Nghiên cứu sự biến đổi nồng độ CEA, CYFRA 21 1 huyết tương ở bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ điều trị gemcitabin kết hợp cisplatin

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ QUỐC PHÕNG HỌC VIỆN QUÂN Y BÙI THỊ HÂN NGHIÊN CỨU BIẾN ĐỔI NỒNG ĐỘ CEA, CYFRA 21-1 HUYẾT TƯƠNG Ở BỆNH NHÂN UNG THƯ PHỔI KHÔNG TẾ BÀO NHỎ ĐIỀU TRỊ GEMCITABIN..

KẾT HỢP CISPLATIN

LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC

HÀ NỘI - 2017

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ QUỐC PHÕNG

HỌC VIỆN QUÂN Y

BÙI THỊ HÂN

NGHIÊN CỨU BIẾN ĐỔI NỒNG ĐỘ CEA, CYFRA 21-1 HUYẾT TƯƠNG Ở BỆNH NHÂN UNG THƯ PHỔI KHÔNG TẾ BÀO NHỎ ĐIỀU TRỊ GEMCITABIN

LỜI CAM ĐOAN

Tôi xin cam đoan luận văn này là công trình của riêng tôi, do chính tôi thực hiện, tất cả các số liệu trong luận văn này chƣa đƣợc công bố trong bất kỳ công trình nào khác Nếu có điều gì sai trái tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm

Hà Nội, tháng 9 năm 2017

Tác giả

Bùi Thị Hân

LỜI CẢM ƠN

Tôi xin chân thành cảm ơn Đảng ủy – Ban giám đốc Học viện Quân y, Ban giám đốc Bệnh viện 103, Phòng sau đại học, Hệ sau đại học – Học viện Quân y, Trường Đại học y dược Thái Bình đã tạo điều kiện thuận lợi cho tôi trong suốt quá trình học tập và nghiên cứu

Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới PGS.TS Tạ Bá Thắng, người thầy đã tận tình hướng dẫn, giúp đỡ và dạy cho tôi những bước đi đầu tiên trên con đường nghiên cứu khoa học, cũng như trong suốt quá trình học tập, nghiên cứu và hoàn thành đề tài này

Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn và kính trọng tới GS.TS Đỗ Quyết, GS.TS Đồng Khắc Hưng, PGS.TS Nguyễn Huy Lực, PGS.TS Nguyễn Xuân Triều, , PGS.TS Mai Xuân Khẩn, TS Nguyễn Lam và các y bác sĩ trong bộ môn khoa Lao và bệnh phổi bệnh viện Quân y 103, Học viện Quân y đã tận tình dạy dỗ, giúp đỡ tôi trong quá trình học tập, nghiên cứu và hoàn thành luận văn này

Cuối cùng, tôi xin ghi nhớ công ơn cha mẹ, gia đình, bạn bè, đồng nghiệp đã động viên, tạo mọi điều kiện thuận lợi cho tôi trong suốt thời gian học tập và hoàn thiện luận văn này

Hà Nội, tháng 9 năm 2017

Bùi Thị Hân

MỤC LỤC

Trang bìa

Trang phụ bìa

Lời cam đoan

Lời cám ơn

Mục lục

Danh mục các chữ viết tắt

Danh mục bảng

Danh mục biểu đồ

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

Chương 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 3

1.1 DỊCH TỄ, ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG VÀ CẬN LÂM SÀNG UNG THƯ PHỔI 3

1.1.1 Dịch tễ 3

1.1.2 Đặc điểm lâm sàng 4

1.1.3 Cận lâm sàng 8

1.1.4 Phân loại giai đoạn ung thư phổi không tế bào nhỏ 11

1.2 ĐIỀU TRỊ HÓA CHẤT TRONG UNG THƯ PHỔI KHÔNG TẾ BÀO NHỎ 15

1.2.1 Chỉ định và các phác đồ điều trị hóa chất 15

1.2.2 Phác đồ hóa chất Gemcitabine kết hợp Cisplatin 16

1.2.3 Đánh giá sự đáp ứng của của điều trị hóa chất trên Xquang 18

1.2.4 Hiệu quả của phác đồ Gemcitabin kết hợp Cisplatin 20

1.3 BIẾN ĐỔI NỒNG ĐỘ CỦA CEA, CYFRA 21-1 SAU ĐIỀU TRỊ HÓA CHẤT 23

1.3.1 Vai trò của CEA, Cyfra 21-1 trong ung thư phổi không tế bào nhỏ 23

1.3.2 Biến đổi nồng độ CEA và Cyfra 21-1 sau điều trị hóa chất 27

Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 31

2.1 ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU 31

2.1.1 Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân 31

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ 31

2.2 NỘI DUNG NGHIÊN CỨU 32

2.2.1 Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của bệnh nhân trước điều trị 32

