BÀI 6 TRỤC VÙNG dưới đồi – TUYẾN yên – TUYẾN SINH dục

BÀI TRỤC VÙNG DƯỚI ĐỒI – TUYẾN YÊN – TUYẾN SINH DỤC Đỗ Quang Anh Bùi Văn Hiếu MỤC TIÊU Trình bày giải phẫu học chức sinh lý trục vùng đồi - tuyến yên – tuyến sinh dục Giải thích chế hoạt động trục hạ đồi tuyến yên- tuyến sinh dục nữ Trình bày tác động hormone tuyến n lên buồng trứng/tinh hồn Trình bày q trình sinh tổng hợp hormone sinh dục nữ Giải thích vai trị trục hạ đồi- tuyến n- buồng trứng điều hoà hoạt động sản xuất hormone sinh dục sinh nỗn/sinh tinh Trình bày vai trò Gonadotrophin tạo giao tử đực tổng hợp Testosterone Trình bày chức tế sản xuất hormone sinh dục nam I ĐẠI CƯƠNG Trong điều kiện bình thường, chu kỳ kinh nguyệt kéo dài khoảng 28 ngày Nếu kinh nguyệt biểu bên phần hoạt động sinh sản người phụ nữ, bên thể có phối hợp chặt chẽ phức tạp hệ thống nội tiết sinh sản, vùng đồi, tuyến yên, buồng trứng Các hormone buồng trứng mặt tác động trực tiếp lên phần quan sinh dục tử cung, cổ tử cung, vòi tử cung, âm hộ, âm đạo, tuyến vú, mặt khác lại tác động trở lại vùng đồi – tuyến yên tạo thành chế điều hòa ngược Khi có rối loạn hoạt động dẫn đến bệnh lý phụ khoa ảnh hưởng đến chức sinh sản người nữ Ở nam giới, điều khiển hoạt động sinh dục sinh sản hệ trục nội tiết đồi – tuyến yên – tuyến sinh dục (tinh hoàn) đảm nhiệm Cơ quan quan sinh dục quan trọng người nam tinh hoàn với hoạt động ngoại tiết (sản xuất tinh trùng) nội tiết (sản xuất Testosterone) Cơ chế nội tiết điều hòa chức tinh hoàn tác động sinh lý Testosterone tới quan đích điều hòa ngược lên tầng hệ trục nội tiết đóng vai trị định đảm bảo hoạt động chức sinh dục sinh sản bình thường người nam Vùng đồi (Hyothalamus) 1.1 GIải phẫu vùng đồi Vùng đồi cấu trúc nằm trung não, nằm quanh não thất, vị trí hệ viền, phía giao thoa thị giác Các nơ-ron vùng đồi tập trung thành nhiều nhân chia thành nhiều nhóm nhân Các nơ-ron chức dẫn truyền xung động thần kinh cịn có chức tổng hợp tiết hormone Các nơ – ron củ xám, nhân bụng giữa, nhân lưng nhân cung vùng đồi tiết hormone giải phóng (GnRH-Gonadotropin Releasing Hormone), số có hormone giải phóng FSH LH Nhân trước thị có chứa vùng SDN (sexually dimorphic nucleus), nơi tiết GnRH Hình 102: Thiết đồ đứng dọc não người: đồi, lồi giữa, tuyến yên (Nguồn: Jerrome F Strauss III, R.L.B., Yen & Jaffe’s “Reproductive endocrinology: Physiology, Pathology and Clinical Management – Chapter 1: Neuroendocrine of Reproduction”, 8th ed 2019) Vùng đồi nằm sọ phía giao thoa thị giác 1.2 Hormone vùng đồi GnRH Vùng đồi chịu trách nhiệm tổng hợp tiết hormone GnRH, có vai trị kiểm sốt giải phóng hormone hướng sinh dục FSH LH từ thùy trước tuyến yên GnRH trước gọi hormone giải phóng LH (LHRH), tổng hợp giải phóng từ số tế bào thần kinh biệt hóa vùng đồi Mặc dù chức GnRH điều hòa tiết hormone hướng sinh dục từ tuyến yên, có chức tự điều hòa (autocrine) cận điều hòa (paracrine) giống quan khác Quá trình sinh sản tự nhiên phụ thuộc hoàn toàn vào tiết GnRH cách phù hợp khơng có đường đồng thời hay bổ sung khác để kích thích tiết gonadotropine từ tuyến n Sự khơng sản xuất suy giảm nặng sản xuất GnRH dẫn đến khơng khởi phát dậy thì, suy trục nội tiết vơ sinh Đồng thời tất tình trạng điều chỉnh nhờ liệu pháp bổ sung GnRH ngoại sinh Sự tiết GnRH chịu chi phối nhiều yếu tố, gồm steroid sinh dục, cung cấp lượng, tình trạng stress Có hai trung tâm khác vùng đồi tiết GnRH theo hai kiểu khác nhau: Vùng đồi tiết GnRH theo nhịp xung có vai trị kiểm sốt phóng thích hormon FSH, LH từ thuỳ trước tuyến yên - Trung tâm hoạt động theo chu kỳ (cycle center) hay “tonic center”: Trong chu kỳ kinh nguyệt bình thường, trung tâm “tonic” vùng đồi hoạt động thường xuyên để tiết hormone GnRH theo kiểu ngắt quãng, kéo theo giải phóng LH thành