Vai trò của đianion trong tổng hợp hữu cơ

Vai trò của đianion trong tổng hợp hữu cơ

ĐẠI HỌC THÁI NGUYÊN

LUẬN VĂN THẠC SĨ HÓA HỌC

Hướng dẫn khoa học: GS.TSKH NGÔ THỊ THUẬN

Thái Nguyên, tháng 10 năm 2009

LỜI CẢM ƠN

Tôi xin chân thành cảm ơn GS.TSKH Ngô Thị Thuận Trường ĐHKHTN-ĐHQG Hà Nội đã giao đề tài và tận tình hướng dẫn tôi trong suốt quá trình làm luận văn này

Tôi xin chân thành cảm ơn TS Lưu Văn Chính phòng hoạt chất sinh học Viện Hóa Học các hợp chất thiên nhiên Viện Khoa Học và Công Nghệ Việt Nam đã giúp đỡ tôi trong quá trình làm thực nghiệm

Tôi xin chân thành cảm ơn Khoa Hóa Học Trường ĐHSP Đại Học Thái Nguyên, phòng sau đại học Trường ĐHSP Đại Học Thái Nguyên đã tạo mọi điều kiện thuận lợi để tôi hoàn thành luận văn này

Học viên: Nguyễn Ngọc Nguyên

CÁC TỪ VIẾT TẮT DÙNG TRONG LUẬN VĂN

Bu Butyl DCM Diethylazodicarboxylat DMSO Dimetylsulfoxit HMPA Hexametylphotphoric triamide MOM-Cl Metoxymetyl LDA Litium diisopropylamiđua NaHMDS Natri hexametyldisilazit TMS-Cl Trimetylsilyl clorua TFA Axit trifluoroaxtic THF Tetrahyđrofuran

2.1.1 1,1-(C,C)-đianion ổn định bởi  -Halogencacbonyl 9

2.1.2 1,1-(C,C)-đianion ổn định bởi nhóm nitrin 10

2.1.3 1,1-(C,C)-đianion ổn định bởi nhóm nitro 10

2.1.4 1,1-(C,C)-đianion ổn định bởi nhóm sunfon 12

2.2 1,2-(C,C)-đianion 13

2.2.1 1,2-(C,C)-đianion không vòng 13

2.2.2 1,2-(C,C)-đianion vòng 15

2.3 1,3-(C,C)-đianion 14

2.3.1 Phản ứng ankyl hóa của -đicacbonyl đanion 18

2.3.2 Phản ứng ngưng tụ cửa -đicacbonyl đanion 23

2.3.3 Phản ứng axyl hóa của -đicacbonyl đanion 26

2.3.4 Một số phản ứng khác của -đicacbonyl đanion 28

2.4 Các đianion từ xeton không phải từ -đicacbonyl 28

Chương 3 Đianion oxi-cacbon 31

3.1 Đianion của axit cacboxylic 31

3.2 Sự hình thành đianion của axit cacboxylic 32

3.3 Một số phản ứng của đianion của axit cacboxylic 32

3.3.1 Những đianion axit không mang nhóm ổn định 33

3.3.2 Những đianion axit được ổn định bởi -cacbonyl 38

3.3.3 Những đianion axit được ổn định bởi nhóm chức khác 40

3.3.4 Những đianion axit được ổn định bởi anken, ankin 43

3.3.5 Những đianion của axit benzoic 45

3 4 Một số phản ứng của 1,2-đianion và 1,4-đianion 48

BẢNG DANH MỤC CÁC BẢNG BIỂU VÀ HÌNH VẼ

Bảng 1.1 Một số C,C-đianion điển hình Bảng 1.2 Một số O-C-đianion điển hình Bảng 1.3 Một số N,C-đianion điển hình Bảng 2.1 Một số 1,1-(C,C)-đianion điển hình Bảng 2.2 Một số 1,2-(C,C)-đianion điển hình Bảng 2.3 Một số -đianion điển hình

Bảng 2.4 Phản ứng ankyl hóa của -đicacbonyl đianion Bảng 2.5 Phản ứng aldol hóa của -đicacbonyl đianion

Bảng 3.1 Phản ứng của đianion -cacboxylat với ankylhalogenua

Bảng 3.2 Cộng 1,2 và 1,4 của đianion cacboxylat với xeton  , -không no Bảng 3.3 Phản ứng akyl hóa của đianion bất đối xứng

Bảng 3.4 Một số chất tạo đianion axit ổn định bởi các nhóm chức khác Bảng 3.5 Phản ứng ankyl hóa của đianion axit thioaxetic

Hình 1.1 Phổ hồng ngoại của axit p-hyđroxymandelic

Hình 1.2 Phổ 1H-NMR của axit p-hyđroxymandelic

Hình 1.1 Phổ 13

C-NMR của axit p-hyđroxymandelic

Hình 1.1 Phổ khối lượng (LC-MS) của axit p-hyđroxymandelic Hình 2.1 Phổ hồng ngoại của axit p-hyđroxyphenylaxtic