2.2.2 Biến đổi nồng độ CEA, Cyfra 21-1 sau 2,4 chu kỳ điều trị hóa chất 32

2.2.3 Mối liên quan giữa biến đổi nồng độ Cyfra 21-1, CEA với một số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng sau điều trị hóa chất 32

2.3 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 33

2.3.1 Thiết kế nghiên cứu 33

2.3.2 Nghiên cứu lâm sàng 33

2.3.3 Chụp Xquang phổi, cắt lớp vi tính phổi 33

2.3.4 Xét nghiệm công thức máu, sinh hóa máu 33

2.3.5 Xét nghiệm các dấu ấn ung thư 34

2.3.6 Điều trị hóa chất 36

2.3.7 Phương pháp đánh giá kết quả nghiên cứu 36

2.3.8 Xử lý số liệu 39

Chương 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 41

3.1 ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, CẬN LÂM SÀNG CỦA BỆNH NHÂN TRƯỚC ĐIỀU TRỊ 41

3.1.1 Đặc điểm lâm sàng 41

3.1.2 Đặc điểm cận lâm sàng 45

3.2 BIẾN ĐỔI CEA VÀ CYFRA 21-1 HUYẾT TƯƠNG BỆNH NHÂN SAU 2 VÀ 4 CHU KỲ HÓA CHẤT 51

3.2.1 Biến đổi nồng độ CEA 51

3.2.2 Biến đổi nồng độ Cyfra 21-1 53

3.2.3 So sánh biến đổi nồng độ giữa CEA với Cyfra 21-1 sau 2, 4 chu

kì với trước điều trị 55 3.3 LIÊN QUAN GIỮA BIẾN ĐỔI NỒNG ĐỘ CEA, CYFRA 21-1 HUYẾT TƯƠNG VỚI MỘT SỐ ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, CẬN LÂM SÀNG 56 3.3.1 Liên quan với giai đoạn bệnh 56 3.3.2 Liên quan giữa biến đổi nồng độ CEA, Cyfra 21-1 với đáp ứng điều trị trên Xquang 58 3.3.3 Liên quan giữa biến đổi nồng độ CEA, cyfra21-1 với tình trạng nhiễm độc hóa chất 62

Chương 4: BÀN LUẬN 64

4.1 ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG VÀ CẬN LÂM SÀNG CỦA BỆNH NHÂN TRƯỚC ĐIỀU TRỊ 64 4.1.1 Đặc điểm lâm sàng 64 4.1.2 Đặc điểm cận lâm sàng 69 4.2 BIẾN ĐỔI NỒNG ĐỘ CEA, CYFRA 21-1 HUYẾT TƯƠNG BỆNH NHÂN SAU 2 VÀ 4 CHU KỲ HÓA CHẤT 73 4.2.1 Biến đổi nồng độ CEA 73 4.2.2 Biến đổi nồng độ Cyfra 21-1 74 4.3 LIÊN QUAN GIỮA BIẾN ĐỔI CEA, CYFRA 21-1 HUYẾT TƯƠNG VỚI MỘT SỐ ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, CẬN LÂM SÀNG 78 4.3.1 Liên quan với giai đoạn bệnh 78 4.3.2 Liên quan giữa biến đổi CEA, Cyfra 21-1 với đáp ứng điều trị 79 4.3.3 Liên quan giữa biến nồng các dấu ấn ung thư sau điều trị với tình trạng nhiễm độc hóa chất 81

KẾT LUẬN 83 TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC

DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT STT Phần viết tắt Phần viết đầy đủ

1 BMI Chỉ số khối cơ thể (Body Mass Index)

2 BN Bệnh nhân

3 CK Chu kỳ

4 CLVT Cắt lớp vi tính

5 CTM Công thức máu

6 CEA Carcinom Embryonic Antigen

7 DAUT Dấu ấn ung thƣ

8 SHM Sinh hóa máu

14 UTP Ung thƣ phổi

15 UTBMT Ung thƣ biểu mô tuyến

16 UTPKTBN Ung thƣ phổi không tế bảo nhỏ

17 UTTBL Ung thƣ tế bào lớn

18 UTTBN Ung thƣ tế bào nhỏ

19 UTTBV Ung thƣ tế bào vảy

20 WHO World Health Organization

(Tổ chức y tế thế giới)

DANH MỤC BẢNG

1.1: Phân loại khối u nguyên phát (Primary Tumor) 12

1.2: Phân loại hạch khu vực (Node) 13

1.3: Phân loại di căn xa (Metastatis) 13

1.4: Phân loại giai đoạn ung thư phổi không tế bào nhỏ theo TNM của WHO năm 2015 14