nhịp giải phóng FSH liên tục tuyến yên trước GnRH tiết theo nhịp (pulsaltile secretion hay episodic profile) 1-3 lần, lần kéo dài vài phút (2-4 phút) GnRH có thời gian bán hủy huyết tương cực ngắn, 10 phút (5-7 phút) GnRH vận chuyển theo hệ mạch cửa xuống thùy trước tuyến yên Tác dụng GnRH kích thích tế bào thùy trước tuyến yên tổng hợp Gonadotropin (FSH LH) Kiểu tiết GnRH kích thích tuyến yên giải phóng FSH liên tục giải phóng LH ngắt quãng Vắng GnRH, tuyến yên sản xuất Gonadotropin Ngược lại, đưa GnRH vào dòng máu đến tuyến yên liên tục sau xảy hiệu ứng nhảy vọt (flare –up) làm tăng đột ngột sau dừng hẳn tiết Gonadotropins tuyến yên (điều hòa giảm – down regulation hay cắt tuyến yên nội khoa – medical hypophysectomy) Hình 1: Tác động cung cấp GnRH Hình 2: Nồng độ LH FSH khỉ bị suy theo nhịp xung liên tục khỉ bị sinh dục (không có GnRH cắt bỏ nhân thiếu hụt GnRH Cung cấp GnRH ngắt cung vùng đồi) dùng quãng phục hồi chế tiết bình thường steroid sinh dục thay GnRH cung Gonadotropin Truyền GnRH liên cấp theo nhịp xung giúp phục hồi tục dẫn đến điều hòa giảm LH (đường chế tiết LH FSH Thay đổi từ tần số xanh lá) FHS (đường tím) Tái cung xung GnRH mau (mỗi giờ) sang tần số xung cấp GnRH theo nhịp xung giúp phục thưa (mỗi giờ) dẫn đến giảm tiết LH hồi lại hoạt động chế tiết LH FSH tăng tiết FSH tuyến yên (Nguồn: (Nguồn: Jerrome F Strauss III, R.L.B., Yen & Jerrome F Strauss III, R.L.B., Yen & Jaffe’s Jaffe’s “Reproductive Physiology, Pathology endocrinology: “Reproductive and Pathology and Clinical Management – Chapter 1: Clinical Management – Chapter 1: Neuroendocrine of endocrinology: Physiology, Neuroendocrine of Reproduction”, 8th ed 2019) Reproduction”, 8th ed 2019) GnRH chế tiết với lượng nhỏ có thời gian bán hủy cực ngắn nên khơng định lượng nồng độ máu ngoại vi Tuy nhiên, LH chế tiết với nồng độ cao hơn, thời gian bán hủy LH không dài đặc biệt nhịp giải phóng LH phản ánh nhịp giải phóng GnRH, việc đo lường nồng độ LH huyết gián tiếp thể giải phóng GnRH Khơng giống LH, FSH có thời gian bán hủy dài tiết FSH theo nhịp Ngay FSH tiết theo nhịp tương quan nhịp giải phóng FSH với LH (và GnRH) khơng chặt chẽ Hình 3: Liên hệ chặt chẽ theo thời gian nhịp xung chế tiết LH (đo máu tĩnh mạch cảnh) với nhịp xung chế tiết GnRH (đo hệ mạch cửa) thí nghiệm cừu (Nguồn: Jerrome F Strauss III, R.L.B., Yen & Jaffe’s “Reproductive endocrinology: Physiology, Pathology and Clinical Management – Chapter 1: Neuroendocrine of Reproduction”, 8th ed 2019) -Nồng độ LH trung bình giai đoạn khác chu kỳ: + Đầu pha nang noãn: 6.5 IU/L + Giữa pha nang noãn: 5.0 IU/L + Cuối pha nang noãn: 7.2 IU/L + Đầu pha hoàng thể: 5.0 IU/L + Giữa pha hoàng thể: 12.2 IU/L + Cuối pha hoàng thể: 8.0 IU/L -Tần suất xung LH (tương tự với tần suất xung GnRH): + Đầu pha nang noãn: 90 phút + Giữa pha nang nỗn: 60 –70 phút + Đầu pha hồng thể: 100 phút + Cuối pha hoàng thể: 200 phút - Trung tâm tiền rụng trứng (preovulatory center hay surge center): Trong pha phóng nỗn, có xuất đỉnh estradiol, trung tâm bị kích thích (điều hịa ngược dương tính) tạo đỉnh tiết GnRH, kích thích tuyến yên tiết tạo đỉnh LH đỉnh FSH Tuy nhiên tương quan hoạt động tạo đỉnh GnRH vùng đồi với hoạt động tiết tạo đỉnh FSH tuyến yên không chặt chẽ với trường hợp hormone LH Sự xuất đỉnh LH (và tham gia hiệp đồng đỉnh FSH) gây tượng phóng nỗn Như tiết GnRH theo tần số biên độ thích hợp đảm bảo cho tiết Gonadotropins diễn cách bình thường Đó chế quan trọng điều hịa phóng nỗn chu kỳ kinh nguyệt GnRH cịn tiết pha nang nỗn đỉnh Estradiol kích thích vùng đồi tiết GnRH để tạo kích thích tuyến n tạo định LH FSH gây phóng nỗn Ở nam giới, trung tâm “surge” bị tiêu biến khơng hoạt động, tiết GnRH vùng đồi trung tâm “tonic” đảm nhiệm Điều