Ứng dụng các dấu ấn miễn dịch trong chuẩn đoán và định hướng điều trị ung thư dạ dày tại bệnh viện ung bướu nghệ an

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO TRƢỜNG ĐẠI HỌC VINH ĐỖ ĐỨC CƢỜNG ỨNG DỤNG CÁC DẤU ẤN MIỄN DỊCH TRONG CHẨN ĐOÁN VÀ ĐỊNH HƢỚNG ĐIỀU TRỊ UNG THƢ DẠ DÀY TẠI BỆNH VIỆN UNG BƢỚU NGHỆ AN LUẬN VĂN THẠC SĨ KHOA HỌC SINH HỌC Nghệ An – 2018 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO TRƢỜNG ĐẠI HỌC VINH ĐỖ ĐỨC CƢỜNG ỨNG DỤNG CÁC DẤU ẤN MIỄN DỊCH TRONG CHẨN ĐOÁN VÀ ĐỊNH HƢỚNG ĐIỀU TRỊ UNG THƢ DẠ DÀY TẠI BỆNH VIỆN UNG BƢỚU NGHỆ AN Chuyên ngành: Sinh học thực nghiệm Mã số: 42 01 14 LUẬN VĂN THẠC SĨ KHOA HỌC SINH HỌC NGƢỜI HƢỚNG DẤN KHOA HỌC: TS NGUYỄN QUANG TRUNG TS NGUYỄN THỊ GIANG AN Nghệ An - 2018 i LỜI CẢM ƠN Tôi xin chân thành cảm ơn Đảng ủy, Ban giám hiệu trƣờng Đại học Vinh, thầy giáo, giáo khoa Sinh học, phịng Đào tạo Sau đại học phòng ban khác trƣờng Đại học Vinh tạo điều kiện cho học tập hồn thành luận văn Tơi xin chân thành cảm ơn Đảng ủy, Ban giám đốc Bệnh viện Ung Bƣớu Nghệ An tạo điều kiện cho đƣợc học để nâng cao chuyên môn, nghiệp vụ Đặc biệt tơi bày tỏ lịng biết ơn sâu sắc tới TS Nguyễn Quang Trung TS Nguyễn Thị Giang An, thầy cô tận tâm hƣớng dẫn, giúp đỡ động viên tơi suốt q trình thực luận văn Tôi gửi lời cảm ơn chân thành tới Th.S bác sỹ Trần Đức Hùng, trƣởng khoa Giải phẫu bệnh, Bệnh viện Ung bƣớu Nghệ An nhƣ tập thể khoa Giải phẫu bệnh giúp đỡ tơi q trình thu thập số liệu Cuối cùng, tơi xin xin dành trọn tình u thƣơng lịng biết ơn sâu sắc sâu sắc tới bố mẹ, anh chị em bạn bè đồng nghiệp giúp đỡ, động viên, khuyến khích, tạo điều kiện giúp tơi học tập Tơi xin ghi nhận tình cảm quý báu công lao to lớn dành cho tơi suốt q trình học tập, nghiên cứu thực luận văn Nghệ An, tháng năm 2018 Đỗ Đức Cƣờng ii MỤC LỤC LỜI CẢM ƠN i DANH MỤC HÌNH v DANH MỤC BẢNG vi DANH MỤC SƠ ĐỒ, BIỂU ĐỒ vii DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT viii MỞ ĐẦU .1 I Mục tiêu nghiên cứu II Nội dung nghiên cứu Chƣơng 1.TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 Dịch tễ học yếu tố nguy ung thƣ dày 1.1.1 Thế giới .3 1.1.2 Việt Nam 1.1.3 Các yếu tố nguy ung thƣ dày .6 1.2 Đặc điểm giải phẫu, mô học dày .10 1.2.1 Giải phẫu dày .10 1.2.2 Cấu tạo mô học 12 1.3 Chẩn đoán, điều trị tiên lƣợng ung thƣ dày 12 1.3.1 Chẩn đoán lâm sàng 12 1.3.2 Các phƣơng pháp chẩn đoán cận lâm sàng .13 1.3.3 Điều trị tiên lƣợng ung thƣ dày .16 1.4 Phân loại ung thƣ dày 18 1.4.1 Phân loại đại thể 18 1.4.2 Phân loại vi thể 21 1.4.3 Phân giai đoạn bệnh UTDD 25 1.5 Ứng dụng HMMD chẩn đoán định hƣớng điều trị UTDD 26 1.5.1 Nguyên lý phƣơng pháp HMMD .26 1.5.2 Ứng dụng kỹ thuật HMMD chẩn đoán định hƣớng điều trị UTDD .31 iii CHƢƠNG 2: ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 41 2.1 Đối tƣợng, phạm vi, thời gian địa điểm nghiên cứu 41 2.1.1 Đối tƣợng phạm vi nghiên cứu 41 2.1.2 Địa điểm 41 2.1.3 Thời gian nghiên cứu 41 2.2 Vật liệu nghiên cứu: 42 2.2.1 Các kháng thể hệ thống phát hãng Dako Cytomation 42 2.2.2 Dụng cụ thiết bị sử dụng 42 2.2.3 Hóa chất 43 2.3 Phƣơng pháp nghiên cứu 43 2.3.1 Thiết kế nghiên cứu 43 2.3.2 Cỡ mẫu phƣơng pháp chọn mẫu 44 2.3.3 Phƣơng pháp mô học .46 2.3.4 Phƣơng pháp hố mơ miễn dịch (DAKO, 2003) 47 2.4 Phƣơng pháp xử lý số liệu 54 2.5 Vấn đề đạo đức y sinh 54 Chƣơng 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU VÀ BÀN LUẬN 55 3.1 Nghiên cứu đặc điểm chung bệnh nhân .55 3.1.1 Đặc điểm bệnh nhân theo tuổi giới