2.1: Bảng điểm đánh giá chỉ số Karnofsky 37

2.2: Mức độ nhiễm độc hóa chất 39

3.1: Phân bố bệnh nhân theo tuổi tuổi và giới 41

3.2: Yếu tố nguy cơ và triệu chứng hệ thống 42

3.3: Triệu chứng hô hấp và di căn xa 43

3.4: Vị trí tổn thương trên Xquang 45

3.5: Các hình thái tổn thương trên Xquang phổi 46

3.6: Vị trí tổn thương trên hình ảnh nội soi phế quản 47

3.7: Hình thái tổn thương trên hình ảnh nội soi phế quản 48

3.8: Đặc điểm công thức máu 49

3.9: Đặc điểm sinh hóa máu 50

3.10: Biến đổi nồng độ CEA huyết tương sau điều trị 51

3.11: Biến đổi nồng độ Cyfra 21-1 sau điều trị 53

3.12: So sánh biến đổi nồng độ cyfra 21-1 huyết tương giữa chu kỳ 2 với chu kỳ 4 và với trước điều trị 54

3.13 So sánh biến đổi nồng độ giữa CEA với Cyfra 21-1 sau 2, 4 chu kì và với trước điều trị 55

3.14: Biến đổi nồng độ CEA sau 2 và 4 chu kì với giai đoạn bệnh 56

3.15: Biến đổi nồng độ cyfra 21-1 sau 2 và 4 chu kì với giai đoạn bệnh 57

3.16: Liên quan giữa biến đổi nồng độ CEA với đáp ứng điều trị trên

Xquang sau 2 chu kì điều trị 583.17: Liên quan biến đổi nồng độ CEA với đáp ứng trên Xquang phổi

sau 4 chu kì điều trị 593.18: Liên quan giữa biến đổi nồng độ Cyfra 21-1 với đáp ứng trên

Xquang phổi sau 2 chu kì điều trị 603.19: Liên quan giữa biến đổi nồng độ Cyfra 21-1 với đáp ứng trên

Xquang phổi sau 4 chu kì điều trị 613.20: Liên quan biến đổi nồng độ CEA với với tình trạng nhiễm độc hóa

chất 623.21: Liên quan biến đổi nồng độ cyfra21-1 với tình trạng nhiễm độc hóa

chất 63

DANH MỤC BIỂU ĐỒ

3.1: Giai đoạn bệnh theo TNM 443.2: Tỷ lệ bệnh nhân theo typ mô bệnh học 483.3: So sánh biến đổi nồng độ CEA huyết tương giữa chu kì 2 với chu kỳ

4 và với trước điều trị 52

ĐẶT VẤN ĐỀ

Ung thư phổi (UTP) là một trong những bệnh lý có tỷ lệ mắc cao và tiên lượng xấu trong các bệnh lý ác tính Ung thư phổi không tế bào nhỏ (UTP-KTBN) giai đoạn tiến xa (Avanced lung cancer) (còn gọi là ung thư phổi ở giai đoạn muộn) là những bệnh nhân ở giai đoạn III và IV Những bệnh nhân này đã có tổn thương lan tràn đến các phần khác của phổi như hạch bạch huyết ở trung thất, ở xa và tới cơ quan khác trong lồng ngực hoặc ngoài lồng ngực Theo các thống kê dịch tễ trên toàn thế giới, số ca mới mắc năm

2013 là 228,190 ca, trong đó 40% ở bệnh nhân ở giai đoạn IV khi phát hiện bệnh (tương đương gần 90,000 ca); gần 160,000 ca tử vong năm 2012, tương đương với tổng số ca tử vong do ung thư tuyến tiền liệt, tụy, vú và đại tràng;

tỷ lệ sống sau 5 năm là 15,7 % trên tổng số, trong đó có khoảng 3,7% là các bệnh nhân giai đoạn muộn Tại Việt Nam, theo số liệu nghiên cứu tại Viện lao

và bệnh phổi (1995) khoảng 62,5% bệnh nhân vào viện là ở giai đoạn tiến xa, không còn khả năng phẫu thuật và 85% thường gặp ở lứa tuổi 40 - 65

