Đánh giá kết quả điều trị bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ di căn não có đột biến gen EGFR dương tính bằng Gefitinib kết hợp với xạ trị tổn thương não. Đối tượng và phương pháp: nghiên cứu tiến cứu, theo dõi dọc 144 bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ (UTPKTBN) di căn não được xét nghiệm đột biến gen EGFR, 33 bệnh nhân có đột biến gen EGFR dương tính được điều trị Gefitinib kết hợp với xạ phẫu u não hoặc xạ toàn não.
DIỄN ĐÀN Y HỌC Nghiên cứu khoa học ĐIỀU TRỊ GEFITINIB KẾT HỢP XẠ TRỊ TỔN THƯƠNG NÃO Ở BỆNH NHÂN UNG THƯ PHỔI KHÔNG TẾ BÀO NHỎ DI CĂN NÃO CÓ ĐỘT BIẾN GEN EGFR Phạm Văn Luận1, Nguyễn Đình Tiến1, Nguyễn Minh Hải1 TĨM TẮT Mục tiêu: Đánh giá kết điều trị bệnh nhân ung thư phổi khơng tế bào nhỏ di não có đột biến gen EGFR dương tính Gefitinib kết hợp với xạ trị tổn thương não Đối tượng phương pháp: nghiên cứu tiến cứu, theo dõi dọc 144 bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ (UTPKTBN) di não xét nghiệm đột biến gen EGFR, 33 bệnh nhân có đột biến gen EGFR dương tính điều trị Gefitinib kết hợp với xạ phẫu u não xạ toàn não Đánh giá sau tháng sớm có triệu chứng bệnh tiến triển Tiêu chuẩn thời gian sống thêm bệnh khơng tiến triển(PFS), tỉ lệ đáp ứng toàn não (ORR) Tiêu chuẩn phụ tỉ lệ kiểm soát bệnh (DCR), thời gian sống thêm tồn (OS), tác dụng khơng mong muốn Gefitinib Kết quả: 21/33 bệnh nhân điều trị xạ phẫu 12/33 điều trị xạ toàn não Thời gian theo dõi trung bình 15,48 tháng, ORR não 63,6% (9,1% đáp ứng hoàn toàn), DCR 93,9%, trung vị PFS 13 tháng, trung vị OS 31 tháng Bệnh nhân điều trị đích kết hợp xạ phẫu, trung vị PFS 14 tháng, dài có ý nghĩa thống kê so với bệnh nhân kết hợp xạ toàn não 10 tháng (p=0,037) Tác dụng không mong muốn gặp 63,6% bệnh nhân, đa số ban da với 51,5% tất độ Kết luận: điều trị đích Gefitinib lựa chọn có hiệu cao an toàn bệnh nhân UTPKTBN di não kết hợp điều trị đích xạ trị u não Đặc biệt có lợi ích PFS kết hợp điều trị Gefitinib xạ phẫu tổn thương di não Từ khóa: ung thư phổi khơng tế bào nhỏ di não, Gefitinib, xạ trị di não SUMMARY GEFITINIB COMBINE RADIATION THERAPY THE BRAIN LESIONS IN NON-SMALL CELL LUNG CANCER PATIENTS METASTASE BRAIN WITH EGFR MUTATION Objective: The purpose to evaluate the result of treatment in non-small cell lung cancer patients metastase brain who have EGFR mutations positive by Gefitinib combine radiation therapy the brain Bệnh viện Trung ương Quân đội 108 Người liên hệ: Phạm Văn Luận, Email: drluan108@gmail.com Ngày nhận bài:20/8/2020 Ngày phản biện: 21/9/2020 Ngày chấp nhận đăng: 30/10/2020 Số 118 (Tháng 11/2020) Y HỌC LÂM SÀNG 91 DIỄN ĐÀN Y HỌC Nghiên cứu khoa học lesions Methods: prospective study and follow up 144 non-small cell lung cancer patients with brain metastasis who were tested EGFR mutations and 33 patients EGFR mutation positive were treated by Gefitinib combine surgery radiotherapy (SRT) or whole brain radiotherapy (WBRT) They were followed and evaluated every months or when they have symptoms of progressive disease The main criteria response were progressive free disease and the overall response rate on brain The second criteria response were overall survival, disease control rate and the toxicity Results: 21/33 patients were treated by SRT and 12/33 patients were treated by WBRT The mean of tracking time was 15.48 months and at months after treatment, the ORR on the brain was 63.6% (complete response 9.1%), the DCR was 93.9% The median PFS was 13 months and the median OS was 31 months In patients who were treated by Gefitinib combine SRT, the median PFS at 14 months that was longer than Gefitinib combine WBRT at 10 months, the difference was statistically significant with p=0.037 The adverse events met in 63.6% of patients, in which, 51.5% patients were rash and acne, but most of all were level and Conclusion: Gefitinib is an effective and safe option in non-small cell lung cancer patients with brain metastasis when combine targeted therapy and radiation therapy brain lesions Especially, it has benefit about PFS in patients were treated by Gefitinib and SRT Key word: non-small cell lung cancer metastase brain, Gefitinib, radiation therapy brain I ĐẶT VẤN ĐỀ hàng rào máu não để phát huy tác