hoạt động AFP (alpha feto-protein) q trình hình thành phơi thai Phân tử AFP protein huyết tương bào thai, túi nỗn hồng gan sản sinh ra, có hoạt động tương tự albumin người trưởng thành Vai trị AFP gắn kết với estradiol, ngăn cản vận chuyển hormone qua hàng rào máu não thai Vì vậy, bào thai nữ, estradiol (tạo từ buồng trứng mẹ) không diện mô não, nên ức chế trung tâm “surge” vùng đồi Ở bào thai nam, hormone sinh dục testosterone (tạo từ tinh hồn thai) khơng bị kết dính với AFP di chuyển qua hàng rào máu não thai Sau enzyme aromatase xúc tác phản ứng chuyển đổi testosterone thành estradiol, dẫn đến ức chế hoạt động trung tâm “surge”, gây tượng nam hóa mơ não bé trai Tuyến n 2.1 Giải phẫu học tuyến yên Tuyến yên nằm sọ, hố yên (fossa hypophyseos) xương bướm, nặng khoảng 0,5g, gồm có thùy trước thùy sau Tuyến yên trước (anterior pituitary) tuyến nội tiết nên tuyến yên tuyến (adenohypophysis) Tuyến yên sau tuyến yên thần kinh (neurohypophysis) Tuyến yên tuyến có nguồn gốc từ phơi ngồi, từ túi Rathke (Rathke pouch) q trình phát triển phơi Thành phần cấu tạo nên tuyến yên trước phần củ trước hay phần xa (pars distalis), nơi có dịng tế bào biệt hóa để sản xuất hormone tương ứng: gonadotropes (gonadotropins: LH FSH), mammotropes (prolactin), corticotropes (adrenocorticotropic hormone-ACTH), thyrotropes (TSH: thyroid-stimulating hormone), somatotropes (GH: growth hormone) Thành phần thứ hai thùy trước củ (intermediate lobe) cịn lại vết tích người trưởng thành liên hệ với phần củ sau (posterior lobe) Phần xa thùy trước tuyến yên mặt mô học tổ chức mỏng bao quanh phần cuống phễu (vùng nối vùng đồi thùy sau tuyến yên) thân tuyến yên (pituitary stalk) Các tế bào khơng có thần kinh phân bố, khơng chịu kiểm sốt trực tiếp từ hệ thần kinh Thay vào đó, neuron vùng đồi điều hòa hoạt động tiết tuyến n hình thức liên lạc thể dịch thơng qua nhóm hormone điều hịa (hormone giải phóng - RH hormone ức chế - IH) Các túi chứa nhóm hormone điều hòa từ vùng đồi dự trữ đầu tận sợi trục thần kinh, gần mạng lưới mạch cửa (portal vessels) vùng cuống yên Ngược lại, tuyến yên thần kinh (neurohypophysis) cấu thành từ tổ chức thần kinh cấu trúc mở rộng xuống phía từ tổ chức thần kinh phơi ngồi từ phần cuống phễu q trình phát triển phơi Vì thùy sau xem phần mở rộng vùng đồi thị Cấu tạo tuyến yên thần kinh gồm: - Các tế bào thần kinh nhân thị cạnh thất vùng đồi, từ sợi thần kinh xuống để tạo thành bó đồi thị-tuyến yên - Phần cuống phễu (infundibular stem) nằm bên cuống yên, phần lồi phễu (infundibular process) thùy sau phần gò (median eminence) Một số tác giả xem phần gò thuộc vùng đồi - Các tế bào thần kinh đệm (pituicytes) bọc tách biệt với đầu tận thần kinh Các hormone sản xuất từ nhân thị cạnh não thất vùng đồi (oxytocin ADH) vận chuyển qua sợi trục tới thùy sau tuyến yên, dự trữ sau đổ vào mao mạch để dẫn vào hệ mạch cửa theo nhu cầu thể Mạch máu tuyến yên: Thùy trước tuyến yên cấp máu phong phú Mạch máu xuất phát từ hệ thống cửa đồi - yên liên kết vùng lồi (median eminence) vùng đồi thùy trước tuyến yên Động mạch cấp máu cho tuyến yên bắt nguồn từ động mạch cảnh trong, chia làm động mạch tuyến yên trên, giữa, để vào nuôi dưỡng tuyến yên Động mạch tuyến yên hình thành mao mạch vùng lồi vùng đồi, sau hợp lại thành tĩnh mạch dẫn vào cuống yên toàn thùy sau Động mạch tuyến yên cho nhánh cung cấp máu cho phần cuống yên toàn thùy sau Tĩnh mạch tuyến yên đưa hormon vào vòng tuần hoàn qua xoang tĩnh mạch hang, vào xoang đá đổ vào tĩnh mạch cảnh Tuyến yên gồm có hai thuỳ thuỳ trước thuỳ sau Thuỳ trước nơi tế bào biệt hoá sản xuất hormone: gonadotropes (FSH,LH), mammotropes (prolactin), corticotropes (adrenocorticotropic hormone-ACTH), thyrotropes (TSH: thyroid-stimulating hormone), somatotropes (GH: growth hormone) Thuỳ sau nơi dự trữ hormon sản xuất từ nhân thị cạnh não thất (Oxytocin ADH) 2.2 Liên hệ vùng đồi tuyến yên: Hệ tuần hoàn cửa vùng đồi – tuyến yên Vùng đồi-tuyến yên có liên hệ đặc biệt giúp cho q trình vận chuyển hormone giải phóng từ vùng đồi đến thùy trước tuyến yên thực cách nhanh chóng Các thân neuron chế tiết GnRH nằm nhân bụng nhân trước thị Các neuron kéo dài đến vùng lồi (median eminence), giúp giải phóng GnRH vào hệ mạch cửa Hệ tuần hoàn cửa vùng đồi –tuyến yên (hay hệ mạch cửa tuyến yên) đảm nhiệm kết nối mặt chức lồi (median eminence) vùng đồi thùy trước tuyến yên Động mạch yên (một nhánh động mạch cảnh trong) phân nhánh để tạo thành mạng lưới mao mạch thứ bao quanh xâm nhập vào bên lồi vùng đồi Mạng lưới sau đổ vào xoang mạch (sinusoids) thùy trước tuyến yên đổ vào tĩnh mạch cửa tuyến yên Động mạch yên cung cấp máu cho thùy sau tuyến yên, tạo thành mạng lưới mao mạch thứ hai sau hội tụ lại thành mạch cửa ngắn (short hypophyseal portal vessel), đổ vào xong máu thùy trước Đi ngang qua cuống yên, mao mạch hệ tuần hoàn cửa (hypophaseal portal circulation) cấp máu cho tuyến yên trước Hướng dòng máu ưu tiên từ vùng đồi đến tuyến yên, nhiên có dịng trào ngược giúp cho cung điều hịa ngược ngắn từ tuyến yên lên vùng đồi thực (Yen and Jaffe) Các neuron vùng đồi bị kích thích tiết hormone vào hệ tuần hoàn cửa Các hormone cần vượt qua khoảng cách ngắn để đến vị trí tế bào đích (Gonadotrops) có thùy trước tuyến yên 4.1 Trục đồi – tuyến yên – tinh hoàn Trục nội tiết sinh sản nam gồm: vùng đồi, tuyến yên tinh hoàn Vùng đồi xử lí thơng tin từ mơi trường ngồi, sử dụng chất truyền tín hiệu thần kinh để điều hịa chế tiết hormone giải phóng sinh dục GnRH GnRH giải phóng từ nhân trước thị nhân cung, có thời gian bán hủy ngắn GnRH vận chuyển vào hệ mạch cửa đến tuyến yên trước, gắn với thụ thể màng bào tương tế bào tuyến yên, dẫn đến việc tổng hợp giải phóng hai hormone peptide LH FSH Có loại tế bào gonadotrope khác tuyến yên tiết LH FSH: LF – chế tiết LH, chế tiết FSH, chế tiết FSH LH GnRH kích thích tiết loại hormone thụ thể có loại tế bào Ở tinh hoàn, LH gắn với receptor tế bào Leydig, FSH gắn với receptor tế bào Sertoli Các tế bào Leydig nằm mơ kẽ tinh hồn ống sinh tinh, có chức sản xuất testosterone Các tế bào Sertoli nằm ống sinh tinh, tham gia q trình tạo tinh trùng, có thụ thể FSH thụ thể testosterone Các tế bào sertoli sản xuất lượng nhỏ estradiol số hormone glycoprotein activin, follistatin, inhibin giúp điều hòa tiết FSH 27 Hình 7: Điều hịa hoạt động sinh sản nam(Nguồn: Jerrome F Strauss III, R.L.B., Yen & Jaffe’s Reproductive endocrinology: Physiology, Pathology and Clinical Management “Chapter 12: Hypothalamo-Pituitary Unit, Testis, and Male Accessory Organs: Physiology of the Male Gonadal Axis”, 8th ed 2019: Elsevier) Rất nhiều tín hiệu bên ngồi bên ảnh hưởng đến tiết GnRH, LH, FSH Ví dụ lượng tiết hormone thay đổi theo tuổi, mức độ căng thẳng tình trạng nội tiết thể Thêm vào đó, nhiều tình trạng bệnh lý có giảm tiết LH Suy sinh dục tuyến yên trước tuổi dậy dẫn đến tinh hồn khơng phát triển Người nam bị hội chứng Kallmann bị suy sinh dục thiếu LH FSH neuron GnRH khơng di chuyển đến hành khứu giai đoạn phôi thai 28 Thêm vào đó, neuron GnRH từ lâu cho có vai trị chủ nhịp điều hịa trục nội tiết đồi – tuyến yên – tuyến sinh dục, nhiều phát gần cho thấy neuron tầng chế tiết kisspeptin, neurokinin B, peptide opioid nội sinh, dynorphin (KNDy) đóng vai trị nhạc trưởng gọi chung nhóm neuron KNDy, điều hịa tiết tín hiệu từ steroid chất steroid (Yen and Jaffer) Xung GnRH tần số thấp kích thích giải phóng FSH, xung GnRH tần số cao kích thích giải phóng LH Do nhịp giải phóng đặc trưng LH phản ánh nhịp giải phóng GnRH, việc