tính .55 3.1.2 Đặc điểm bệnh nhân theo địa dƣ nghề nghiệp 57 3.2 Đặc điểm giải phẫu khối u bệnh nhân UTDD .59 3.2.1 Vị trí khối u dày 59 3.2.3 Các dạng hình thái tổn thƣơng dày 60 3.3 Giai đoạn tình trạng di hạch bệnh nhân UTDD .61 3.3.1 Tình trạng di hạch bệnh nhân .61 3.3.2 Đặc điểm giai đoạn UTDD 62 3.3.3 Phân loại UTBMDD theo kết hoá mô 64 3.4 Sự bộc lộ dấu ấn miễn dịch ung thƣ biểu mô dày 67 3.4.1 Phân tích mối quan hệ marker miễn dịch với yếu tố khác 73 3.4.2 Mối quan hệ marker ki-67 P53 với UTDD 75 iv 3.4.2 Mối liên quan biểu cytokeratin (CK7/CK20) với UTBMDD 78 BÀN LUẬN 82 4.1 Đặc điểm chung bệnh nhân 82 4.2 Đặc điểm mô bệnh học .84 4.2.1 Vị trí khối u .84 4.2.2 Đặc điểm kích thƣớc hình ảnh đại thể khối u tình trạng di 84 4.2.3 Phân loại mô bệnh học 86 4.3 Sự biểu marker miễn dịch UTBMDD .88 4.3.1 Đặc điểm biểu HER2 89 4.3.2 Đặc điểm biểu P53 Ki67 92 4.3.3 Đặc điểm biểu cytokeratin (CK7/CK20) .96 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 99 I Kết luận …………………………………………………………………………99 II Kiến nghị 100 v DANH MỤC HÌNH Hình 1.1 Cấu tạo hình thể cấu tạo niêm mạc dày 11 Hình 1.2 Hệ thống phân loại đại thể ung thƣ dày Borrmann 19 Hình 1.3 Phân loại ung thƣ dày sớm 21 Hình 1.4 Phân loại ung thƣ biểu mô dày theo Lauren 22 Hình 1.5 Cấu trúc họ HER 32 Hình 1.6 Cấu trúc protein P53 36 Hình 1.7 Phân vùng hoạt động protein P53 37 Hình 2.1 Đánh giá CK7/CK20 theo tiêu chuẩn Dako 50 Hình 2.2 Đánh giá P53 theo tiêu chuẩn Dako 51 Hình 2.3 Đánh giá Ki67 theo tiêu chuẩn Dako 52 Hình 2.4 Đánh giá Her-2 theo tiêu chuẩn Dako 53 Hình 3.1 Vi thể UTBMDD nhuộm HE x 400 66 Hình 3.2 Kết nhuộm HMMD vơi marker her 69 Hình 3.3 Kết nhuộm HMMD vơi marker Ki-67 70 Hình 3.4 Kết nhm hố mơ miễn dịch vơi marker P53 71 Hình 3.5 Kết nhuộm HMMD với marker CK CK 20 72 vi DANH MỤC BẢNG Bảng 1.1 Các yếu tố nguy phát triển ung thƣ dày Bảng 1.2 Phân loại mô bệnh học Tổ chức Y tế Thế giới 23 Bảng 2.1 Các kháng thể sử dụng nghiên cứu 42 Bảng 2.2 Các thiết bị dụng cụ sử dụng nghiên cứu 42 Bảng 2.3 Thang điểm đánh giá kết nhuộm HER2 HMMD 54 Bảng 3.1 Bảng phân bố bệnh nhân theo tuổi giới 55 Bảng 3.2 Phân bố bệnh nhân theo địa dƣ nghề nghiệp 57 Bảng 3.3 Phân bố UTDD theo vị trí giải phẫu 59 Bảng 3.4 Tỷ lệ kích thƣớc khối UTDD 60 Bảng 3.5.Tình trạng tổn thƣơng dày bệnh nhân UTBMDD 60 Bảng 3.6 Phân bố UTDD theo số hạch di 61 Bảng 3.7 Mối tƣơng quan kích thƣớc khối u tình trạng di hạch 62 Bảng 3.8 Xác định giai đoạn bệnh nhân ung thƣ dày 62 Bảng 3.9 Mối quan hệ kính thƣớc khối u tình trạng di 63 Bảng 3.10 Mối liên quan hình thái tổn thƣơng với tình trạng di 63 Bảng 3.11 Phân loại theo hố mơ bệnh nhân UTBMDD 64 Bảng 3.12 Tình trạng biệt hố mẫu bệnh phẩm 65 Bảng 3.13 Mối quan hệ typ mô bệnh học độ biệt hoá 66 Bảng 3.14 Sự lộ dấu ấn dấu ấn miễn dịch bệnh nhân UTBMDD 67 Bảng 3.15 Mối quan hệ biểu Her với độ biệt hoá loại mô bệnh học 73 Bảng 3.16 Mối quan hệ biểu Her với độ biệt hoá với độ biệt hoá 74 Bảng 3.17 Mối quan hệ biểu Her với độ biệt hố với tình trạng di 74 Bảng 3.18 Mối quan hệ biểu Her với dạng tổn thƣơng 75 Bảng 3.19 Sự đồng biểu P53 Ki67 77 Bảng 3.20 Mối quan hệ loại mơ bệnh học vói marker P53 Ki67 76 Bảng 3.21 Mối quan hệ mức độ di với marker P53 Ki67 76 Bảng 3.22 Mối quan hệ dạng tổn thƣơng với marker P53 Ki67 77 Bảng 3.23 Sự đồng biểu CK7/CK20 78 Bảng 3.24 Mối liên quan marker CK7/CK20 với độ biệt hóa 79 Bảng 3.25 Mối liên quan marker CK7/CK20 giai đoạn bệnh 80 Bảng 3.26 Mối liên quan marker CK7/CK20 