Khảo sát một số xúc tác lewis acid trên phản ứng tổng hợp dẫn xuất 3 4 dihydropyrimidine 2 one trong điều kiện không dung môi

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO TRƢỜNG ĐẠI HỌC SƢ PHẠM TP.HỒ CHÍ MINH KHOA HĨA HỌC KHĨA LUẬN TỐT NGHIỆP KHẢO SÁT MỘT SỐ XÚC TÁC LEWIS ACID TRÊN PHẢN ỨNG TỔNG HỢP DẪN XUẤT 3,4-DIHYDROPYRIMIDINE-2-ONE TRONG ĐIỀU KIỆN KHÔNG DUNG MÔI GVHD: T.S Phạm Đức Dũng SVTH: Lê Thị Yến Nhi Tp.Hồ Chí Minh, tháng năm 2019 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO TRƢỜNG ĐẠI HỌC SƢ PHẠM TP.HỒ CHÍ MINH KHOA HĨA HỌC KHĨA LUẬN TỐT NGHIỆP KHẢO SÁT MỘT SỐ XÚC TÁC LEWIS ACID TRÊN PHẢN ỨNG TỔNG HỢP DẪN XUẤT 3,4-DIHYDROPYRIMIDINE-2-ONE TRONG ĐIỀU KIỆN KHÔNG DUNG MÔI GVHD: T.S Phạm Đức Dũng SVTH: Lê Thị Yến Nhi Tp.Hồ Chí Minh, tháng năm 2019 NHẬN XÉT CỦA HỘI ĐỒNG PHẢN BIỆN  ……………………………….……………………………….……………………… ……….……………………………….……………………………….……………… ……………….……………………………….……………………………….……… ……………………….……………………………….……………………………… ……………………………….…………………………… ……………………………….……………………………….……………………… ……….……………………………….……………………………….……………… ……………….……………………………….……………………………….……… ……………………….……………………………….……………………………… ………… TMHĐPB ( Kí, ghi rõ họ tên) LỜI CAM ĐOAN Tơi xin cam đoan cơng trình nghiên cứu độc lập cá nhân Các số liệu, kết tơi thực phân tích cách trung thực chƣa đƣợc cơng bố nghiên cứu khác Nếu không nhƣ trên, xin hồn tồn chịu trách nhiệm đề tài ii LỜI CÁM ƠN Trong suốt trình thực nghiên cứu hoàn thành luận văn cách hoàn chỉnh Bên cạnh nổ lực, cố gắng thân hƣớng dẫn nhiệt tình quý Thầy Cô nhà trƣờng tạo điều kiện tốt để tơi thực q trình nghiên cứu Và động viên ủng hộ gia đình bạn bè suốt thời gian học tập nghiên cứu thực luận văn Tôi xin gửi lời cảm ơn chân thành sâu sắc đến Tiến sĩ Phạm Đức Dũng hết lòng giúp đỡ, hƣớng dẫn tận tình suốt trình nghiên cứu hoàn thành luận văn tốt nghiệp Xin cảm ơn ban giám hiệu nhà trƣờng, ban chủ nhiệm khoa hóa trƣờng đại học Sƣ Phạm thành phố Hồ Chí Minh, ban quản lí phịng thí nghiệm trƣờng đại học Sƣ Phạm thành phố Hồ Chí Minh tạo điều kiện cho tơi hồn thành khóa luận Ngồi xin chân thành cảm ơn đến quý thầy cô nhà trƣờng, ngƣời trang bị kiến thức, dạy dỗ tạo điều kiện tốt cho suốt bốn năm học đại học Cuối cùng, tơi xin chân thành cảm ơn đến gia đình, anh chị bạn đồng nghiệp hỗ trợ cho tơi nhiều suốt q trình học tập, nghiên cứu thực đề tài luận văn cách hồn chỉnh Thành phố Hồ Chí Minh, tháng năm 2019 Lê Thị Yến Nhi iii MỤC LỤC LỜI CAM ĐOAN ii LỜI CẢM ƠN iii DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT vi DANH MỤC BẢNG BIỂU vii DANH MỤC HÌNH ẢNH ix DANH MỤC SƠ ĐỒ ix DANH MỤC ĐỒ THỊ x LỜI MỞ ĐẦU CHƢƠNG 1: TỔNG QUAN 1.1 Giới thiệu xúc tác 1.1.1 Xúc tác Lewis acid 1.1.2 Các phản ứng sử dụng xúc tác acid Lewis giới 1.2 Phản ứng đa thành phần 1.3 Tổng hợp dẫn xuất 3,4-dihydropyrimidine-2-one 1.3.1 Phản ứng Biginelli: 1.3.2 Cơ chế phản ứng: 1.3.3 Các phản ứng tổng hợp 3,4-dihidropymidridine-2-one thực hiện: 12 CHƢƠNG 2: THỰC NGHIỆM 17 2.1 Hóa chất thiết bị: 18 2.1.1 Hóa chất: 18 2.1.2 Thiết bị: 18 iv 2.2 Điều chế 3,4-dihydropymiridine-2-one: 19 2.3 Q trình tối ƣu hóa: 19 2.3.1 Lựa chọn xúc tác: 19 2.3.2 Khảo sát điều kiện: 19 2.4 Tổng hợp dẫn xuất: 20 2.5 Xác định sản phẩm: 20 CHƢƠNG 3: KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN 21 3.1 Mục đích phạm vi nghiên cứu 22 3.2 Quy trình tổng hợp 22 3.3 Khảo sát xúc tác 22 3.4 Tối ƣu sản phẩm 23 3.4.1 Tối ƣu nhiệt độ: 23 3.4.2 Tối ƣu tỉ lệ chất: 25 3.4.3 Tối ƣu tỉ lệ xúc tác: 26 3.4.4 Tối ƣu thời gian: 27 3.5 Tổng hợp dẫn xuất: 29 3.6 Định danh sản phẩm: 30 3.7 Giải phổ dẫn xuất: 33 CHƢƠNG 4: KẾT LUẬN – ĐỀ XUẤT 46 TÀI LIỆU THAM KHẢO 48 v DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT EAA Ethyl acetoacetate DCC dicyclohexyl carbodimide BSA N,O-bis (trimethylsilyl) acetamide TMSCN Trimethylsilyl cyanide d doublet (mũi đôi) dd doublet of doublet (mũi đôi - đôi) J Hằng số ghép cặp m multiplet (mũi đa) q quarlet s singlet (mũi đơn) t triplet (mũi ba) NMR Nuclear Magnetic Resonance vi DANH MỤC BẢNG Bảng 1: Khảo sát xúc tác cho phản ứng aniline i-PrN=C=Ni-Pr Bảng 2: AlCl3 xúc tác cho phản ứng carbodiimide amine bậc Bảng 3: Kết tổng hợp α-amino nitrile sử dụng xúc tác FeCl3 Bảng 4: Kết tổng hợp α-amino nitrile sử dụng xúc tác FeCl3 dung môi khác Bảng 5: Kết tối ƣu thời gian sử dụng xúc tác FeCl3 tổng hợp α-amino nitrile Bảng 6: Kết tổng hợp 3,4-dihydropyrimidine-2-(1H) -one sử dụng xúc tác PPh3 14 Bảng 7: Kết tổng hợp dẫn xuất 3,4-dihydropyrimidinone/thione 15 Bảng 8: Kết khảo sát ảnh hƣởng xúc tác đến hiệu suất phản ứng 23 Bảng 9: Kết tối ƣu theo nhiệt độ 24 Bảng 10: Kết tối ƣu theo tỷ lệ chất 25 Bảng 11: Kết tối ƣu theo tỉ lệ xúc tác 26 Bảng 12 :Kết tối ƣu theo thời gian 28 Bảng 13: Kết tổng hợp dẫn xuất 30 Bảng 14: Quy kết mũi proton chất A phổ 1H-NMR, 13C-NMR 33 Bảng 15: Quy kết mũi proton chất B phổ 1H-NMR, 13C-NMR 36 Bảng 16: Quy kết mũi proton chất C phổ 1H-NMR, 13C-NMR 39 vii Bảng 17: Quy kết mũi proton chất D phổ 1H-NMR, 13C-NMR 42 Bảng 18: Quy kết mũi proton chất E phổ 1H-NMR, 