đo lường nồng độ LH huyết gián tiếp thể giải phóng GnRH Khơng giống tiết LH, tiết FSH theo nhịp Hơn nữa, FSH giải phóng theo nhịp, có tương đồng phần nhịp FSH nhịp GnRH Ở người, nam giới bị suy sinh dục tầng khơng có tiết LH theo xung nhịp Thực nghiệm tiêm GnRH theo xung nhịp giúp kích thích tiết LH FSH trở lại tăng số lượng tinh trùng FSH có biên độ (nồng độ) xung thấp LH FSH có thời gian bán thải lâu tuần hoàn Sự tiết xung GnRH điều khiển feedback âm testosterone estradiol Testoterone tự gây điều hòa ngược lên tầng mà không cần phải chuyển đổi sang estradiol LH FSH điều hòa sản xuất tiết hormone sinh dục người nam Mỗi phân tử LH FSH gồm tiểu đơn vị polypeptide chuỗi α chuỗi β Chuỗi α giống LH FSH, khác chuỗi β Các hormone 29 glycosyl hóa để điều chỉnh thời gian bán thải tác dụng sinh học chúng trước giải phóng vào tuần hồn LH FSH điều hịa chức tinh hoàn Chúng gắn với thụ thể kép Gprotein tế bào Leydig (LH) Sertoli (FSH), gây tăng tổng hợp cAMP cAMP hoạt hóa yếu tố PKA để hoạt hóa yếu tố phiên mã SF-1 (steroidogenic factor-1) CREB (cAMP response element–binding protein) Các yếu tố kích hoạt vùng dịch mã gen mã hóa tổng hợp hormone steroid dẫn đến điều hòa sản xuất testosterone tế bào Leydig Tương tự, tín hiệu điều hịa tổng hợp estradiol tế bào Sertoli Tinh hoàn chuyển đổi testosterone thành lượng nhỏ estradiol nhờ enzyme aromatase Một chức khác tinh hoàn sản xuất tinh trùng trưởng thành tổng hợp số loại proteins điều hòa (activin, protein gắn androgen, follistatin, and inhibin) FSH gắn vào tế bào Sertoli tinh nguyên bào tinh hoàn, kích thích phát triển ống sinh tinh FSH đóng vai trị thiết yếu cho khởi đầu q trình sinh tinh tuổi dậy Ở người lớn, vai trị sinh lý FSH kích thích tổng hợp tinh trùng bình thường mặt số lượng Prolactin, hormone khác tuyến yên trước có ảnh hưởng lên trục HPG Vai trò prolactin nam giới rõ ràng, làm tăng tập trung thụ thể LH tế bào Leydig giúp trì nồng độ cao testosterone bên tinh hồn Ngồi Prolactin cịn có tác động androgen lên phát triển hoạt động tiết tuyên sinh dục nam giới Duy trì nồng độ prolactin quan trọng trì ham muốn tình dục (libido) Tăng prolactin làm thay đổi giải phóng GnRH dẫn đến phóng thích theo nhịp gonadotropin 30 Các hormone steroid polypeptide tinh hoàn ức chế xuất LH FSH Hormone peptide protein nhỏ, gắn kết với thụ thể bề mặt màng tế bào, dẫn đến hoạt hóa loạt hoạt động nội bào gây tác dụng Các tác động hormone truyền đường truyền tin thứ hai, từ thúc đẩy tối đa phosphoryl hóa protein khác dẫn đến thay đổi chức tế bào Hormone steroid có nguồn gốc từ cholesterol không giống hormone peptide, không lưu trữ hạt tiết Do đó, tiết hormone bị hạn chế tốc độ sản xuất chúng Khi huyết tương steroid chủ yếu liên kết với protein huyết thanh, có lượng nhỏ khuếch tán qua màng tế bào vào khoang nội bào, gắn kết với thụ thể nội bào Sau gắn với thụ thể nội bào, chúng chuyển đổi thành vị trí nhận biết DNA hạt nhân, nơi chúng hoạt động cách điều chỉnh phiên mã gen đích 4.2 Vai trị gonadotropin q trình sinh tinh tổng hợp steroid sinh dục tinh hồn 4.2.1 Phơi thai học tinh hồn sinh tinh Sự sinh tinh trình mà tế bào gốc nguyên thủy phân chia, biệt hóa qua nhiều giai đoạn để tạo thành tinh trùng Quá trình xảy ống sinh tinh tinh hoàn 31 Tinh hồn trải qua nhiều giai đoạn hình thành phát triển, từ lúc cịn dính vào thành bụng trước, di chuyển qua lỗ bẹn trong, ống bẹn để xuống bìu Tinh hồn nằm bìu, nơi có nhiệt độ thấp 2°C đến 3°C so với nhiệt độ thể, điều kiện quan trọng đảm bảo chức sinh tinh bình thường Bao bọc ngồi tinh hoàn màng liên kết Mỗi tinh hoàn chứa hàng trăm ống sinh tinh (seminiferous tubules), rộng 150 - 250 μm dài 30-70 cm Các ống sinh tinh xếp thành tiểu thùy, ngăn cách vách liên kết Cấu trúc mặt cắt ngang