với dạng tổn thƣơng dày 81 vii DANH MỤC SƠ ĐỒ, BIỂU ĐỒ Sơ đồ 2.1 Sơ đồ thiết kế nghiên cứu 44 Sơ đồ 2.2 Sơ đồ mô tả qui trinh nhuộm hóa mơ miễn dịch 48 Biểu đồ 1.1 Tỷ lệ mắc tử vong bệnh ung thƣ Việt Nam Biểu đồ 1.2 Đƣờng cong sống thêm theo phân loại Borrmann 20 Biểu đồ 1.3 Đƣờng cong sống thêm năm theo mô bệnh học 24 Biểu đồ 1.4 Đƣờng cong sống thêm theo biểu lộ HER2 34 Biểu đồ 3.1.Biểu đồ phân bố bệnh nhân theo tuổi giới 55 Biểu đồ 3.2 Phân bố bệnh nhân theo địa dƣ 58 Biểu đồ 3.3 Phân bố bệnh nhân theo nghề nghiệp 58 Biểu đồ 3.4 Biểu đồ UTDD theo vị trí giải phẫu 59 Biểu đồ 3.6 Biểu đồ UTDD theo tổn thƣơng đại thể 61 Biểu đồ 3.5 Tỷ lệ kích thƣớc khối UTDD 60 Biểu đồ 3.7 Phân loại theo hố mơ bệnh nhân UTBMDD 65 Biểu đồ 3.8 Biểu diễn độ biệt hoá mẫu bệnh phẩn bệnh nhân UTDD 65 Biểu đồ 3.9 Đồ thị biểu diễn mức độ biểu marker P53, Ki-67 Her2 68 Biểu đồ 3.10 Đồ thị biểu diễn mức độ biểu marker CK CK 20 68 viii DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT Tiếng Việt       HMMD : Hóa mơ miễn dịch TCYTTG : Tổ chức Y tế Thế giới UTBM : Ung thƣ biểu mô UTBMDD : Ung thƣ biểu mô dày UTBMT : Ung thƣ biểu mô tuyến UTDD : Ung thƣ dày Tiếng Anh  AJCC : American Joint Committee on Cancer (Ủy ban Hợp Ung thƣ Hoa Kỳ)  CISH : Chromogene in situ hybridization (Lai chỗ nhuộm màu)  CT  DISH  ECOG : Computerized Tomography (Chụp cắt lớp vi tính) : Dual-color in situ hybridization (Lai chỗ nhuộm màu kép) : Eastern Co-operative Oncology Group (Nhóm Ung thƣ Hợp tác Phƣơng Đơng)  DNA : Deoxyribonucleic acid (phân tử axit nucleic mang thơng tin di truyền mã hóa cho hoạt động sinh trƣởng phát triển)  FISH  HE  HER : Fluorescent in situ hybridization (Lai chỗ huỳnh quang) : Hematoxylin - Eosin : Human Epidermal Growth Factor Receptor (Thụ thể yếu tố tăng trƣởng thƣợng bì ngƣời)  HER2 : Human Epidermal Growth Factor Receptor (Thụ thể yếu tố tăng trƣởng thƣợng bì ngƣời loại 2)      H.P : Helicobacter Pylori OR : Odds Ratio (tỷ số chênh lệch) SISH : Silver Enhanced in situ hybridization (Lai chỗ tăng màu bạc) TNM : Tumor–Node–Metastasis (Khối u – Hạch – Di căn) UICC : Union for International Cancer Control (Liên minh Kiểm soát Ung thƣ Quốc tế)  VEGF : Vascular Endothelial Growth Factor (Yếu tố tăng trƣởng nội mô mạch máu) 103 20 Bùi Văn Lạc (1997), “ Một số nhận xét qua 265 trƣờng hợp ung thƣ dày đƣợc chẩn đoán nội soi khoa Tiêu hóa Viện quân y 108”, Nội khoa, (1), tr 79-84 chẩn đoán số bệnh ung thƣ, Đề tài cấp Bộ - Đại học Y Hà Nội 21 Nguyễn Văn Lƣợng (2007), “Nghiên cứu ứng dụng miệng nối Roux -en - Y cải tiến sau cắt đoạn dày cực dƣới để điều trị loét dày - tá tràng ung thƣ dày”, Luận án Tiến sĩ Y học, Trƣờng Đại học Y Dƣợc Huế 22 Tạ Long, Trịnh Tuấn Dũng, Nguyễn Quang Chung, Hoàng Kim Ngân, Vũ Văn Khiên, Dƣơng Văn Thắng, Lê Văn Don, Nguyễn Văn Thịnh, Lê Văn Phủng, Đỗ Đức Vân, Azuma T., Okuda T., Yamazaki S (2006), “Nghiên cứu mối liên quan ung thƣ dày nhiễm khuẩn Helicobacter Pylori”, Tạp chí Khoa học Tiêu hóa Việt Nam: tr 10-19 23 Nguyễn Thị Lụa, Lê Thị Tài, Lê Trần Ngoan (2007), “Nghiên cứu thực trạng ung thƣ dày giải pháp phòng bệnh tỉnh Miền Bắc Việt Nam”, Tạp chí Y học Việt Nam 50 (4) – 2007, tr 130 – 136 24 Đoàn Hữu Nghị cs (2001): Đánh giá giai đoạn ung thƣ dày qua số tuyến bệnh viện Hội thảo lần 2, Trung tâm hợp tác nghiên cứu Tổ chức Y tế Thế giới ung thƣ dày 60-1 25 Lê Viết Nho (2014), “Nghiên cứu biểu lộ EGFA, HER2 mối liên quan với lâm sàng, nội soi, mô bệnh học bệnh nhân ung