Các phương pháp điều trị cho bệnh nhân UTPKTBN giai đoạn tiến xa nhằm mục đích làm giảm triệu chứng và kéo dài thời gian sống thêm Hóa trị hoặc hóa xạ trị đồng thời là những lựa chọn hàng đầu cho những bệnh nhân này [48] Đã có nhiều nghiên cứu chứng minh hiệu quả của các phác đồ hóa trị trong điều trị bệnh nhân UTPKTBN giai đoạn tiến xa Các kết quả cho thấy hóa trị đã cải thiện các triệu chứng, kéo dài thời gian sống thêm và cải thiện tiên lượng ở các bệnh nhân UTPKTBN Phác đồ Cisplatin kết hợp Gemcitabin là một trong các phác đồ cơ bản trong liệu trình điều trị hóa chất cho bệnh nhân UTPKTBN Các nghiên cứu cho thấy hiệu quả điều trị của phác đồ cao: tỷ lệ bệnh nhân dung nạp cao, tỉ lệ sống thêm trên 3 năm là 45,2%, sống thêm trên 5 năm là 21,4%

Sự thay đổi các triệu chứng lâm sàng, hình ảnh Xquang và các dấu ấn ung thư (DAUT) sau mỗi chu kì điều trị hóa chất là những chỉ tiêu cơ bản, quan trọng để đánh giá hiệu quả của phác đồ điều trị hóa chất

Các DAUT trong huyết tương như CEA, Cyfra 21-1 có vai trò quan trọng đối với UTPKTBN: định hướng chẩn đoán, đặc biệt là theo dõi điều trị

và tiên lượng bệnh nhân Tuy nhiên sự biến đổi của chúng như thế nào sau 2

và 4 chu kì điều trị hóa chất, cũng như DAUT nào có giá trị trong việc theo dõi, đánh giá kết quả điều trị và tiên lượng ở bệnh nhân UTPKTBN giai đoạn

tiến xa còn ít được nghiên cứu Do vậy đề tài “Nghiên cứu biến đổi nồng độ

CEA, Cyfra 21-1 huyết tương ở bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ điều trị phác đồ Gemcitabin kết hợp Cisplatin” được nghiên cứu với các mục

tiêu sau:

1 Đánh giá biến đổi nồng độ CEA, Cyfra 21-1 huyết tương ở bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn tiến xa sau 2 và 4 chu kỳ điều trị phác đồ Gemcitabin kết hợp Cisplatin

2 Đánh giá mối liên quan giữa biến đổi nồng độ CEA, Cyfra 21-1 với một số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng ở bệnh nhân ung thư phổi không

tế bào nhỏ giai đoạn tiến xa

Chương 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU

1.1 DỊCH TỄ, ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG VÀ CẬN LÂM SÀNG UNG THƯ PHỔI

1.1.1 Dịch tễ

1.1.1.1 Trên thế giới

Ung thư phổi là bệnh ung thư có tỷ lệ mắc và tử vong hàng đầu trong các bệnh ung thư trên thế giới Ước tính có 1,8 triệu trường hợp mới trong năm 2012 (chiếm 12,9% tổng số ung thư), 58% trong số đó là bệnh nhân ở các vùng kém phát triển UTP là bệnh ung thư phổ biến nhất ở nam giới trên toàn thế giới (1,2 triệu người, chiếm 16,7% tổng số ung thư ở nam giới) Tỷ lệ mắc cao nhất ở Trung và Đông Âu (53,5/100.000 người) và Đông Á (50,4/100.000người) Tỷ lệ mắc thấp ở Trung và Tây Phi (chỉ 2,0 và 1,7/100.000 lượt) [37]

Tỉ lệ mắc UTP có xu hướng giảm dần ở nam nhưng có xu hướng tăng lên ở nữ Độ lưu hành UTP trên 100.000 người là 23,1; ở nam giới là 34,2 và

nữ giới là 13,6 Ở phụ nữ, lệ mắc UTP thường thấp và khác nhau tùy từng vùng địa lý, chủ yếu là do thói quen hút thuốc lá và hút thuốc lá thụ động Do

đó, tỷ lệ phụ nữ mắc UTP cao nhất là ở Bắc Mỹ (33,8/100000 người) và Bắc

Âu (23,7/100.000 người), tỷ lệ tương đối cao ở Đông Á (19,2/100.000 người)

và tỷ lệ thấp nhất lại ở Tây và Trung Phi (1.1 và 0.8/100.000 người) [37]

Theo thống kê của Tổ chức Nghiên cứu ung thư Thế giới (2016) tỷ lệ UTP ở khu vực Châu Á chiếm 51% tổng số ca UTP trên thế giới, tỷ lệ tử vong do UTP là 21% các bệnh ung thư [37] Đây là vùng có xuất độ ung thư tương đối cao do các yếu tố nguy cơ như thuốc lá, ô nhiễm môi trường ngày căng gia tăng Cũng như các vùng khác trên thế giới UTP là bênh ác tính

chiếm tỷ lệ lớn ở nam giới chủ yếu do thói quen hút thuốc lá Độ lưu hành UTP ở Châu Á là 35,2/100.000 ở nam và 12,7/100.000 người ở nữ Đông Nam Á, bao gồm Việt Nam và các nước láng giềng có xuất độ UTP thấp hơn

và là 29,6/100.000 ở nam, 10,5/100.000 ở nữ giới [39]