cho thấy tinh hoàn chia thành khoang Sự sản xuất tinh trùng thực vùng ống sinh tinh vô mạch Mỗi ống sinh tinh tạo thành từ loại tế bào sinh dưỡng (tế bào dạng tế bào Sertoli) tế bào mầm Một lớp màng đáy với tế bào tạo lớp bao quanh ống sinh tinh tách biệt với xung quanh Ở mặt lớp màng đáy lót tế bào Sertoli lớn trải rộng tới lòng ống sinh tinh Các tế bào Sertoli kết nối với khớp nối chặt chẽ, phân chia không gian bên thành khoang màng đáy - nơi tiếp xúc với yếu tố lưu hành tuần hoàn, khoang ống - nơi biệt lập với với yếu tố tuần hoàn Các tinh nguyên bào nằm khoang màng đáy Các tế bào sinh tinh hình thành từ tinh nguyên bào khoảng màng đáy, di chuyển qua khớp nối để tới khoang ống, trở thành tinh trùng trưởng thành Sự đặt tạo nên hàng rào máu – tinh hoàn, giúp tinh trùng tổng hợp vùng đặc quyền miễn dịch, ngăn cách tinh trùng trưởng thành (được coi tác nhân lạ) với yếu tố miễn dịch tuần hồn từ giai đoạn tuổi dậy 1.2.2 Tế bào Sertoli nuôi dưỡng phát triển tế bào tinh trùng suốt trình sinh tinh 32 Các tế bào Sertoli đóng vai trị sống cịn phát triển tế bào dòng tinh Tế bào Sertoli “tiêu hóa sản phẩm dư thừa tế bào mầm chết, che chở cung cấp dinh dưỡng cho tế bào mầm, tiết dịch giúp tinh trùng trưởng thành di chuyển vào lòng ống sinh tinh Tế bào Sertoli tổng hợp lượng lớn transferrin, protein vận chuyển ion phục vụ cho phát triển tinh trùng Trong giai đoạn bào thai tế bào Sertoli tế bào dòng tinh ống sinh tinh trải qua nhiều vòng phân bào Sau sinh, tế bào Sertoli ngừng tăng sinh Bước vào tuổi dậy thì, khả gắn kết tế bào Sertoli với FSH testosterone tăng cường FSH gắn vào thụ thể bề mặt màng tế bào sertoli, thơng qua hoạt hóa đường truyền tín hiệu cAMP PKA, gây nhiều tác động lên tế bào Sertoli: kích thích tổng hợp protein gắn androgen (androgen-binding protein: ABP), kích thích hóa plasminogen, kích thích hoạt động men, tăng cường tiết inhibin, kích thích q trình chuyển đổi androgen thành estrogens xúc tác enzyme aromatase Các receptor testosterone nằm nhân tế bào Sertoli FSH cịn phối hợp với testosteron điều hòa phát triển tinh trùng từ tinh tử Hoạt động cụ thể FSH testosterone trình sinh tinh chưa hiểu rõ Khi bước vào giai đoạn phân bào giảm nhiễm, q trình tạo tinh trùng phụ thuộc vào diện FSH testosterone FSH cho cần thiết cho sinh tinh trước tuổi dậy Khi số lượng tinh nguyên bào sản xuất đủ LH (thơng qua việc kích thích tế bào Leydig sản xuất testosterone) hay testosterone đủ để trì trình sinh tinh 33 Protein gắn androgen (Androgen-binding protein: ABP) có lực gắn kết cao với dihydrotestosterone testosterone, tương tự tính golubin gắn với hormone sinh dục (sex hormone–binding globulin: SHBG) tổng hợp gan ABP có nồng độ cao tinh hồn mào tinh, hoạt động chất vận chuyển testosterone tế bào Sertoli có vai trị protein lưu trữ androgen ống sinh tinh, hay chất vận chuyển testosterone từ tinh hồn tới mào tinh Nhờ đó, ABP đảm bảo trì nồng độ cao androgen ống sinh tinh (20-50 lần so với huyết tương) Các sản phẩm khác sản xuất từ tế bào Sertoli gồm inhibin, follistatin, activin Tác dụng hormone đề cập chi tiết phần sau Tế bào sertoli có thụ thể gắn FSH chủ yếu tác động vào q trình sinh tinh 4.2.3 LH kích thích tế bào Leydig sản xuất testosterone Các tế bào Leydig hình đa diện tồn thành đám gần mạch máu nằm khoảng kẽ ống sinh tinh Chúng có nhiều ti thể, hệ thống lưới nội bào mềm, giọt nhỏ lipid giúp cho việc tổng hợp steroid Các tế bào Leydig trải qua nhiều biến đổi quan trọng số lượng hoạt động xuyên suốt đời người nam Chúng dạng ưu hoạt động thời kỳ bào thai từ 18 tuần, để tăng cường tổng hợp steroid, cần cho biệt hóa đường sinh dục nam (chiếm đến 50% thể tích tinh hồn) Do hệ trục đồi – tuyến yên chưa phát triển, hCG từ bánh rau mẹ (thay LH từ tuyến