Hình 2.2 Phổ 1

H-NMR của axit p-hyđroxyphenylaxtic

Hình 2.3 Phổ 13

C-NMR của axit p-hyđroxyphenylaxtic

Hình 2.4 Phổ khối lượng (LC-MS) của axit p-hyđroxyphenylaxtic Hình 3.1 Phổ hồng ngoại của p-hyđroxyphenylaxetamit

MỞ ĐẦU

Cách đây nửa thế kỷ, Morgan và Harris nhận thấy rằng sự ankyl hóa muối đikali của benzoyl axeton xảy ra ưu tiên ở nhóm metyl cuối cùng và bằng cách ấy đã dẫn đến một lĩnh vực của phản ứng hình thành liên kết cacbon-cacbon chọn lọc vùng nhờ sử dụng đianion [16] Từ đó đến nay đianion trở thành phổ biến như một công cụ chiến lược cho kế hoạch tổng hợp hữu cơ Đianion là những tiểu phân trung gian mang hai trung tâm điện tích âm Trên phương diện lý thuyết thì việc nghiên cứu sự tạo thành đianion và các phản ứng của chúng là rất cần thiết, nó cho phép tổng hợp được nhiều loại hợp chất hữu cơ như hợp chất vòng no, vòng thơm, các dị vòng, các hợp chất thiên nhiên (trước đây chỉ có được bằng cách tách từ thiên nhiên) mà chỉ cần dùng những hóa chất rất đơn giản [24]

Mục đích của luận văn này là tìm hiểu sự tạo thành đianion, phân loại đianion và vai trò của chúng trong tổng hợp hữu cơ

Tuy nhiên để có thể học được những phương pháp và kỹ năng nhất định trong thực hành tổng hợp hữu cơ chúng tôi cũng tiến hành nghiên cứu tổng hợp hợp chất p-hyđroxyphenylaxetamit một trong những hợp chất trung gian quan trọng để tổng hợp ra atenolol dùng trong điều trị bệnh huyết áp và tim mạch

Chương 1 GIỚI THIỆU CHUNG 1.1 Khái niệm

Đianion là những tiểu phân trung gian mang hai trung tâm điện tích âm ngày càng được dùng phổ biến trong tổng hợp hữu cơ, đặc biệt là trong việc tạo liên kết cacbon-cacbon [21]

Bằng tương tác giữa các bazơ với những hợp chất hữu cơ sẽ tạo ra những tiểu phân trung gian như: đianion cacbon-cacbon ( C,C-đianion), đianion oxi-cacbon ( O,C-đianion), đianion nitơ-cacbon ( N,C-đianion), đianion lưu huỳnh-cacbon ( S,C-đianion) [27]

Các đianion được tạo thành là do quá trình tách hai proton ( H+) của một phân tử hợp chất hữu cơ Để tạo thành C,C-đianion cần tách hai proton ở liên kết C-H(sơ đồ 1.1)

H2C CH

H2C CH CH

H2C CH CH

O O

giai ®o¹n 1giai ®o¹n 2(1.1)

Còn để tạo thành N,C-đianion, trước tiên tách một proton ở liên kết N-H sau đó tách một proton ở liên kết C-H(sơ đồ 1.2)

C,C-đianion

C,N-dianion

1.2 Một số đianion hữu cơ 1.2.1 Đianion cacbon-cacbon

Đianion cacbon-cacbon hay C,C-đianion được tạo thành bởi quá trình tách hai proton ở liên kết C-H, những đianion này đã được nghiên cứu từ lâu, chúng rất đa dạng và phong phú, ngày càng được dùng làm nguyên liệu đầu trong tổng hợp hữu cơ [24]

Những công trình ban đầu được công bố bởi Hause [16] với việc nghiên cứu sự ankyl hóa axetylxeton, tiếp sau là một loạt các công trình nghiên cứu của Harris và các cộng sự, về phản ứng ankyl hóa và aryl hóa mà họ đã sử dụng đianion được tạo ra do tương tác giữa các bazơ và hợp chất - đicacbonyl[15], [16], [36], [38]

Để hình thành C,C-đianion nói chung cần phải có nhóm làm ổn định cho quá trình tách proton thứ nhất, các nhóm đó có thể là: -OH, -NHR, -SH Quá trình tách proton thứ hai để tạo thành C,C-đianion khó khăn hơn, đòi hỏi phải dùng những bazơ mạnh như t-BuOK, BuLi

Những nghiên cứu trước đây[15], [21], [37], [38] việc phân loại đianion chủ yếu theo nhóm làm ổn định như: cacbonyl, sunfonyl, anken, ankin, nitrin

C,C-Tuy nhiên có thể phân loại đianion dựa vào vị trí xảy ra quá trình tách proton như: 1,1-đianion, 1,2-đianion, 1,3-đianion, 1,4-đianion