1.1.1.2 Tại Việt Nam

UTP ở Việt Nam đang có xu hướng gia tăng trong những năm gần đây Một số thống kê cho thấy UTP đang đứng đầu về tỷ lệ mắc và tỷ lệ tử vong do các loại ung thư

Ghi nhận ung thư ở Hà Nội giai đoạn 2001 – 2005 cho thấy ung thư phổi là loại ung thư hay gặp nhất ở cả 2 giới Tổng số ca mắc UTP trong giai đoạn này ở Hà Nội là 3124 người (chiếm 15,4 % tổng số ung thư), trong đó nam giới chiếm đa số là 76% Độ lưu hành ung thư phổi trên 100.000 dân theo giới là 38,5 ở nam và 10,5 ở nữ [21]

Theo ghi nhận ung thư tại thành phố Hồ Chí Minh giai đoạn 1998 -

1999, UTP hay gặp nhất với độ lưu hành theo theo giới trên 100.000 dân lần lượt ở nam và nữa là 27,9 và 11,4 Các chỉ số này có giá trị tương tự ở giai đoạn 2003 – 2004 là 27,8 và 11,4 [9]

Ung thư nói chung và UTP nói riêng ở Việt Nam có mô hình tương tự các nước đang phát triển khác Thống kê của Le Tran Ngoan và CS về tỷ lệ chết do ung thư ở Việt Nam giai đoạn 2005- 2006 cho thấy UTP là 1 trong 3 căn bệnh ung thư gây tử vong hàng đầu, và UTP chỉ đứng sau ung thư gan trong các bệnh ung thư Theo thống kê này trong 2 năm 2005 – 2006 có 22.209 ca tử vong do UTP trong đó, nam giới chiếm đa số 16.186 ca [42]

1.1.2 Đặc điểm lâm sàng

1.1.2.1 Nhóm triệu chứng hô hấp:

Ho khan hoặc ho khạc đờm là triệu chứng hay gặp nhất, từ 62% - 88% Đây là những triệu chứng đầu tiên và thường bị bỏ sót do lẫn nhiều với các

bệnh hô hấp khác Ho trong UTP có thể liên quan đến nhiều yếu tố như khối u

ở trung tâm, viêm phổi tắc nghẽn, di căn nhu mô nhiều và tràn dịch màng phổi [10], [11], [5], [13], [22], [46]

Ho ra máu thường gặp với tỷ lệ 20 – 40% với nhiều mức độ khác nhau Trong UTP thường gặp ho máu với số lượng ít, sẫm màu, lẫn đờm vào buổi sáng Ho ra máu hay gặp ở UTP thể trung tâm [17], [22]

Đau ngực: đây cũng là dấu hiệu hay gặp, có nghiên cứu thấy tỷ lệ này lên đến trên 90% Thường gặp đau ngực nhẹ hoặc vừa ở giai đoạn sớm của bệnh Đau ngực nhiều thường xảy ra ở UTP ngoại vi, đau ngực là dấu hiệu ung thư xâm lấn vào màng phổi, thành ngực hoặc do tràn dịch màng phổi

Khó thở: gặp vào khoảng 30 - 60%, là triệu chứng không đặc hiệu Khó thở do nhiều cơ chế khác nhau như khối u ở phế quản lớn gây chít hẹp hoặc phế quản bị u chèn ép, tràn dịch màng phổi, hoặc do bệnh phổi mạn tính kết hợp, liệt hoành…

Nhìn chung triệu chứng thực thể không phong phú như triệu chứng cơ năng hay hình ảnh X quang phổi Triệu chứng thực thể phong phú thể hiện UTP đã ở giai đoạn muộn Ở vùng phổi có khối u có thể khám thấy tiếng gõ đục, rì rào phế nang giảm, rung thanh giảm, ít khi nghe thấy tiếng ran nổ, ran

ẩm, tiếng thở rít (Wheezing) Trong những trường hợp khối u to chèn ép các

tổ chức xung quanh có thể gặp các hội chứng như:

+ Hội chứng chèn ép tĩnh mạch chủ trên: Phù ở mặt, cổ, lồng ngực, tĩnh mạch cổ nổi, tĩnh mạch bàng hệ phát triển, tím nửa mặt

+ Chèn ép vào thực quản: Gây khó nuốt hoặc nuốt nghẹn

+ Chèn ép thần kinh: Chèn ép dây quặt ngược trái gây nói khàn, mất giọng, giọng đôi; chèn ép thần kinh giao cảm cổ làm đồng tử co lại, khe mắt

hẹp, giãn mạch bên tổn thương (hội chứng Claude Bernard - Horner)