yên) kiểm soát tổng hợp hormone steroid thai 34 Sau giai đoạn này, tế bào Leydig thoái triển dần Vào khoảng thời gian 2-3 tháng sau đẻ, bé trai có đợt tăng sản xuất LH testosterone (đỉnh tiết testosterone thời kỳ sinh) Cơ chế đỉnh tiết chưa hiểu rõ độc lập với tác dụng steroid sinh dục, Sau đó, tế bào Leydig trì bất hoạt suốt thời kỳ trẻ em tăng số lượng hoạt động vào thời điểm khởi phát dậy Các tế bào Leydig khơng có thụ thể FSH, FSH làm tăng số lượng tế bào Leydig phát triển kích thích tổng hợp yếu tố kích thích tăng trưởng (cần thiết cho tăng trưởng tế bào Leydig) tế bào Sertoli Thêm vào đó, androgen kích thích tăng sinh tế bào Leydig phát triển Ngược lại, estrogen tác dụng thông qua thụ thể tế bào Leydig, làm giảm tăng sinh hoạt động chúng Tế bào Leydig có thụ thể LH Khi LH gắn với thụ thể này, kích thích sản xuất androgen thơng quan chế phụ thuộc cAMP Tế bào Leydig chủ yếu sản xuất testosterone, androgen với hoạt tính sinh học thấp dehydroepiandrosterone (DHEA) androstenedione 1.2.3 Có liên kết chức tế bào Leydig Sertoli Tế bào Sertoli khơng có khả tổng hợp testosterone có thụ thể testosterone enzyme aromatase phụ thuộc FSH Các tế bào Leydig không tổng hợp estradiol có thụ thể hormone này, estrogen ức chế đáp ứng tế bào Leydig với kích thích LH Testosterone khuếch tán 35 từ tế bào Leydig qua màng nền, vào tế bào Sertoli, gắn với ABP giúp trì nồng độ cao androgen ống sinh tinh Testosterone đóng vai trị thiết yếu cho sinh tinh trì hoạt động chức bình thường tế bào Sertoli Ở tế bào Sertoli, testosterone tiền chất để tổng hợp estradiol Vai trò estradiol với hoạt động chức tế bào Leydig chưa hiểu rõ, điều hòa đáp ứng tế bào với LH Hình 8: Điều hịa sản xuất hormone tương tác tế bào Leydig tế bào Sertoli ABP, androgen-binding protein; ATP, adenosine triphosphate; cAMP, cyclic adenosine monophosphate; E, estradiol; FSH, follicle-stimulating hormone; LH, luteinizing hormone; R, receptor; T, testosterone (Nguồn: Rodney A Rhoades, D.R.B., Medical Physiology_Principles for Clinical Medicine 2017: Wolters Kluwer Health) 4.2.5 Chức tinh hoàn 36 Chức sinh sản bình thường nam giới địi hỏi tinh hồn phải đảm bảo hai chức nội tiết (sản xuất steroid) ngoại tiết (sản xuất tinh trùng) Cả hai chức chịu kiểm soát trục đồi – tuyến yên – tuyến sinh dục Sự sản xuất steroid tế bào Leydig mô đệm (khoảng kẽ) tinh hồn đảm nhiệm Q trình sinh tinh xảy ống sinh tinh hỗ trợ tế bào Sertoli -Chức nội tiết Mỗi ngày, người nam trưởng thành sản xuất khoảng – mg testosterone Có khoảng 2% testosterone lưu hành tự huyết tương xem thành phần có hoạt tính sinh họ 98% testosterone gắn với protein huyết tương: 65% gắn với loại β-globulin có tên globulin gắn steroid sinh dục (gonadal steroid–binding globulin: GBG hay sex hormone-binding globulin: SHBG), 33% gắn với albumin Nồng độ testosterone toàn phần huyết người nam trưởng thành khoảng 300–1000 ng/dL (10.4–34.7 nmol/L), cao nhiều lần so với 30–70 ng/dL (1.04–2.43 nmol/L) người nữ trưởng thành Một lượng nhỏ testosterone tuần hoàn chuyển đổi thành estradiol, hầu hết chuyển thành 17-ketosteroids, androsterone đồng phân nó, sau tiết vào nước tiểu 37 Hình 9: Tổng hợp testosterone tế bào Leydig dạng chuyển đổi quan đích(Nguồn: Jerrome F Strauss III, R.L.B., Yen & Jaffe’s Reproductive endocrinology: Physiology, Pathology and Clinical Management “Chapter 12: HypothalamoPituitary Unit, Testis, and Male Accessory Organs: Testicular Steroidogenesis”, 8th ed 2019: Elsevier) Trong vài trường hợp, thay đổi SHBG máu dẫn đến thay đổi lượng testosterone tương tự (có hoạt tính sinh học) Tăng estrogen hormone tuyến giáp làm giảm lượng SHBG huyết tương làm tăng thành phần testosterone tự Ngược lại, androgen, hormone tăng trưởng béo phì làm tăng SHBG