Nếu kết hợp cả hai tiêu chuẩn trên thì sự phân loại đianion sẽ được cụ thể hơn khi đó ta có những đianion như: 1,3-(C,C)-đianion được ổn định bởi đicacbonyl, 1,3-(C,C)-đianion được ổn định bởi xetonsunfon, 1,3-(C,C)-đianion được ổn định bởi photpho

Một số đianion cacbon-cacbon được đưa ra ở bảng 1.1

2

1,2-(C,C)-đianion Vicinal đianion hoặc  ,-đianion

3

1,3-(C,C)- đianion hoặc  , -đianion

4

W(CH2)n W 1,Z-(C,C)-đianion (n2) hoặc remote đianion

1.2.2 Đianion oxi-cacbon

Mặc dù đianion cacbon-cacbon được xem như là các đianion nổi trội nhất trong những tiểu phân trung gian, thì đianion oxi-cacbon phải được coi như một công cụ mạnh của tổng hợp hữu cơ Trong số này thì đianion oxi-cacbon được tạo thành do sự khử proton của nhóm OH ở giai đoạn đầu được nghiên cứu sớm nhất bởi Ivanop cách đây khoảng 60 năm[16] Ngày nay các loại hợp chất chứa các loại nhóm chức: axit(-COOH), ancol(-OH), phenol(-OH), oxim(=N-OH) đều được sử dụng làm nguyên liệu đầu cho việc tạo thành đianion oxi-cacbon Bằng tương tác giữa axit cacboxylic với bazơ để tạo thành đianion oxi-cacbon, có thể đi từ các axit no mạch hở, axit thơm hoặc axit vòng no, tùy vào cấu tạo của axit mà cacbanion được tạo ra ở vị trí enolat, benzylic hoặc ở vị trí xa hơn, từ đó có được những lựa chọn thích hợp cho quá trình tổng hợp hữu cơ [33]

Trong những năm gần đây việc dùng đianion oxi-cacbon được tạo ra từ một ancol có một trung tâm bất đối được các nhà hóa học quan tâm rất đặc biệt nó cho phép tạo ra những con đường mới trong tổng hợp bất đối

Các đianion oxi-cacbon được tạo ra từ phenol/crezol và oxim được tìm hiểu ít hơn, nhưng những đianion này lại có phản ứng chọn lọc cao Các hợp chất không thể tạo ra được bằng những con đường tổng hợp khác, nhưng lại có thể được tạo thành khi sử dụng các tiểu phân trung gian này Đặc biệt việc dùng các phản ứng của đianion oxi-cacbon tạo ra từ oxim là phương pháp duy nhất chỉ tìm thấy trong hóa học đianion Một số đianion cacbon-oxi được dẫn ra ở bảng 1.2 [11], [21]

Thời gian gần đây những tiểu phân trung gian này đang được sử dụng rộng rãi hơn và chúng đã góp phần hình thành nên những con đường tổng

hợp hữu cơ mới Tính axit của nhóm N-H phụ thuộc vào các nhóm làm ổn định bên cạnh, các nhóm làm ổn định này quy định con đường tạo thành đianion và việc lựa chọn bazơ thích hợp cho việc khử proton Một số đianion nitơ-cacbon được trình bày ở bảng 1.3 [15], [33]

N,C-đianion cacboxamin

2

N,C-đianion thioamin

3

H2C NR1O

N,C-đianion enaminon

4

T e

N,C-đianion tosylhyđrazon

5

Chương 2

ĐIANION CACBON-CACBON 2.1 1,1-(C,C)-đianion

Quá trình tách hai proton( H+) ở một nhóm metylen duy nhất của phân tử chất hữu cơ sẽ tạo thành 1,1-(C,C)-đianion hay geminal đianion, sự tách hai proton xảy ra tại một vị trí khi trong phân tử không có khả năng tách proton ở các vị trí khác [16] Các geminal đianion đang được quan tâm nhiều bởi khả năng phản ứng của nó với các tác nhân electrophin cao hơn rất nhiều so với những phân tử chất hữu cơ hoặc các monoanion [38]

Để tạo thành được những geminal đianion đòi hỏi phân tử có cấu tạo đặc biệt, có chứa nhóm chức không tham gia vào các phản ứng mà chỉ có vai trò làm ổn định cacbanion và định hướng cho sự tách proton Đa số các geminal đianion được tạo thành tử những phân tử có chứa một nhóm làm ổn định như các nhóm - halocacbonyl, nitrin, nitro, và sunfonyl Sự tách tuần tự proton sẽ dẫn đến các tiểu phân trung gian và dạng cộng hưởng của nó một số đianion tiêu biểu được đưa ra ở bảng (bảng 2.1) [21], [37], [38]