+ Triệu chứng di căn trong lồng ngực: chủ yếu biểu hiện bằng hội chứng trung thất như khàn tiếng, nuốt nghẹn; hội chứng chèn ép tĩnh mạch chủ trên; liệt vòm hoành, nấc Ở giai đoạn cuối có thể gặp tràn dịch màng phổi, di căn viêm bạch mạch ung thư có thể làm cho khó thở nặng lên [5]

Theo Tạ Văn Thượng và CS (2014) nghiên cứu bệnh nhân UTPKTBN giai đoạn IIIB, IV thấy triệu chứng thực thể tràn dịch màng phổi, chiếm 25,71%; hội chứng phế quản gặp 17,14%; hội chứng đông đặc 14,28% [22]

Nguyễn Mạnh Doanh và CS (2010): ở bệnh nhân UTP giai đoạn muộn thấy gặp nhiều nhất là hội chứng đông đặc với 76,5%; hội chứng trung thất 32,4%; hội chứng tràn dịch màng phổi 29,4% và hội chứng phế quản 35,2% [6]

1.1.2.2 Nhóm triệu chứng hệ thống và di căn xa

Triệu chứng toàn thân: Sút cân gặp từ 30 - 74%, sốt gặp 45% (sốt thường do biến chứng nhiễm khuẩn nhưng cũng có thể là một triệu chứng của hội chứng cận u); toàn thân suy sụp, gầy, sút cân, mệt mỏi: các dấu hiệu này gặp khoảng 20% - 38,5%

Hội chứng cận u: Hội chứng cận u là sự tác động gián tiếp của khối u lên cơ thể, không liên quan tới vị trí, kích thước, hoặc di căn của khối u nguyên phát Hội chứng cận u do u bài tiết ra các polypeptid có tác dụng sinh học hoặc các polypeptid dạng hormon, phụ thuộc vào tổ chức u Tần xuất gặp hội chứng cận u dao động từ 10% - 20% Hội chứng cận u có nhiều biểu hiện lâm sàng như: Hội chứng cận u xương khớp: Điển hình như hội chứng Pierre

- Marie, ngón tay dùi trống hay gặp trong UTPKTBN Hội chứng cận u huyết học: tăng bạch cầu hạt trung tính, bạch cầu ái toan; tăng hoặc giảm tiểu cầu; thiếu máu Hội chứng cận u thần kinh - cơ: bệnh thần kinh ngoại vi, viêm não tuỷ, thoái hóa não bán cấp, nhược cơ v.v [16]

Kết quả nghiên cứu của Tạ Văn Thượng và CS (2014) cho thấy hầu hết bệnh nhân có thể trạng bình thường (77,15%) Sốt gặp ở 8/35 trường hợp, chiếm 22,85% Chỉ số Karnofsky trung bình là 70,5 ± 7,8 (60 - 80) Biểu hiện hội chứng cận u gặp ở 7 trường hợp, chiếm 20%, trong đó hội chứng cận u xương khớp gặp nhiều nhất (4/7 BN) [22]

Lê Tuấn Anh và CS (2015) cũng nhận thấy đa số bệnh nhân có thể trạng trung bình, chỉ số BMI bình thường gặp ở 79,5% bệnh nhân; có 20,5% bệnh nhân có thể trạng gầy; triệu chứng sốt gặp 32,1%; 33,9% bệnh nhân có hội chứng cận u, trong đó cũng chủ yếu là hội chứng cận u tổ chức liên kết với 17,9%; hội chứng cận u nội tiết chiếm 11,6% và hội chứng cận u xương khớp có tỷ lệ là 4,5% [2]

Triệu chứng di căn xa:UTP giai đoạn IV xuất hiện di căn ung thư UTP

có thể di căn tới các cơ quan trong cơ thể, các cơ quan hay gặp là não, hạch, xương, gan, thận, phổi bên đối diện, màng phổi, v.v Đôi khi triệu chứng đầu tiên lại là biểu hiện của cơ quan bị di căn UTP ngoại vi, UTP loại tế bào nhỏ

