiện: 2001-2004; Chủ nhiệm: TS Nông Văn Hải) 1.2 Mục tiêu, nội dung kết nghiên cứu Đề tài đ đăng