Bảng 2.1: Một số 1,1-(C,C)-đianion

2.1.1 1,1-(C,C)-đianion đƣợc ổn định bởi  - halogencacbonyl Công bố đầu tiên về 1,1-(C,C)-đianion ổn định bởi xeton vào năm 1971 [23] Nhưng đến những năm 1980 thì những đianion loại này mới được dùng nhiều trong tổng hợp hữu cơ Khi nghiên cứu sự tạo thành loại đianion này, một số tác giả nhận thấy: đầu tiên là sự tấn công của bazơ imiđua vào phân tử chất hữu cơ lấy đi proton, tiếp theo đó là tương tác của ankyl kim loại, loại đi nguyên tử halogen để hình thành tiểu phân trung gian mong muốn như sơ đồ 2.1 và 2.2 [24]

LiNR2 RLi

2.1.2 1,1-(C,C)-đianion ổn định bởi nhóm nitrin

Mặc dù loại đianion ổn định bởi nhóm nitrin mới được nghiên cứu nhưng các tác giả nhận thấy rằng, nhóm nitrin có thể làm ổn định việc tạo thành 1,1-đianion, theo sơ đồ 2.3

Cách đây hai mươi năm, phản ứng của đianion được tạo ra từ axetonitrin với andehit cũng đã được nghiên cứu, tiếp đến là các hợp chất như benzylnitrin và các đồng đẳng 3,4-đimetoxy của nó cũng được biến đổi thành các đianion Phần lớn các tiểu phân trung gian này tham gia liên tiếp hai quá trình ankyl hóa để tổng hợp các hợp chất vòng xyclopropan, hoặc có thể bị axyl hóa tạo thành hợp chất enolat không vòng, các quá trình xảy ra được tóm tắt theo sơ đồ 2.4 [11], [23]

CNCNCOOEt

Nhóm nitro gây ảnh hưởng đến pKa của nhóm CH bên cạnh nó nên việc tách proton đầu tiên tương đối dễ dàng, nhưng nó lại làm giảm tính nucleophin do khả năng hút electron mạnh Việc tìm giải pháp tạo ra đianion, đồng thời làm tăng tính nucleophin tại vị trí  - nitro đã được các nhà hóa

học đặc biệt quan tâm

Seebach và các đồng nghiệp đã đi tiên phong trong việc làm tăng cường khả năng phản ứng của các đianion nitro, bằng cách đưa thêm các nhóm R vào phân tử chất đầu, với ( R= ankyl, PhS, MeO2C )

Kết quả cho thấy khả năng phản ứng với tác nhân electrophin của đianion tăng lên, theo sơ đồ 2.5 [11]

E+= RX, (RO)2C=O, R1R2C=O(2.5)

Khi nhóm anken có mặt như một phần của R thì việc tách hai proton dẫn tới tạo ra một đianion cộng hưởng bền vững [34] Hợp chất 3-nitroprop-1-en tạo ra một đianion và quá trình ankyl hóa của đianion này xảy ra duy nhất ở vị trí 

Bằng cách so sánh với 4-nitrobut-1-en kết quả là cho một hỗn hợp sản phẩm ankyl hóa ở vị trí 1 và 3, phù hợp với việc tạo thành một hệ 1,2-đianion và 1,4- đianion, theo sơ đồ 2.6

2.1.4 1,1-(C,C)-đianion ổn định bởi nhóm sunfonyl

Tương tự như nhóm nitro, nhóm sunfon cũng tạo điều kiên thuận lợi cho việc tách proton, các nghiên cứu ban đầu về lĩnh vực này đa số được tiến hành với sunfoamit, các phản ứng tại vị trí  của loại đianion này được quan sát với các tác nhân eletrophin [22]

Benzyl phenylsufon tạo thành 1,1-đianion, sau đó xảy ra sự ankyl hóa, hoặc phản ứng với hợp chất cacbonyl để tạo hành vinyl sunfon như sơ đồ 2.7

PhSO2 Ph2BuLi

PhSO2 Ph

PhSO2 PhEE

2 R1R2C=O

PhSO2 R2R1

Etyl phenyl sunfon tạo gemđianion khi phản ứng với 2BuLi, đianion này phản ứng với cis-1,4- điclobut-2-en thông qua việc ankyl hóa tạo sản phẩm

3-metyl-3-(phenylsunfonyl)xyclopenten theo sơ đồ 2.8

(2.8)Những nghiên cứu ban đầu này đã mở đường cho việc sử dụng đianion ổn định bởi sunfon được chọn lọc hơn Đianion ổn định bởi sunfon phản ứng với epoxit một lần thế cho  -hyđroxy sunfon với hiệu suất cao, ưu tiên tạo sản phẩm không đối quang theo sơ đồ 2.9 [11]

Các nghiên cứu lý thuyết về 1,2-(C,C)-đianion cho ta hiểu rõ hơn về tính chất, các phản ứng của chúng và từ đó có những ứng dụng cần thiết

trong công việc tổng hợp hữu cơ Phần lớn các 1,2-đianion loại này được tạo ra từ loại hợp chất 1,4-đicacbonyl và những hợp chất tương đồng với cacbonyl Những tiểu phân trung gian này được dùng nhiều trong tổng hợp ra các hợp chất không vòng và hợp chất vòng Ngày nay chúng được dùng nhiều để tổng hợp nên các hợp chất vòng nhiều hơn [11]