thƣ biểu mô dày”, Luận án tiến sĩ y học, Đại học Y Dƣợc Huế 26 Lê Thị Khánh Tâm, Nguyễn Văn Hiếu (2012), “Một số yếu tố tiên lƣợng tái phát, di ung thƣ dày sau điều trị triệt bệnh viện K”, Y học lâm sàng, số 13, tr 414-417 27 Nguyễn Thị Thanh Thủy (2001), Nghiên cứu yếu tố nguy – lâm sàng – nội soi, nội soi kết hợp với sinh thiết 160 bệnh nhân ung thƣ dày đƣợc phẫu thuật, Thạc sỹ y học, Học viện Quân y Hà Nội 28 Nguyễn Văn Thành, Lâm Thanh Cầm (2011), “Đặc điểm biểu HER2 carcinôm tuyến dày”, Y học thành phố Hồ Chí Minh, Phụ 15(2): tr 4346 104 29 Trần Thị Phƣơng Thảo (2005), Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, nội soi tỷ lệ CagA bệnh nhân ung thƣ dày, Luận văn Thạc sỹ Y học, Đại học Huế, Huế 30 Trần Thiện Trung (2014), “ Ung thƣ dày, bệnh sinh, chẩn đoán, điều trị”, Nhà xuất Y học, tr 260-265 31 Hoàng Trọng Thắng (2014), “Ung Thƣ dày - Giáo trình sau đại học, Bệnh Tiêu hóa Gan-Mật”, Nhà xuất Đại học Huế tr 146-161 32 Hoàng Trọng Thắng, (2006), Ung thƣ dày, Trong: Bệnh Tiêu hóa Gan mật, Nhà Xuất Bản Y học, Hà Nội: tr 183-193 33 Nguyễn Thị Quỹ, Dƣơng Mai Hƣơng (2007), “Bƣớc đầu nhận xét khả chẩn đoán ung thƣ dày nội soi sinh thiết có nhuộm màu Indigocamin”, Tạp chí Y học thực hành, tập (575+576), số 8, tr 67-70 34 Đỗ Trọng Quyết (2010), “Nghiên cứu điều trị ung thƣ dày phẫu thuật có kết hợp ELF miễn dịch trị liệu ASLEM”, Luận án tiến sĩ y học - Đại học Y Hà Nội 35 Đỗ Trọng Quyết, Đỗ Đức Vân, Trịnh Hồng Sơn (2009), “Kết điều trị phẫu thuật ung thƣ dày Bệnh viện đa khoa Thái Bình từ tháng 1/2006 đến 7/2008”, Y học thực hành, 669(8): tr 32-37 36 Nguyễn Thị Minh Phƣơng cộng (2014), “Đánh giá kết điều trị hóa chất bổ trợ ung thƣ dày sau phẫu thuật vét hạch D2 phác đồ ECX”, Tạp chí Y học Việt Nam, số 2, Tr 124-129 37 Nguyễn Thị Thanh Phƣơng, (2011), Nghiên cứu số đặc điểm lâm sàng, nội soi, siêu âm bệnh nhân ung thƣ biểu mô tuyến dày, Bác sỹ chuyên khoa cấp II, Trƣờng Đại học Y Dƣợc Huế 38 Trịnh Hồng Sơn (2001), Nghiên cứu nạo vét hạch điều trị phẫu thuật ung thƣ dày, Luận án Tiến sĩ Y học, Đại học Y Hà Nội 39 Trịnh Hồng Sơn, Mai Thị Hội (2000), “Điều trị ung thƣ dày sớm cắt bỏ tổn thƣơng qua ống soi mềm”, Y học thực hành, số 6, tr 4-6 40 Lê Đình Roanh (2003) Nghiên cứu ứng dụng Hóa mơ miễn dịch 41 Đỗ Đức Vân, Đặng Thế Căn, Trinh Quang Diệu (2005), Đặc điểm Giải phẫu bệnh ung thƣ dày niêm mạc dày quanh khối u, đề tài cấp nhà nƣớc 105 42 Lâm Thị Vinh(2005), Nghiên cứu tỷ lệ nhiễm Helicobacter P số đặc điểm lâm sàng, mô bệnh học bệnh nhân ung thƣ dày, Luận án chuyên khoa cấp II, Đại học Huế 43 Bộ Y tế (2001) “Ung thƣ dày”, Hƣớng dẫn thực hành chẩn đoán điều trị ung thƣ, Tái lần thứ 2, Nhà xuất Y học, Hà Nội, tr 193-201 106 Thế giới 44 Abrams J A, Wang T.C (2010), “Adenocarcinoma and other Tumors of the Stomach”, Sleisenger and Fordtran's gastrointestinal and liver disease: pathophysiology/diagnosis/management, 9th ed, Philadelphia: pp 887-908 45 Ajani J A- Bentrem D- Besh S- et al (2012), “Gastric Cancer”, National Comprehensive Cancer Network , Version 2.2012, pp - 92 46 Akio T- Sasako M (1998), “The new Janpanese Classification of Gastric Carcioma: Points to be revised”, Gastric Cancer, pp 25 - 30 47 Allegra CJ et al (2002) Investigation of the Prognostic and Predictive Value of Thymidylate Synthase, P53, and Ki‐67 in Patients With Locally Advanced Colon Cancer Journal of Clinical Oncology, Vol 20, Issue7: 1735 ‐ 1743 48 Allgayer H, Babic R- Gruetzner K.U- Tarabichi