dụng, trường Khoảng 30 – 40% bệnh nhân UTPKTBN hợp này, thời gian sống thêm bệnh nhân nhập viện giai đoạn di xa bệnh, có tiên lượng xấu, thời gian sống thêm thường ngắn, thể trạng yếu triệu chứng quan hơ hấp quan có ung thư di gây nên [1] UTPKTBN di tới vị trí thể, nhiên có số vị trí thường gặp nhất, não, xương, gan, tuyến thượng thận bên, phổi màng phổi, đó, tỉ lệ di não khoảng 30 – 50% trường hợp [2] Ở bệnh nhân UTPKTBN di não, không điều trị, thời gian sống thêm khoảng – tháng, điều trị triệu chứng cách sử dụng corticoid toàn thân kết hợp với xạ trị toàn não, thời gian kéo dài thêm – tháng [3] Điều trị hóa chất bệnh nhân có di não bị hạn chế lớn hóa chất khơng ngấm qua 92 Y HỌC LÂM SÀNG Số 118 (Tháng 11/2020) – 12,6 tháng [3] Các nghiên cứu gần cho thấy có mối liên quan tỉ lệ di não xuất đột biến gen EGFR bệnh nhân UTPKTBN, nguy di não tăng lên có đột biến gen [4],[5] Bên cạnh đó, nhiều nghiên cứu cho thấy thuốc ức chế Tyrosine Kinase (TKI) bao gồm hệ 1, có hiệu tốt bệnh nhân UTPKTBN di não có đột biến gen EGFR dương tính dùng đơn trị kết hợp với xạ trị ổ di não [6-12] Khi kết hợp với trị xạ, ảnh hưởng tia xạ, với liều > 10Gy làm thay đổi cấu trúc tế bào hệ thống hàng rào máu não, loại thuốc có phân tử nhỏ có khả hịa tan nước qua dễ dàng hơn[ 7] Ở Việt Nam, chưa có báo cáo kết điều trị TKIs bệnh nhân UTPKTBN di não Mục tiêu nghiên DIỄN ĐÀN Y HỌC Nghiên cứu khoa học cứu đánh giá hiệu điều trị UTPKTBN di não có đột biến gen EGFR dương tính Gefitinib kết hợp xạ trị tổn thương di não II ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP Đối tượng nghiên cứu 144 bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ di não xét nghiệm đột biến gen EGFR, 33 bệnh nhân có đột biến gen EGFR dương tính điều trị đích bước thuốc Gefitinib kết hợp với xạ phẫu xạ trị tồn não Khoa Nội Hơ hấp – Bệnh viện Trung ương Quân đội 108 từ tháng năm 2015 đến hết tháng năm 2020 - Tiêu chuẩn lựa chọn: + Ung thư phổi không tế bào nhỏ di não thời điểm chẩn đoán tiến triển di não sau điều trị hóa chất + Bệnh nhân 18 tuổi + Thời gian điều trị tháng tính đến thời điểm chốt số liệu + Bệnh nhân đồng ý tham gia vào nghiên cứu - Tiêu chuẩn loại trừ: + Ung thư phổi khơng tế bào nhỏ khơng có di não + Bệnh nhân có di não không xạ trị tổn thương não + Bệnh nhân có chứng dị ứng nặng với thuốc Gefitinib + Bệnh nhân không đồng ý tham gia vào nghiên cứu Phương pháp nghiên cứu 2.1 Thiết kế nghiên cứu: nghiên cứu tiến cứu, theo dõi dọc, mẫu thuận tiện 2.2 Theo dõi đánh giá trình điều trị: - Thuốc điều trị: IRESSA 250mg Aztra Zeneca, ngày uống viên, uống nguyên viên để viên thuốc tự tan cốc nước uống bơm qua Sond dày - Xạ phẫu u não với bệnh nhân có từ 1- tổn thương di căn, kích thước ổ di khơng q 5cm, xạ trị tồn não với bệnh nhân di não ổ ổ di kích thước > 5cm - Bệnh nhân theo dõi đánh giá tháng có triệu chứng bệnh tiến triển khám lâm sàng, chụp cắt lớp vi tính ngực – bụng, MRI sọ não, xạ hình xương - Đánh giá đáp ứng với điều trị theo tiêu chuẩn RECIST 1.1 (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) - Đánh giá tác dụng không mong muốn theo tiêu chuẩn Viện ung thư quốc gia Mỹ National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events – CTCAE) phiên 4.03 – 2010 - Dừng điều trị đích bệnh tiến triển tác dụng khơng mong muốn mức độ nặng, điều chỉnh điều trị kết hợp không giảm triệu chứng bệnh nhân không muốn tiếp tục điều trị - Thời gian phân tích kết quả: tháng 05 năm 2020 2.3 Tiêu chuẩn đánh giá đáp ứng điều trị: - Tiêu chuẩn chính: thời gian sống thêm bệnh khơng tiến triển (Progressive Free Survival – PFS), tỉ lệ đáp ứng toàn não (Overall Response Rate – ORR) - Tiêu chuẩn phụ: Thời gian sống thêm toàn (Overall Survival), tỉ lệ kiểm sốt bệnh tồn thân (Control Disease Rate) tác dụng không mong muốn Số 118 (Tháng 11/2020) Y HỌC LÂM SÀNG 93 DIỄN ĐÀN Y HỌC Nghiên cứu khoa học Xử lý số liệu: sử dụng phần mềm SPSS 22.0 Thời gian sống thêm tính tốn dựa vào phương pháp Kaplan-Meier Sự khác biệt có ý nghĩa thống kê với p< 0,05 III KẾT QUẢ Đặc điểm nhóm bệnh nhân nghiên cứu: Bảng Đặc điểm chung nhóm bệnh nhân nghiên cứu Các đặc điểm Bệnh nhân di não Số lượng (n=144) Tuổi trung bình Tỉ lệ (%) Bệnh nhân điều trị đích Số lượng (n=33) 62,3 ± 9,3 (32 - 86) ≥60