2.2.1 1,2-(C,C)-đianion không vòng

Những phân tử chất hữu cơ như đietylsucxinat khi tác dụng với 2LDA sẽ hình thành 1,2-(C,C)-đianion Đianion này tham gia hai quá trình ankyl hóa hoặc ngưng tụ với các anđehit, xeton hay este để tạo ra những sản phẩm không vòng hoặc vòng với hiệu suất từ 43-86%, theo sơ đồ 2.10.[29]

COOEt2 LDA

2 RX

1 R1R2C=O2 HCl 1,5M

O OR

2.2.2 1,2-(C,C)-đianion vòng

Hầu hết các nghiên cứu trong phạm vi 1,2-(C,C)-đianion vòng đã được Garrait và các cộng sự nghiên cứu, họ đã tìm ra nhiều phản ứng ankyl hóa để tạo ra các hợp chất vòng từ các đieste vòng Các 1,2-(C,C)-đianion được ổn

định chỉ bởi một nhóm cacbonyl, quá trình tách các proton để tạo thành đianion tương đối thuận lợi [29]

Đối với vòng xyclobutan thì việc gắn thêm các nhóm khác vào vòng là tương đối khó khăn, tuy nhiên Garralt đã khắc phục được điều này bằng cách tạo ra các 1,2-đianion từ este đimetylxyclobutan-1,2-đicacboxylat, từ đó việc đưa thêm các nhóm khác vào tương đối thuận lợi, theo sơ đồ 2.12 [11]

COOMeCOOEt2 LDA

O CH2CH2Br

COOMeiPrX=CH2, CH2CH2

2.3 1,3-(C,C)-đianion

Trong các loại đianion cacbon-cacbon thì 1,3-(C,C)-đianion là quan trọng và được dùng nhiều nhất trong tổng hợp hữu cơ Những phân tử chất hữu cơ đơn giản như các xeton mang một nhóm -cacbonyl, thí dụ nhóm-CHO, -COO-, hoặc nhóm xeton thứ hai, những phân tử này có thể tách một proton tại vị trí giữa hai nhóm cacbonyl, sau đó tách một proton bên ngoài để tạo thành 1,3-(C,C)-đianion, Các đianion được tạo thành do quá trình tách hai proton của hợp chất -đicarbonyl đang được sử dụng rộng rãi trong tổng hợp hữu cơ, do chúng có thể được tạo ra dễ dàng, hướng phản ứng của chúng có thể dự đoán được và làm nền tảng để mở rộng phạm vi nghiên cứu các phản ứng của đianion[38]

Do các đianion này được dùng nhiều trong tổng hợp hữu cơ nên chúng có nhiều cách phân loại và tên gọi khác nhau Tuy nhiên, cách phân loại dựa vào vị trí tách proton được dùng nhiều hơn cả, cách phân loại theo nhóm làm ổn định ít được sử dụng Một số -đicacbonyl điển hình được trình bày ở bảng 2.3 [21]

Bảng 2.3 Một số -đicarbonyl đianion điển hình

Nghiên cứu những tính chất và phản ứng của loại đianion này còn làm nền tảng cho việc mở rộng vị trí cacbanion trên mạch cacbon để tạo ra 1,4- đianion và 1,5-đianion Trong thời gian gần đây việc sử dụng 1,3-(C,C)-đianion tạo ra nhiều hướng mới trong lĩnh vực tổng hợp hữu cơ đặc biệt trong lĩnh vực ankyl hóa và hóa lập thể Yêu cầu tối thiểu mà 1,3-(C,C)-đianion có thể được tạo ra từ hợp chất đicacbonyl đó là sự có mặt của nhóm xeton, hai vị trí bên cạnh nhóm này có thể tách proton, còn nhóm cacbonyl thứ hai có thể là nhóm anđehit, este hoặc xeton Các hợp chất này có thể là hợp chất vòng hoặc không vòng [14]

Do đặc tính của nhóm làm ổn định cacbonyl là có thể tham gia phản ứng với các hợp chất ankylliti, cơ magie nên không thể dùng các chất này để tách proton thứ nhất mà phải dùng các amiđua kim loại như LiNH2, NaNH2, KNH2 cho hiệu quả tương đối tốt mặc dù các tác nhân này cũng có khả năng phản ứng với các nhóm este metyl axetoaxetat Các bazơ cản trở không gian đặc biệt như LDA đang được dùng nhiều Để có được 1,3-(C,C)-đianion từ hợp chất -đicacbonyl ta dùng phản ứng của -xeton anđehit với các tác nhân bazơ Mặt khác, người ta có thể sử dụng hỗn hợp bazơ như NaH/BuLi, sự kết hợp này thuận lợi cho việc tạo đianion [15]