A- Schildberg F.W- Heiss M.M- (2000), “C-erbB-2 is of independent prognostic relevance in gastric cancer and is associated with the expression of tumor associated protease systems”, Journal Clinical Oncology, 18: pp 2201-2209 49 An J.Y- Kang T.H- Choi M.G- et al- (2008), “Borrmann Type IV: An independent prognostic factor for survival in gastric cancer”, Journal Gastrointestinal Surgery, 12: pp 1364-1369 50 Anderl F- Gerhand M (2014), “Helicobacter P vaccination: Is there a path to protection?”, World J Gastroenterol, Vol 20(34), pp.11939 - 11949 51 Bang Y.J- Van Cutsem E- Feyereislova A- et al- (2010), “Trastuzumab in combination with chemotherapy versus chemotherapy alone for treatment of HER2positive advanced gastric gastro-oesophageal junction cancer (ToGA): a phase 3, open-label, randomised controlled trial”, Lancet, 376: pp 687-697 52 Barros-Silva J.D- Leitão D- Afonso L- et al (2009), “Association of ERBB2 gene status with histopathological parameters and disease-specific survival in gastric carcinoma patients”, British Journal of Cancer, 100: pp 487-493 53 Benson A.B (2008), “Advanced gastric cancer: an update and future directions”, Gastrointestinal Cancer Research, 2(Suppl 4): pp S47-53 107 54 Boyer KL (1997): Cancers of the Upper Gastrointestinal Tract Primary Care Oncology W.B Saunders Company: 133-5 Chausovsky G, et al (1999) Expression of CK 20 in the blood of the ptients with disseminated carcinoma of the pancreas, colon, stomach, and lung Cancer 86 (11): 2389-405 55 Lazăr D., Tăban S., Sporea I et al., (2009), “Gastric cancer: Correlation between clinicopathological factors and survival of patients”, Romanian Journal of Morphology and Embryology, 50(2): pp 185-194 56 Cho E.Y- Srivastava A- Park K- et al (2012), “Comparison of four immunohistochemical tests and FISH for measuring Her2 expression in gastric carcinomas”, Pathology, 44(3): pp 216-220 57 Chu P, et al (2000) CK7 and CK20 expression in epithelial neoplasms: a survey of 435 cases Modern pathology 13: 962 – 72 58 Chua T.C- Merrett N.D (2011), “Clinicopathologic factors associated with HER2-positive gastric cancer and its impact on survival outcomes - A systematic review”, International Journal of Cancer, 130(12): pp 2845-2856 59 Daniel R.L- Allum H (2005), “The Anatomy and Physiology of stomach”, Upper Gastrointestinal Surgery, Sphinger, pp 17 - 37 60 Deans C- Yeo M.S- Soe M.Y- Shabbir A- Ti T.K- So J.B (2011), “Cancer of the gastric cardia is rising in incidence in an Asian population and is associated with adverse outcome”, World Journal of Surgery, 35(3): pp 617- 624 61 Falck V.G- Gullick W.J (1989), “HER2/neu oncogene product staining in gastric adenocarcinoma An immunohistochemical study”, Journal of Pathology, 159: pp 107-111 62 Fenoglio-Preiser C.M- Carneiro F- Correa P- et al (2000), “Tumours of the Stomach”, World Health Organization Classification of Tumours Pathology & Genetics, IARC Press, (Reprinted 2006), Lyon, France: pp 37-67 63 Ferlay J- Shin H.R- Bray F- et al (2010), “Estimates of worldwide burden of cancer in 2008: GLOBOCAN 2008”, International Journal Cancer, Vol 127, pp 2893 - 2917 108 64 Fornaro L- Lucchesi M- Caparello C et al(2011), “Anti-HER agents in gastric cancer: from bench to bedside”, Nature Reviews Gastroenterology & Hepatology, 8: pp 369-383 65 Forrest A.P.M (1960), “The diagnosis of gastric cancer”,Postgraduate Medical Journal, pp 775-782 66 Freedman N.D- Chow