13C-NMR 45 viii CHƢƠNG 1: TỔNG QUAN 1.1 Giới thiệu xúc tác 1.1.1 Xúc tác Lewis acid: Lewis acid chất nhận thêm cặp electron có orbital trống[4] Một vài Lewis acid: Copper chloride, copper sulfate, copper nitrate, aluminum chloride, iron (III) nitrate, iron (II) sufate, nickel (II) nitrate, zinc nitrate,… 1.1.2 Các phản ứng sử dụng xúc tác Lewis acid giới 1.1.2.1 AlCl3-xúc tác hiệu cho tổng hợp dẫn xuất guanidine: Sơ đồ 1: Sơ đồ tổng hợp dẫn xuất guanidine sử dụng xúc tác Lewis acid Để tìm xúc tác tốt cho phản ứng, tiến hành tổng hợp dẫn xuất guanidine từ mol chất aniline với mol chất i-PrN=C=Ni-Pr sử dụng xúc tác lần lƣợt AlCl3, FeCl3, SnCl2, ZnCl2, YbCl3 [5] Bảng 1: Khảo sát xúc tác cho phản ứng aniline i-PrN=C=Ni-Pr STT Xúc tác Nhiệt độ(⁰C) Thời gian Hiệu suất(%) - 60 phút AlCl3 25 phút 97 FeCl3 25 1,5h 21 SnCl2 25 1,5h 35 ZnCl2 25 1,5h YbCl3 25 1,5h 20 Sơ đồ 2: Sơ đồ phản ứng carbodiimide amine bậc Sau tiến hành khảo sát xúc tác trên, nhận thấy AlCl3 xúc tác tốt Tiến hành khảo sát với điều kiện mol chất với carbodiimide amine khác nhau, kết đƣợc trình bày Bảng Bảng 2: AlCl3 xúc tác cho phản ứng carbodiimide amine bậc STT R Ar Thời gian(phút) Hiệu suất (%) Ph 97 p-F-C6H4 96 p-Cl-C6H4 10 95 o-Cl-C6H4 97 p-Me-C6H4 93 p-MeO-C6H4 96 o-Me-C6H4 95 α-naphthyl 10 93 13 Ph 30 96 p-F-C6H4 30 96 o-Cl-C6H4 30 96 i-Pr 14 15 Cy 1.1.2.2 FeCl3-Chất xúc tác hiệu cao cho tổng hợp α-amino nitrile: Sơ đồ 3: Sơ đồ tổng hợp α-amino nitrile Tiến hành phản ứng aldehyde amino với TMSCN với chất xúc tác FeCl3 (5%mmol) điều kiện không dung môi thu đƣợc α-aminonitrile tƣơng ứng Phản ứng thành công sử dụng amine tác dụng với aldehyde không sử dụng ketone Phản ứng dễ xảy nhiệt độ phòng cho hiệu suất cao[6] Kết đƣợc thể Bảng Bảng 3: Kết tổng hợp α-amino nitrile sử dụng xúc tác FeCl3 Thời gian STT Benzaldehyde Aniline 15 78 Benzaldehyde Benzyl amine 15 75 4-Methoxybenzaldehyde Aniline 15 75 4-Methoxybenzaldehyde Benzyl amine 15 74 4-Methylbenzaldehyde Aniline 15 74 4-Methylbenzaldehyde Benzyl amine 15 74 4-Chlorobenzaldehyde Aniline 10 80 4-Chlorobenzaldehyde Benzyl amine 10 81 (phút) Hiệu suất (%) Để tìm điều kiện tối ƣu cho phản ứng, tiến hành khảo sát phản ứng điều kiện dung môi khác Kết đƣợc thể Bảng Bảng 4: Kết tổng hợp α-amino nitrile sử dụng xúc tác FeCl3 dung môi khác STT Dung môi Thời gian (phút) Hiệu suất (% ) CCl4 25 60 Acetonitrile 20 67 Methanol 20 65 Ethylacetate 20 66 THF 20 71 Khơng dung mơi 15 78 Nhận thấy khơng có dung môi phản ứng xảy với hiệu suất cao Tiếp tục