di căn sớm hơn UTP ở trung tâm và các týp tế bào khác Di căn não hay gặp nhất, xảy ra sớm với các biểu hiện nhức đầu, buồn nôn, nôn, thay đổi tính tình, liệt khư trú, tri giác chậm chạp, có thể có cơn động kinh, tổn thương dây thần kinh sọ não, liệt nửa người Di căn hạch có thể là hạch vùng ngã ba khí phế quản, vùng cựa phế quản thuỳ, phân thuỳ, hạch thượng đòn Sinh thiết hay chọc hút hạch làm xét nghiệm mô bệnh hoặc tế bào học cho phép chẩn đoán Di căn xương thường gặp ở các xương dẹt như xương chậu, xương sườn, biểu hiện thường là đau dữ dội, xác định bằng chụp Xquang, cắt lớp vi tính (CLVT), cộng hưởng từ (MRI), chụp xạ hình xương Di căn gan với các biểu hiện như gan to, đau hoặc không đau, bề mặt gan lổn nhổn, có thể xác định bằng kỹ thuật cắt lớp vi tính với hình ảnh nhiều bóng mờ tỷ trọng thấp,

v.v [5]

1.1.3 Cận lâm sàng

1.1.3.1 Chẩn đoán hình ảnh

Các kĩ thuật X quang sử dụng phổ biến trong UTP gồm: Xquang phổi chuẩn thẳng và nghiêng Đây là xét nghiệm thường quy có vai trò định hướng trong chẩn đoán

Chụp cắt lớp vi tính đặc biệt chụp CLVT độ phân giải cao (HRCT) có vai trò quan trọng trong chẩn đoán UTP do có độ nhạy cao hơn X quang phổi chuẩn: có thể phát hiện được tổn thương từ 3mm trở lên, nên còn được sử dụng trong việc phát hiện sớm UTP; có giá trị quan trọng trong việc đánh giá giai đoạn bệnh: giúp đánh giá khối u nguyên phát (T), mức độ di căn hạch (N)

và tình trạng di căn xa (M) để xác định chỉ định phẫu thuật; có vai trò hướng dẫn chọc dò sinh thiết các tổn thương để chẩn đoán mô bệnh, tế bào Đồng thời CLVT còn có giá trị trong việc đánh giá hiệu quả điều trị, góp phần tiên lượng bệnh

Một số kỹ thuật chẩn đoán hình ảnh mới như: chụp cộng hưởng từ, chụp cắt lớp vi tính kết hợp với phát tán của tia positron (Positron Emission Tomography Computer Tomography) (PET-CT) có giá trị định hướng chẩn đoán, đánh giá giai đoạn và theo dõi đáp ứng điều trị [19]

Các hình thái tổn thương trên X quang của UTP [5], bao gồm:

+ Bóng mờ tròn đơn độc: Những đặc điểm gợi ý đến tính chất ác tính của bóng mờ tròn như bờ chung quanh không đều, lồi lõm, có múi có tua gai; đường kính khối u lớn, đôi khi có hoại tử trung tâm hoặc lệch tâm khối u: thành hang dày, bờ trong nham nhở không có mức nước ngang

+ Xẹp phổi: trong những trường hợp khối u gần rốn phổi hoặc u có kích thước lớn chèn ép vào phế quản, hoặc tràn dịch màng phổi gây xẹp phổi vùng cạnh tràn dịch

+ Hình ảnh tràn dịch màng phổi: Là biểu hiện của tình trạng khối u phổi xâm lấn hoặc di căn màng phổi

+ Hạch cạnh khí quản, liên phế quản, liên khí phế quản sưng to làm cho rốn phổi to đậm

+ Hình ảnh viêm phổi tắc nghẽn: Ở dưới chỗ chít hẹp phế quản do u sùi tạo nên hình ảnh viêm phổi tái diễn nhiều lần

Tổn thương trên Xquang phổi có thể đơn độc hoặc phối hợp nhiều tổn thương, tổn thương đa số gặp ở một bên phổi, có thể gặp tổn thương 2 bên khi

có di căn Tổn thương có thể gặp ở bất kỳ vị trí thùy phổi nào với kích thước khác nhau tùy vào typ tế bào và thời gian phát hiện bệnh

Theo Bùi Xuân Tám (1999): hình ảnh hay gặp nhất của các typ UTP là bóng mờ tròn đơn độc Ngoài ra, có thể gặp các thể tổn thương khác trên Xquang như: xẹp phổi 10,5%, hội chứng Pancoast - Tobias 85%, thể trung thất và rốn phổi 10,4%, hội chứng tắc nghẽn tĩnh mạch chủ trên 5,2%, tràn dịch màng phổi 4,7%, thể nhiều khối u tròn 3,1%, viêm bạch mạch ung thư 51,9%, hạch trung thất và rốn phổi cùng bên 49% [17]

Một số nghiên cứu như Nguyễn Hải Công và CS (2011) trong 39 bệnh nhân có đến 62,9% có kết hợp giữa tổn thương bóng mờ tròn với các tổn thương khác như xẹp phổi, viêm phổi, tràn dịch màng phổi… Tạ Văn Thượng

và CS (2014) trên 35 bệnh nhân chỉ có 11,43% có tổn thương phối hợp trên Xquang [4], [22]