W.H- Gao Y.T- et al (2007), “Menstrual and reproductive factors and gastric cancer risk in a large prospective study of women”, Gut, 56: pp 1671-1677 67 Galizia G- Lieto E- Orditura M- et al (2007), “Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR) Expression is associated with a Worse Prognosis in Gastric Cancer Patients Undergoing Curative Surgery”, World Journal of Surgery, 31: pp 1458-1468 68 Gamboa-Dominguez A- Dominguez-Fonseca C- Quintanilla-Martinez L- et al (2004), “Epidermal growth factor receptor expression correlates with poor survival in gastric adenocarcinoma from Mexican patients: a multivariate analysis using standardized immunohistochemical detection system”, Modern Pathology, 17: pp 579-587 69 Globocan 2012( http://globocan.iarc.fr/Pages/fact_sheets_cancer.aspx) 70 Gonzalez C.A- Pera G- Agudo A et al (2003), “Smoking and the risk of gastric cancer in the European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition (EPIC)”, International Journal of Cancer, 107: pp 629-634 71 Grabsch H- Sivakumar S- Gray S- Gabbert H.E- Müller W (2010), “HER2 expression in gastric cancer: Rare, heterogeneous and of no prognostic value conclusions from 924 cases of two independent series”, Cellular Oncology, 32: pp 57-65 72 Gunderson L- Donohue J.H- et al ( 2013) “ Cancer of the Stomach and Gastroesophageal Junction”, Bookmarks, Chapter 75, pp 1240 - 1270 73 He C- Bian X.Y- Ni X.Z- Shen D.P- Shen Y.Y- Liu H- Shen Z.Y- Liu Q- (2013), “Correlation of human epidermal growth factor receptor expression with 109 clinicopathological characteristics and prognosis in gastric cancer”, World Journal Gastroenterologyogy, 19(14): pp 2171-2178 74 Hofmann M- Stoss O- Shi D- et al(2008), “Assessment of a HER2 scoring system for gastric cancer: results from a validation study”, Histopathology, 52: pp 797-805 75 Tafe L.J., Janjigian Y.Y., Zaidinski M., (2011), “Human epidermal growth factor receptor testing in gastroesophageal cancer correlation between immunohistochemistry and fluorescence in situ hybridization”, Archives of Pathology & Laboratory Medicine, 135: pp 1460-1465 76 Yasui W., Sumiyoshi H., et al., (1988), “Expression of epidermal growth factor receptor in human gastric and colonic carcinomas”, Cancer Research, 48: pp 137-141 77 Lee S., de Boer W.B., Fermoyle S., et al., (2011), “Human epidermal growth factor receptor testing in gastric carcinoma: Issues related to heterogeneity in biopsies and Resections”, Histopathology, 59: pp 832-840 78 Yano T., Ochiai A., Doi T., et al., (2006), “Comparison of HER2 gene amplification assessed by fluorescence in situ hybridization and HER2 protein expression assessed by immunohistochemistry in gastric cancer”, Oncology Reports, 15: 65-71 110 PHỤ LỤC PHỤ LỤC Phiều thu thập liệu PHIẾU NGHIÊN CỨU Phần hành chính: Họ tên: Tuổi: .Giới tính: Nam/Nữ ĐT: Địa chỉ: Dân tộc: Nghề nghiệp: Điều trị nội trú khoa: Số vào viện: .Ngày vào viện: /201… Ngày viện: /201… Phần nghiên cứu: 2.1 Nguyên nhân vào viện: Đau thƣợng vị Sụt cân Khó nuốt Xuất huyết tiêu hóa (Nơn máu và/hoặc cầu phân đen) Khác:(Ghirõ) 2.2 Thời gian mắc bệnh: < tháng - < tháng - < 12 tháng ≥ 12 tháng 111 2.3.Hình ảnh nội soi: Ngày nội soi: ……/……/2017 Mơ tả hình thái khối u: Phân loại đại thể khối u Vị trí: Tâm vị: +Theo Polyp: Phình vị: Borrmann Nấm: Thân vị,bờ cong lớn: Loét: Bờ cong nhỏ: Thâm nhiễm: Hang vị, môn vị: Khác 2.5 Kết sau phẫu thuật Vị trí: Kích thƣớc: Xâm lấn: a.Mơ tả khối