thay đổi thời gian phản ứng Kết đƣợc thể Bảng Bảng 5: Kết tối ƣu thời gian sử dụng xúc tác FeCl3 tổng hợp α-amino nitrile 1.2 STT Thời gian(h) Hiệu suất (% ) 1,5 78 2,0 73 3,0 70 4,0 68 4,5 68 Phản ứng đa thành phần Phản ứng đa thành phần (multi-component reaction, MCR) phản ứng hóa học có từ tác chất trở lên tham gia trình gồm nhiều giai đoạn để tạo thành sản phẩm chứa đựng hầu hết nguyên tử nguyên liệu ban đầu[1] Phản ứng đa thành phần có khả tạo thành phân tử phức tạp với đơn giản ngắn gọn Một lợi ích điển hình phản ứng dễ dàng thu đƣợc sản phẩm tinh khiết, hầu hết tác chất ban đầu đƣợc kết hợp tạo thành sản phẩm cuối 1.3 Tổng hợp dẫn xuất 3,4-dihydropyrimidine-2-one 1.3.1 Phản ứng Biginelli: Phản ứng Biginelli phản ứng nhiều chất tham gia để tạo 3,4- dihydropyrimidine-2(1H)-one từ aldehyde, urea ethyl acetoacetate[7] Sơ đồ 4: Sơ đồ phản ứng tổng hợp dẫn xuất 3,4-dihydropyrimidine-2-one 1.3.2 Cơ chế phản ứng: Sau phát phản ứng Biginelli, nhà khoa học thực nghiên cứu để tìm hiểu chế phản ứng này, số chế xảy đƣợc liệt kê phía dƣới Phản ứng Biginelli bao gồm ngƣng tụ thành phần aldehyde 1,3-carbonyl (thio) urea, đƣợc thực qua cách sau[8]: Ngƣng tụ aldehyde với hỗn hợp 1,3-carbonyl qua ngƣng tụ aldol, sau cơng nucleophilic vào phân tử urea Ngƣng tụ aldehyde với hỗn hợp 1,3-carbonyl qua Knoevenagel sau cơng nucleophilic urea Ngƣng tụ aldehyde với phân tử urea (thông qua N-benzylidene-urea) sau cơng nucleophilic hỗn hợp 1,3-carbonyl Ngƣng tụ aldehyde với phân tử urea (thông qua N,N-benzylidenebisurea) công nucleophilic hỗn hợp 1,3-carbonyl Ngƣng tụ nucleophilic urea 1,3-carbonyl (thơng qua 3-ureido-crotonates) sau cơng nucleophilic vào aldehyde Folkers Johnson (1933) Nỗ lực Folkers đƣợc thực để hiểu chế xác phản ứng vào năm 1933 Trong điều kiện acid, họ cho 1,1‘-(phenylmethanediyl)-1 diurea trung gian để biến thành hợp chất Biginelli Họ đề xuất xuất trung gian 2, 3[8] Trung gian Trung gian Trung gian Hình 1: Các dạng trung gian Sweet Fissekis (1973) Sau vài thập kỷ, phản ứng đƣợc tiếp tục nghiên cứu Sweet Fissekis, tiến hành phản ứng aldol (thông qua carbenium ion) [9] Sơ đồ 5: Sơ đồ chế phản ứng theo Sweet Fissekis Atwal O’Reilly (tiến trình bƣớc) (1987) Năm 1987, Atwal cộng đƣa đề xuất để hạn chế vấn đề liên quan đến hiệu suất thấp hợp chất Biginelli, chủ yếu trƣờng hợp aldehyde có nhóm carbonyl bị cản trở đơi chút nhóm ortho[10] X = O, S R2 = Me, 4-methoxybenzyl Sơ đồ 6: Sơ đồ phản ứng theo Atwal O'Reilly O Kappe (1997) Trên sở kỹ thuật quang phổ nhƣ quang phổ 1H/13C-NMR, Kappe tiếp tục xem xét lại chế phản ứng đa tổng hợp Trong chế đề xuất này, bƣớc đầu công nucleophilic urea vào carbon thiếu điện tử aldehyde điều kiện acid dẫn đến hình thành ion N-acyliminium trung gian, đồng thời xảy việc nƣớc xúc tác acid Bƣớc tiếp theo, hợp chất methylene tác dụng với chất trung gian theo chế Michael[11] Sơ đồ 7: Sơ đồ chế phản ứng theo Kappe De Souza 2009 De Souza cộng thực phản ứng Biginelli đƣa kết luận có lợi cho đề xuất Folkers Johnson, để đƣa đƣợc kết luận này, họ dựa kết luận tính tốn lý thuyết mật độ chức (DFT) kiểm tra chế phản ứng phƣơng pháp quan phổ khối (ESI-MS) Một nhóm nghiên cứu khác Boumoud nghiên cứu việc sử dụng catalyst nickel (II) nitrate hexahydrate ủng hộ cho chế Folkers[12] 10 Sơ đồ 8: Sơ đồ hình thành 3,4-dihydropyrimidinone qua chế iminium Litvic 2010 (Bronsted acid) Cơ chế phản ứng đƣợc đề xuất thông qua hình thành ‗ureidocrotonate‘ trái ngƣợc với trung gian acylimino theo đề xuất Kappe[13] Sơ đồ 9: Tổng hợp 3,4-dihydropyrimidinone sử dụng xúc tác acid 11 1.3.3 Các phản ứng tổng hợp 3,4-dihidropymidridine-2-one thực hiện: 1.3.3.1 Tổng hợp 3,4-dihydropyrimidine-2-(1H) -one / thione sử dụng xúc tác N,O-bis (trimethylsilyl) acetamide dicyclohexyl carbodimide điều kiện không dung môi:  Sơ đồ tổng hợp[14]: Sơ đồ 10: Sơ đồ tổng hợp 3,4-dihydropyrimidine-2-(1H) -one / thione sử dụng xúc tác BSA DCC  Quy trình tổng hợp: Phản ứng đƣợc tiến hành cách cho urea (1mmol) tác dụng với aldehyde (1mmol) ethyl acetocetate (1mmol), 10% mol chất xúc tác 100oC điều kiện khơng có dung mơi dung mơi khác nhƣ ethanol, methanol, dioxan tetrahydrofuran, t-butanol, acetonitrile Sau hoàn thành phản ứng, hỗn hợp đƣợc làm nguội tới nhiệt độ phòng, sản phẩm kết tinh lại ethanol[14]  Kết quả: Với có mặt chất xúc tác BSA DCC mang lại kết tốt với thời gian phản ứng ngắn điều kiện khơng có dung mơi Khơng có thay đổi lớn hiệu suất thời gian phản ứng tăng lƣợng xúc tác 10 mol% BSA DCC 12 Bảng 6: Tối ƣu hóa chất xúc tác (BSA DCC) điều kiện khơng có dung mơi Hiệu suất (%) BSA/DCC STT Dung môi Thời gian (%mol) X=O X=S (h) BSA DCC BSA DCC EtOH 10 20 50 47 46 42 MeOH 10 20 47 45 35 39 THF 10 18 20 27 13 17 Dioxan 10 24 20 15 16 13 CH3CN 10 24 30 33 32 32 Không dung môi 05 3-4 30 15 43 12 Không dung môi 10 3-4 80 71 57 54 Không dung môi 15 3-4 82 68 55 51 1.3.3.2 Tổng hợp 3,4-dihydropyrimidine-2- (1H) -one / thione sử dụng xúc tác base lewis điều kiện khơng có dung mơi:  Sơ đồ phản ứng[15]: Sơ đồ 11: Sơ đồ tổng hợp 