Khi hợp chất -đicacbonyl tách proton ở nhiệt độ thấp tạo thành một enolat không bền, các chất này phản ứng ngưng tụ với các anđehit, xeton, este trong một thời gian dài, hoặc ở nhiệt độ cao Khi tách tiếp proton thứ hai sẽ tạo thành một đienoat có khả năng phản ứng rất cao, chúng tác dụng với

các tác nhân eletrophin tốt hơn các đơn anion, theo sơ đồ 2.14 [36]

2 3.1 Phản ứng ankyl hóa của các -đianion

Sự ankyl hóa các -đicacbonyl đianion bằng các ankyl halogenua vào các vị trí 1, 3 của những xeton este, hoặc đixeton là một vấn đề đang được quan tâm nhiều nhất Trong các tài liệu [15], [21], nghiên cứu về các đianion được tạo ra bằng các amiđua kim loại (MNH2), ngày nay người ta sử dụng hai đương lượng LDA hoặc hỗn hợp NaH/BuLi để tạo ra các đianion như mong muốn Sự ankyl hóa thực hiên tốt bởi các allylhalogenua hoặc benzylhalogenua, đồng thời sự ankyl hóa lần thứ hai kém hơn lần thứ nhất, theo sơ đồ 2.15

OO

1,3-Qua bảng 2.4 ta thấy việc ankyl hóa các axetoaxeton đianion, axetoaxetat đianion và các dẫn xuất của nó xảy ra tương đối dễ, tác nhân ankyl hóa thường dùng là ankylbromua và ankyliođua [11]

Bảng 2.4 Phản ứng ankyl hóa của -đicacbonyl đianion

nhóm cacbonyl trong vòng, dễ dàng tạo đianion khi dùng các bazơ và thực hiện phản ứng ankyl hóa hoặc axyl hóa tốt theo sơ đồ 2.16 và 2.17.[38]

1) 2 Baz¬2) E+

O O

O OE

O OE

(2.17)

Cách đây 30 năm Harris và Hauter [17] nhận thấy rằng xyclopentanol, 2-axetylxyclohexnanol, 2-propylxyclohexanol xảy ra ankyl hóa ngoài vòng có tính chọn lọc, nhưng khi nhóm exoxylic cacbonyl là của este thì sự ankyl hóa xảy ra ở trong vòng

Harwood và các đồng nghiệp nhận thấy xyclohexanđion sau khi tạo đianion với LDA thì sự ankyl hóa xảy ra tốt, sản phẩm có thể phân lập được, với các hợp chất -đicacbonyl chứa dị tố cũng được nghiên cứu, Wacher và Harris đã dùng phản ứng của triaxetic lacton với KNH2 để tạo đianion cộng hưởng, đianion này xảy ra sự ankyl hóa ở vị trí 5 và 6, theo sơ đồ 2.18

H3 OO

H3 OOR

Khi cho 4-cacboankoxy-pirolidin-3-on phản ứng với hai đương lượng LDA tạo đianion tương ứng, các đianion này phản ứng ankyl hóa với các ankylhalogenua đạt hiệu suất từ 51-73%, theo sơ đồ 2.19

Với X= CH2, CH2-CH2

Quá trình ankyl hóa các đianion cũng thu được những kết quả nhất định, bằng con đường ankyl hóa các -đicacbonyl đianion có thể tổng hợp các lacton vòng lớn [28] Các -xeto lacton chứa từ 25-27 nguyên tử cacbon đuợc tổng hợp bằng phương pháp này, theo sơ đồ 2.20 và 2.21

Trong nhiều trường hợp sự tấn công của đianion vào epoxit xảy ra chọn lọc, nó được dùng trong những tổng hợp đặc trưng theo sơ đồ 2.22

OO O

HO

Schlessing và Mori [26], [31] đã tìm ra phản ứng giữa epoxit với axetoaxetat đianion, oxit xyclohexen có thể mở vòng chọn lọc với đianion được tạo ra từ t-butyleste của axetoaxetat đạt hiệu suất tới 90%

Lygo và các đồng nghiệp[39] đã dùng đianion của -xetoeste phản ứng với epoxit để tổng hợp tetrahyđrofuran, metylnonactat, homononactat, những quá trình này được mô tả theo sơ đồ 2.23

O R

O HMeH

O CO2MeC

44-96%20 %

2.3.2 Phản ứng ngƣng tụ của -đicacbonyl đianion

Phản ứng aldol hóa của -đicacbonyl đianion cũng đã được nghiên cứu [38] tuy nhiên ở mức độ ít hơn phản ứng ankyl hóa Quá trình tạo thành một liên kết cacbon-cacbon hoặc đóng vòng và đặc biệt là tạo thành một tiền chất có khả năng phản ứng cao Hợp chất aldol hóa có thể tạo vòng cho bán axeton hay vòng lacton là phụ thuộc vào đặc tính của đianion Tính chất này đã đựơc phát hiện trong tương tác của các vòng chứa oxi [21] Hợp chất

aldol hóa có thể loại H2O với các axit để tạo ra các ,  -đicacbonyl Các đianion của đixeton, xetoneste có phản ứng ngưng tụ với các anđehit, xeton để tạo nhiều hợp chất aldol hóa, theo phương trình 2.24

1) 2 Baz¬

(2.24)2) R1R2C=O

Phản ứng aldol hóa của  -đicacbonyl đianion theo phương trình trên được tổng kết theo bảng 2.5

Qua bảng 2.5 một lần nữa khẳng định có nhiều nghiên cứu trong lĩnh vực này, các nhà nghiên cứu đã sử dụng bazơ là các imiđua kim loại và có dùng cả hỗn hợp NaH/BuLi để tạo ra đianion[11]

Bảng 2.5 Phản ứng aldol hóa của -đicarbonyl đianion

MeO H H 2-furyl H NaH/BuLi 68

costatolide

dl - prostaglandin F2

prodigiosin anaogs

milbemycin CH2

MePh

từ pentan-2,4-đion đianion, 2-pyrano đianion dễ tạo thành 4-pyranon theo sơ đồ 2.24 và 2.25

1 NaH, BuLi HC

2 R1R2C=O

O1 NaH, BuLi

2 baz¬

O O

O i-Pr

HEt OMO

HEt OMO

2.3.3 Phản ứng axyl hóa của -đicacbonyl đianion

Huckin và Weiler[19] là những người đầu tiên nghiên cứu về phản ứng axyl hóa của -đicacbonyl đianion Các tác giả nhận thấy rằng những hợp

chất không vòng phản ứng với các -đicacbonyl đianion tạo thành các hợp chất tri- hoặc tetracacbonyl, các hợp chất này enol hóa hoặc vòng hóa tạo ra các dạng sản phẩm Các tác giả nhận thấy việc sử dụng các bazơ trong quá trình đianion hóa có ảnh hưởng đến hiệu suất của các quá trình tổng hợp

Yamaguchi và các đồng nghiệp đã phát triển việc dùng phản ứng axyl hóa của các -đicacbonyl đianion trong tổng hợp Polyketit(sơ đồ 2.28), phenol(sơ đồ 2.29), C-glycozit (sơ đồ 2.30) dưới đây

OHsugar

2.3.4 Phản ứng khác của -đicacbonyl đianion

Ngoài ba loại phản ứng đã nêu ở trên thì các -đicacbonyl đianion còn tham gia phản ứng với một số chất như cacbon đioxit, nitrin, imin, olefin

Các phản ứng được trình bày trong sơ đồ 2.31

X= ankyl, OR

1 CO22 H+

1 PhCN2 HCl

X= Me X= OMe

X= OMeX=Me

Ta thấy các hợp chất nitro, olefin là những chất có khả năng cho phản ứng Michael với một loạt các đianion đó là những đianion có nguồn gốc từ đixeton, xetoanđehit, xetoeste, 1,3-(N,C)-cacboamit Các đianion của -đicacbonyl cũng có phản ứng cộng nucleophin ( phản ứng Michael) với  ,

-sulfon không no

2.4 Các 1,3-(C,C)-đianion từ xeton không phải từ -đicacbonyl

Một số 1,3-(C,C)-đianion mang một nhóm ổn định ở vị trí  mà không phải nhóm cacbonyl hoặc nhóm làm ổn định cacbanion không phải là xeton

Do nhóm cacbonyl trung tâm mà xeton có thể tách proton ở hai vị trí enolat tạo thành 1,3-(C,C)-đianion mà không có sự trợ giúp của nhóm thứ hai ở vị trí  Những đianion này gọi là ,,- đianion hoặc  ,  -đianion

Hợp chất axeton đơn giản nhất có thể tách hai proton, sau đó phản ứng với đieste tạo thành hợp chất -polycacbonyl qua hai lần ngưng tụ Claisen, theo sơ đồ 2.32

CO2MeMeCO2 +

. .O

(2.32) Việc dùng đianion tốt hơn dùng enolat monoanion do nó ngăn chặn sự

tạo thành các sản phẩm phụ khi đóng vòng [10]

Hubbard và Haris là hai trong những người đầu tiên khám phá ra tính chất chung của các đianion xeton béo không vòng và có vòng Họ nhận thấy các đianion này phản ứng với các chất ankyl halogenua, anđehit, xeton, este tạo thành sản phẩm chứa nhóm chức ở vị trí  với hiệu suất 47-92%, cao hơn rất nhiều so với dùng enolat monoanion [9]

Trimisis, Bay và các cộng sự đã phát hiện thấy các xeton đianion mang một nhóm phenyl là nhóm làm ổn định cacbanion Đáng chú ý là các phenyl axeton đianion có phản ứng tốt với hầu hết các ankyl halogenua Do vị trí benzyl có thể tách proton đầu tiên, việc tách proton thư hai ở nhóm -CH3, theo sơ đồ 2.33