làm giảm lượng androgen có hoạt tính Bên cạnh đó, nồng độ SHBG tăng dần theo tuổi người nam, góp phần làm giảm nồng độ testosterone tự Testosterone nhân tố để điều hịa sản xuất thơng qua điều hịa ngược âm tính lên vùng đồi – tuyến yên Testosterone chuyển hóa thành hai sản phẩm khác mơ đích: (1) dihydrotestosterone (DHT) 38 nhờ enzyme 5-alpha-reductase (2) estradiol nhờ vào enzyme aromatase DHT có hoạt tính androgen mạnh Testosterone nên nhiều mơ, chuyển hóa testosterone thành DHT cần thiết để đảm bảo chức androgen Trong đó, mơ mỡ nơi quan trọng thực chuyển đổi testosterone thành estradiol -Chức androgen Các androgen điều khiển biệt hóa giới tính nam thời kỳ thai, khởi phát dậy thì, kích thích phát triển tinh hồn đường sinh dục nam, phát triển đặc tính sinh dục thứ phát nam, kích thích tuyến phụ sinh dục (ví dụ tuyến phụ sinh dục) Androgen tác động đến hành vi giới tính phi giới tính, tăng tổng hợp protein để trì bắp Trên não bộ, androgen giúp biệt hóa giới tính não (nam hóa mơ não bào thai nam) Khả tác dụng theo thứ tự: DHT > testosterone > androstenedione > DHEA Dưới tác dụng LH tế bào leydig tinh hoàn tiết testosterone androgen Chức ngoại tiết: FSH tác dụng lên tế bào sertoli để sản xuất nguyên liệu cần thiết cho q trình sinh tinh, từ kích thích phát triển ống sinh tinh, sản xuất tinh trùng tuổi dậy trì suốt giai đoạn trưởng thành FSH tác dụng tế bào sertoli kích thích sản xuất tinh trùng 39 1.3 Sự điều hịa ngược hormone tinh hoàn với trục đồi-tuyến yên Các steroid sinh dục (Testosterone, estradiol) hormone peptide (inhibin, activin, follistatin) hormone tinh hồn tham gia điều hịa giải phóng LH FSH Testosterone ức chế giải phóng LH thơng qua tác dụng giảm tiết GnRH mức độ giảm nhạy cảm tế bào gonadotrophs với GnRH Estradiol tổng hợp từ testosterone qua q trình aromatase hóa có tác dụng ức chế tiết GnRH Điều trị testosterone kéo dài dẫn đến giảm tiết GnRH Cắt bỏ tinh hoàn dẫn đến tăng nồng độ LH FSH tuần hoàn điều trị thay testosterone giúp ổn định lại nồng độ LH cịn FSH có giảm xuống khơng trở mức bình thường Như vậy, bên cạnh testosterone cịn có hormone khác tinh hồn tham gia ức chế giải phóng FSH, inhibin Inhibin protein khối lượng 32 kDa tiết tế bào Sertoli, gồm hai tiểu đơn vị khác α β, liên kết cầu nối disulfat Inhibin B (βB) có vai trị quan trọng sinh lý sinh dục nam Inhibin tác động trực tiếp lên thùy trước tuyến n ức chế giải phóng FSH khơng ức chế giải phóng LH Activin tiết tế bào Sertoli, kích thích tiết FSH Dạng hoạt động activin nam chưa biết rõ Activin có vai trị thúc đẩy phóng thích FSH thơng qua tác động lên vùng đồi – tuyến yên Bên cạnh đó, thụ thể activin tìm thấy mơ khác ngồi mơ sinh dục, gợi ý hormone cịn có vai trị giúp cho tăng trưởng điều hòa thể (xem thêm phần 3.2) Tác dụng activin bị ức chế inhibin follistatin 40 Follistatin hormone có chuỗi protein với vài dạng đồng vị, có tác dụng gắn bất hoạt activin, dẫn đến giảm tiết FSH Follistatin sản xuất tế bào Sertoli hoạt động yếu tố cận tiết trình phát triển tế bào sinh tinh Khảo sát chức tinh hồn thơng qua đánh giá nồng độ nội tiết FSH, LH nồng độ tăng ngưỡng tình trạng suy tuyến sinh dục tinh hoàn 41 ... Liên hệ vùng đồi tuyến yên: Hệ tuần hoàn cửa vùng đồi – tuyến yên Vùng đồi- tuyến yên có liên hệ đặc biệt giúp cho q trình vận chuyển hormone giải phóng từ vùng đồi đến thùy trước tuyến yên thực...Ở nam giới, điều khiển hoạt động sinh dục sinh sản hệ trục nội tiết đồi – tuyến yên – tuyến sinh dục (tinh hoàn) đảm nhiệm Cơ quan quan sinh dục quan trọng người nam tinh hoàn với hoạt... Vai trị trị đồi – tuyến yên – buồng trứng- tinh hồn điều hịa sản xuất hormone sinh dục nam sinh tinh Hệ nội tiết sinh sản nam giới gồm: trung tâm thần kinh, tuyến yên, tuyến sinh dục Các trung