3,4-dihydropyrimidine-2-(1H) -one / thione sử dụng xúc tác PPh3 13  Quy trình tổng hợp: Phản ứng đƣợc tiến hành cách cho urea (1mmol) tác dụng với aldehyde (1mmol) ethyl acetocetate (1mmol), 10% mol chất xúc tác 100oC điều kiện khơng có dung mơi dung môi khác nhƣ ethanol, acetonitril, toluen, diclometan, cyclohexane Sau hoàn thành phản ứng, hỗn hợp đƣợc làm nguội tới nhiệt độ phòng, sản phẩm kết tinh lại ethanol[15]  Kết quả: Kết tốt thu đƣợc điều kiện khơng có dung mơi Phản ứng đƣợc tối ƣu cho lƣợng triphenylphosphine 10% mol, tỷ lệ benzene, ethyl acetoacetate, urea triphenylphosphine 1: 1,25: 1,25: 0,1[15] Kết đƣợc thể bảng Bảng 6: Kết tổng hợp 3,4-dihydropyrimidine-2-(1H) -one sử dụng xúc tác PPh3 STT Dung môi PPh3 (%mol) Thời gian(h) Hiệu suất(%) Ethanol 10 16 10 Acetonitrile 10 16 10 Toluene 10 16 30 Dichloromethane 10 16 25 Cyclohexane 10 16 25 Không dung môi 10 62 Không dung môi 15 54 Không dung môi 20 50 14 Sử dụng điều kiện tối ƣu để thực tổng hợp dẫn xuất khác từ nhiều loại chất aldehyde thơm, ethyl acetoacetate urea với có mặt triphenylphosphine (PPh3) làm chất xúc tác Kết trình bày bảng Bảng 7: Kết tổng hợp dẫn xuất 3,4-dihydropyrimidinone/thione STT Nhóm X Cơng thức phân tử Nhiệt độ Hiệu nóng chảy suất (⁰C) (%) H O C14H16N2O3 204–206 80 2-Hydroxy O C14H16N2O4 210-212 88 2-Chloro O C14H15ClN2O3 206-208 90 3-Chloro O C14H15ClN2O3 198-200 90 3-Fluoro O C14H15FN2O3 180-182 86 4-Fluoro O C14H15FN2O3 186–188 90 2-Chloro S C14H15ClN2O2S 218–220 84 4-Methoxy S C15H18N2O3S 140–142 82 2-Nitro S C14H15N3O4S 190–192 990 10 3-Nitro S C14H15ClN2O3S 214–216 90 11 3-Methoxy S C14H15N3O4S 160–162 86 S C16H21N3O2S 208–210 90 NH C14H17N3O2 175–177 84 12 13 4-N,N-dimethyl amino H 15 14 15 16 17 18 4-Methyl 2,3,4Trimethoxy 4-Methoxy 4-N,N-dimethyl amino 3-Chloro NH C14H19N3O2 122–124 90 NH C17H23N3O3 124–126 84 NH C15H19N3O3 108–110 82 NH C16H22N4O2 162–164 80 NH C14H16ClN3O2 144–146 80 16 ... 18 20 27 13 17 Dioxan 10 24 20 15 16 13 CH3CN 10 24 30 33 32 32 Không dung môi 05 3- 4 30 15 43 12 Không dung môi 10 3- 4 80 71 57 54 Không dung môi 15 3- 4 82 68 55 51 1 .3. 3 .2 Tổng hợp 3, 4- dihydropyrimidine- 2- ... C14H15ClN2O2S 21 8? ?22 0 84 4-Methoxy S C15H18N2O3S 140 – 1 42 82 2-Nitro S C14H15N3O4S 190–1 92 990 10 3- Nitro S C14H15ClN2O3S 2 14? ? ?21 6 90 11 3- Methoxy S C14H15N3O4S 160–1 62 86 S C16H21N3O2S 20 8? ?21 0 90... 22 3. 2 Quy trình tổng hợp 22 3. 3 Khảo sát xúc tác 22 3. 4 Tối ƣu sản phẩm 23 3 .4. 1 Tối ƣu nhiệt độ: 23 3 .4. 2 Tối ƣu tỉ lệ chất: 25 3. 4. 3