u Hạch: Di b Giai đoạn bệnh Giai đoạn bệnh: Ia: Ib: II IIIa: IIIb: c.Ghi khác 2.6 Kết mô bệnh học Ung thƣ biểu mô tuyến thể nhú Mô Ung thƣ biểu mô tuyến thể ống nhỏ bệnh Ung thƣ biểu mô tuyến thể nhầy học Phân loại mô Ung thƣ biểu mô tế bào nhẫn Ung thƣ biểu mô thể không biệt hóa Mức độ biệt hóa Các ung thƣ biểu mô khác: (Ghi rõ: ) Tốt: Kém: Vừa: IV: 112 2.7 Kết HMMD: - HER2 1+ 2+ 3+ - P53 1+ 2+ 3+ 1+ Ki67 2+ 3+ CK7 + - CK CK20 + Nghệ An, ngày… tháng….năm 2017 113 PHỤ LỤC DANH SÁCH BỆNH NHÂN TT Mã nhân Bệnh Họ tên Tuổi Giới tính Quê quán Nghề nghiệp 1700005096 Bùi Văn H 67 Nam Thái hoà Làm ruộng 1700006462 Kha Xuân H 59 Nam Kỳ sơn Hƣu trí 1700042443 Hồng Văn T 64 Nam Hoàng Mai Nghề tự 1700013882 Trần Văn S 50 Nam Tân kỳ Làm ruộng 1700075262 Trƣơng Thị H 29 Nữ Quỳ hợp Nghề tự 1700004685 Nguyễn Thị H 73 Nữ Vinh Hƣu trí 1700068469 Phan Văn H 60 Nam Diễn Châu Làm ruộng 1700032789 Vũ Duy T 72 Nam Diễn Châu Làm ruộng 1700007549 Võ Tá B 82 Nam Nghi lộc Hƣu trí 10 1700009216 Hồng Thị T 56 Nữ Nghi lộc Nghề tự 11 1700033420 Cự Y X 40 Nam Kỳ Sơn Làm ruộng 12 1700044067 Hồ Thị B 51 Nữ Thái Hoà Nghề tự 13 1700012515 Lê Đức O 88 Nam Đô Lƣơng Nghề tự 14 1700012437 Hồ Văn Đ 56 Nam Nghi Lộc Làm ruộng 15 1700053175 Nguyễn Thị T 54 Nữ Quỳnh Lƣu Nghề tự 16 1700084677 Ngô Thị T 73 Nữ Diễn Châu Làm ruộng 17 1700041966 Nguyễn Thế T 65 Nam Diễn Châu Già yếu 18 1700014782 Hà Văn T 41 Nam Thanh Chƣơng Nghề tự 19 1700082221 Trần Thị S 55 Nữ Quỳnh Lƣu Nghề tự 20 1700077591 Lê Đình C 47 Nam Đơ Lƣơng Nghề tự 21 1700026577 Trần Thị B 60 Nữ Nghi Lộc Nghề tự 22 1700087996 Nguyễn Thị N 77 Nữ Thanh Chƣơng Nghề tự 23 1700038391 Nguyễn Thị S 63 Nữ Hồng Mai Nghề tự 24 1700022683 Nguyễn Cơng T 87 Nam Anh Sơn Hƣu trí 114 25 1700045421 Võ Thị C 65 Nữ Khác Làm ruộng 26 1700031102 Võ Văn H 60 Nam Vinh Làm ruộng 27 1700032998 Lữ Văn Q 54 Nam Quỳ Châu Làm ruộng 28 1700097465 Nguyễn Văn Đ 60 Nam Diễn Châu Nghề tự 29 1700026203 Phạm Văn V 61 Nam Vinh Nghề tự 30 1700024383 Hồ Sỹ T 63 Nam Hoàng Mai Nghề tự 31 1700034007 Đinh Trọng K 49 Nam Yên Thành Nghề tự 32 1700036651 Nguyễn Văn H 50 Nam Nghĩa Đàn Nghề tự 33 1700029039 57 Nam Quỳnh lƣu Nghề tự 34 1700030079 Bùi Thị H 67 Nữ Quỳnh lƣu Nghề tự 35 1700038586 Hà Văn Đ 76 Nam Thanh Chƣơng Hƣu trí 36 1700091761 Phạm T 85 Nam Yên Thành Làm ruộng 37 1700050656 Thái Thị N 74 Nữ Diễn Châu Nghề tự 38 1700071332 Ngô Duy T 60 Nam Diễn Châu Làm ruộng 39 1700054030 Lê Văn T 85 Nam Vinh Hƣu trí 40 1700045492 Phan Thị H 68 Nữ Diễn Châu Làm ruộng 41 1700044977 Nguyễn Thị V 59 Nữ Nghi lộc Nghề tự 42 1700070313 Bùi Thị B 66 Nữ Thanh Chƣơng Hƣu trí 43 1700025054 Nguyễn Thị L 59 Nữ Khác Nghề tự 44 1700038572 Hồ Sỹ T 69 Nam Quỳnh Lƣu Làm ruộng 45 1700039096 Võ Văn Đ 62 Nam Nghĩa Đàn Nghề tự 46 1700048356 Đậu Xuân K 46 Nam Quỳ Châu Làm ruộng 47 1700069869 Lƣơng Quốc T 61 Nam Thái hoà Làm ruộng 48 1700067203 Bùi Quốc T 69 Nam Quỳ Hơp LLVT 49 1700053013 Hoàng Thị H 69 Nữ Diễn Châu Hƣu trí 50 1700050393 Hà Thị B 48 Nữ Quỳ Hơp Nghề tự 51 1700048983 Đặng Thị N 73 Nữ Thanh Chƣơng Hƣu trí 52 1700050624 Trần Văn T 80 Nam Khác Nghề tự 53 1700066135 Trƣơng Văn T 62 Nam Hồng Mai Làm ruộng Nguyễn Đình T 115 54 1700052123 Hoàng Thị D 75 Nữ Thanh Chƣơng Hƣu trí 55 1700027725 Phan Tất N 59 Nam Nghi lộc LLVT 56 1700087298 Ngô Kim B 57 Nam Quỳ Hơp Cán 57 1700078708 Ngô Công C 72 Nam Nghĩa Đàn Nghề tự 58 1700093189 Nguyễn Đình C 67 Nam Hoàng Mai Nghề tự 59 1700085750 Phạm Hồng S 70 Nam Nghi lộc Nghề tự 60 