.O

Vinick và Gschwend đã phát hiện con đường rất hay để tạo  -xianua xeton đianion đó là dùng metyl isozazol tác dụng với 2LDA hợp chất này mở vòng tạo 1,3-đianion, sau đó tham gia phản ứng ankyl hóa

2 LDA-10oC .

1 R1X2 H2O

1 NaBH4,CeCl32 L-selectride3 H2SO4

R1(2.36)

Chương 3

ĐIANION OXI-CACBON 3.1.Đianion của axit cacboxylic

Nếu như các đianion cacbon-cacbon được xem là quan trọng và phổ biến nhất thì các đianion oxi-cacbon được công nhận là một công cụ mạnh trong tổng hợp hữu cơ Những đianion oxi-cacbon được tạo ra từ những hợp chất ancol, phenol, axit cacboxylic, oxim đã và đang được dùng phổ biến trong tổng hợp hữu cơ, đặc biệt là trong việc hình thành liên kết cacbon-cacbon, dùng nhiều nhất là đianion của axit cacboxylic [16] Trong nội dung chương này chúng tôi chỉ đề cập đến sự hình thành và các phản ứng của đianion tạo bởi axit cacboxylic, để thấy được vai trò của chúng trong các quy trình tổng hợp hữu cơ

Những đianion của axit cacboxylic được hình thành bởi quá trình tách proton thứ nhất ở nhóm -OH, do pKa thấp nên việc tách proton dễ dàng, tiếp theo là sự tách proton của nhóm CH Căn cứ vào đặc điểm là có hay không có nhóm làm ổn định mà phân loại các đianion này cụ thể hơn như:

- Đianion - cacboxylat không có nhóm làm ổn định, thí dụ

Những đianion của axit , - không no hoặc  , - không no thuộc loại này thì sự tách proton thứ hai xảy ra ở vị trí allyl là chủ yếu, còn đianion của axit ankinoic thì vị trí thứ hai thường không định vị [15], [16]

- Đianion - cacboxylat ổn định bởi nhóm cacbonyl.( X là dị tố)

Những đianion của axit benzoic và các đồng đẳng của nó được coi là các đianion xa, sự khử proton thứ hai xảy ra ở những vị trí có ảnh hưởng của nhân thơm

- Đianion ổn định bởi nhóm bên ngoài( X là nhóm ổn định)

(n = 3, 4 )

1,n - ®ianion

3.2 Sự hình thành đianion của axit cacboxylic

Do pKa của nhóm -OH trong axit thấp nên việc tách proton thứ nhất tương đối dễ, do đó có thể dùng các bazơ yếu Tuy nhiên việc tách proton thứ hai khó khăn hơn, đòi hỏi phải dùng những bazơ mạnh như ankylliti hoặc amiđua kim loại Tuy nhiên các nhà hóa học thường dùng bazơ mạnh, có hiệu ứng không gian là LDA để tách proton thứ hai theo sơ đồ 3.1[15]

Trước đây các nghiên cứu tập trung chủ yếu vào loại  ,,- đianion hay là 1,3-đianion, tức là chỉ quan tâm đến sự tách proton ở vị trí enolat Gần đây những đianion xa được quan tâm nhiều, sự tách proton thứ hai để tạo thành đianion không còn ở vị trí enolat, tuy nhiên sự cạnh tranh giữa vị trí enolat với các vị trí xa hơn vẫn tồn tại.[21], [33]

3.3 Một số phản ứng của các đianion của axit caboxylic

Trong các loại đianion oxi-cacbon thì những đianion -cacboxylat được sử dụng nhiều nhất Có rất nhiều những bài báo khoa học về loại đianion

này Những đianion ban đầu được tạo ra từ axit axetic và các đồng đẳng của nó, sau này là từ các xetoaxit, và các axit mang những nhóm chức khác

Có những cách đề cập khác nhau, nhưng ở phần này chúng tôi trình bày các phản ứng của từng loại đianion [11], [21], [33]

3.3.1.Những đianion axit không mang nhóm ổn định

Những đianion không mang nhóm ổn định hay còn gọi là những đianion ổn định bởi cộng hưởng, được hình thành từ những axit no hoặc thơm trải qua hai quá trình tách hai proton, chúng tham gia phản ứng ankyl hóa với các ankyl halogenua để tạo nhóm chức mới ở vi trí  theo sơ đồ 3.2

Những kết quả nghiên cứu về phản ứng ankyl hóa của loại đianion này theo sơ đồ 3.2 được tổng kết theo bảng 3.1

Những nghiên cứu của Yonoshiro cũng cho thấy rằng những -haloete và -halocacbonyl, phản ứng với đianion -cacboxylat tạo sản phẩm, sau khi ngưng tụ tạo ra nhiều dẫn xuất [37]

Các đianion -cacboxylat cũng tham gia phản ứng ankyl hóa với epoxit, Greger cũng đạt được những thành công nhất định khi tổng hợp  -lacton bằng phản ứng này theo sơ đồ 3.3 và tổng hợp toàn phần carpesiolin theo sơ đồ 3.4

O R

(3.3)