1700085449 Lê Thị L 49 Nữ Hoàng Mai Làm ruộng 61 1700097423 Hà Hồng K 59 Nam Đô Lƣơng Hƣu trí 62 1700094515 Phan Văn C 56 Nam Khác Nghề tự 63 1700094649 Đinh Trọng B 65 Nam Quỳnh Lƣu Nghề tự 64 1700058174 Phạm Ngọc T 37 Nam Vinh Nghề tự 65 1700057044 Nguyễn Thị D 72 Nữ Nghi lộc Nghề tự 66 1700066153 Nguyễn Thị V 55 Nữ Yên Thành Làm ruộng 67 1700084710 Lƣơng Quốc C 63 Nam Quỳ Châu Làm ruộng 68 1700014382 Trần Thị T 70 Nữ Yên Thành Hƣu trí 69 1700073735 Nguyễn Thị N 71 Nữ Vinh Hƣu trí 70 1800039681 Lƣu Viết S 55 Nam Diễn Châu Làm ruộng 71 1700004096 Nguyễn Thị N 57 Nữ Khác Làm ruộng 72 1700007291 Nguyễn Ngọc H 71 Nam Quỳ Hơp Làm ruộng 73 1700057684 Hồ Thị T 68 Nữ Quỳnh Lƣu Hƣu trí 74 1800000175 Đào Văn Q 60 Nam Nghi Lộc Làm ruộng 75 1800022095 Nguyễn Thị H 53 Nữ Yên Thành Nghề tự 76 1800020885 Hoàng Văn H 54 Nam Vinh Làm ruộng 77 1800027340 Hồ Minh T 70 Nam Quỳnh Lƣu Hƣu trí 78 1800027387 Hồ Sỹ H 67 Nam Anh Sơn Làm ruộng 79 1800027660 Nguyễn Đình N 63 Nam Đơ Lƣơng Hƣu trí 80 1800035616 Lê Thị H 71 Nữ Vinh Làm ruộng 81 1800039681 Lƣu Viết S 55 Nam Diễn Châu Nghề tự 116 82 1800039766 Trần Thị S 57 Nữ Hoàng Mai Nghề tự 83 1800045886 Phùng Minh H 71 Nam Yên Thành Làm ruộng 84 1800013655 Nguyễn Thị X 68 Nữ Nghĩa Đàn Làm ruộng 85 1800014934 Đinh Thị Đ 80 Nữ Nghĩa Đàn Già yếu 86 1800017008 Nguyễn Văn P 61 Nam Nam Đàn Nghề tự 87 1800025736 Nguyễn Văn B 41 Nam Nghĩa Đàn Làm ruộng 88 1800029374 Võ Trọng T 78 Nam Nghĩa Đàn Hƣu trí 89 1800037778 Nguyễn Văn X 66 Nam Nghi Lộc Nghề tự 90 1800043669 Hồ Thị N 68 Nữ Hồng Mai Nghề tự 91 1800020504 Lơ Văn T 54 Nam Quỳnh Lƣu Làm ruộng 92 1800030237 Trần Văn M 68 Nam Anh Sơn Làm ruộng 93 1800049559 Trần Thị L 59 Nữ Vinh Nghề tự 94 1800023975 Nguyễn Thị V 52 Nữ Vinh Hƣu trí 95 1800034321 Phan Thị A 69 Nữ Yên Thành Hƣu trí 96 1800040483 Nguyễn Văn S 49 Nam Hƣng Nguyên Làm ruộng 97 1800043542 Phạm Quốc K 70 Nam Quỳ Châu Làm ruộng 98 1800023421 Xồng Nỏ V 43 Nam Kỳ Sơn Làm ruộng 99 1800024921 Trần Văn N 59 Nam Vinh Làm ruộng 100 1800026323 Vi Văn M 52 Nam Con Cuông Nghề tự 101 1800026593 Trần Thị L 66 Nữ Nghi Lộc Nghề tự 102 1800036522 Trần Thị T 42 Nữ Khác Nghề tự 103 1800039664 Nguyễn Thị B 66 Nữ Nam Đàn Làm ruộng 104 1800048293 Phạm Xuân C 70 Nam Diễn Châu Hƣu trí 105 1800049292 Trần Trọng T 67 Nam Vinh Nghề tự 106 1800032870 Hồ Thị C 66 Nữ Quỳnh Lƣu Nghề tự 107 1800033957 Võ Văn L 54 Nam Kỳ Sơn Làm ruộng 108 1800041133 Trƣơng Văn T 54 Nam Tân kỳ Nghề tự 109 1800042856 Hồ Thị V 57 Nữ Quỳnh Lƣu Làm ruộng 110 1800049458 Hồ Thị B 80 Nữ Thái hoà Già yếu 117 111 1800036319 Thái Thị L 67 Nữ Đô Lƣơng Nghề tự 112 1800037563 Đinh Xuân 76 Nam Nam Đàn LLVT 113 1800036903 Cao Thanh 65 Nam Thái hồ Hƣu trí 114 1800040593 Vy Văn U 54 Nam Quỳnh Lƣu Làm ruộng 115 1800045646 Nguyễn Ngọc Q 62 Nam Quỳnh Lƣu Nghề tự 116 1800046957 Lê Đình H 55 Nam Hoàng Mai Nghề tự ... bệnh học đẩy mạnh việc áp dụng kỹ thuật hóa mơ miễn dịch chẩn đoán điều trị ung thƣ dày nhƣ bệnh ung thƣ nói chung, tơi thực đề tài: ? ?Ứng dụng dấu ấn miễn dịch chẩn đoán định hướng điều trị ung. ..BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO TRƢỜNG ĐẠI HỌC VINH ĐỖ ĐỨC CƢỜNG ỨNG DỤNG CÁC DẤU ẤN MIỄN DỊCH TRONG CHẨN ĐOÁN VÀ ĐỊNH HƢỚNG ĐIỀU TRỊ UNG THƢ DẠ DÀY TẠI BỆNH VIỆN UNG BƢỚU NGHỆ AN Chuyên ngành: Sinh... nghiên cứu bệnh viện K Hà Nội năm 2000 bắt đầu vào ứng dụng chẩn đoán Tại khoa Giải Phẫu bệnh - bệnh viện Ung bƣớu Nghệ An, kỹ thuật HMMD đƣợc ứng dụng vào chẩn đoán định hƣớng điều trị Để góp