1.1.3.2 Nội soi phế quản

Nội soi có vai trò rất quan trọng trong UTP: lấy bệnh phẩm chẩn đoán

mô bệnh và tế bào để xác định bệnh, góp phần xác định giai đoạn bệnh Nội soi phế quản có thể quan sát được hình ảnh trực tiếp của khối u và các tổn thương phối hợp; lấy bệnh phẩm trực tiếp từ tổn thương, từ dịch phế quản và

phế nang; can thiệp thủ thuật trong điều trị như cắt đốt u, đặt stent, bơm hóa chất tại chỗ

Những hình ảnh tổn thương của UTP thường gặp trong nội soi phế quản [19]:

+ Thâm nhiễm ung thư: Vùng niêm mạc dày sần mất độ bóng tự nhiên, phù nề, xung huyết dễ chảy máu, mất vòng sụn

+ U sùi: Do khối u phát triển vào trong lòng phế quản có bề mặt xù xì hoặc trơn nhẵn dạng polyp mà mạch máu nổi rõ dễ chảy máu

+ Chít hẹp phế quản: Là do hậu quả của thâm nhiễm niêm mạc hoặc do

u sùi hoặc do chèn ép, co kéo từ ngoài do hạch khí phế quản ở trong trung thất, do dịch màng phổi chèn vào

+ Chảy máu trong lòng phế quản: Có thể chảy ra ở một thuỳ hoặc một phân thuỳ

+ Mủ trong lòng phế quản: Do khối u sùi bội nhiễm hoặc có thể là một viêm phổi dưới chỗ chít hẹp hoặc bội nhiễm trong bệnh phổi tắc nghẽn phối hợp

+ Ngoài ra còn thấy các tổn thương trong các bệnh khác phối hợp cùng như viêm niêm mạc phế quản, biến dạng phế quản, v.v

1.1.3.3 Các kỹ thuật sinh thiết phổi

Sinh thiết phổi hút bằng kim nhỏ qua thành ngực (Transthoracic fine

needle aspiration): áp dụng lần đầu tiên năm 1883 bởi Leyden H, hiện được

áp dụng rộng rãi để chẩn đoán các bệnh phổi Hiện nay với sự hỗ trợ của CLVT, kỹ thuật sinh thiết phổi hút kim nhỏ qua ngực dưới hướng dẫn của CLVT đã nâng hiệu quả chẩn đoán và tính an toàn lên cao

Sinh thiết phổi cắt (cutting biopsy): là kỹ thuật can thiệp lấy bệnh phẩm

của khối u phổi làm xét nghiệm mô bệnh và tế bào qua thành ngực Có 3 loại kim được sử dụng: Tru-cut, Silverman và Franscen Hiện nay chủ yếu sử dụng kim Tru-cut Sinh thiết phổi cắt lấy được mảnh sinh thiết lớn để làm mô bệnh học, có độ nhạy trong chẩn đoán cao, tuy nhiên hả năng xảy ra tai biến cao hơn

Sinh thiết phổi mở (open lung biopsy): hiệu quả chẩn đoán cao khoảng

90% Tỷ lệ tử vong và tai biến cao nên chỉ định chủ yếu khi phẫu thuật phổi

1.1.4 Phân loại giai đoạn ung thư phổi không tế bào nhỏ

Đánh giá giai đoạn UTP đóng vai trò quan trọng trong:

- Điều trị: Phân loại giai đoạn giúp cho chỉ định phương pháp điều trị thích hợp UTP giai đoạn sớm, phương pháp điều trị chính là phẫu thuật, kết hợp với xạ trị và hóa chất Trong trường hợp bệnh đã có di căn xa thì điều trị

hóa chất kết hợp với điều trị tia xạ và điều trị hỗ trợ

- Tiên lượng bệnh: Thời gian sống thêm của BN liên quan chặt chẽ với giai đoạn bệnh 70% BN sống thêm 5 năm khi được chẩn đoán bệnh ở giai đoạn I, nhưng chỉ có 5% BN sống thêm 5 năm khi được chẩn đoán bệnh ở

giai đoạn IV

Xác định giai đoạn bệnh đối với UTPKTBN theo phân loại TNM của Hội Nghiên cứu Ung thư phổi quốc tế (IASLC), hệ thống phân loại giai đoạn TNM được xây dựng trên 3 tiêu chí:

- T: u tiên phát (Primary Tumor)

- N: hạch vùng (Regional Lymph Nodes)

- M: di căn xa (Distant Metastasis)

Bảng 1.1: Phân loại khối u nguyên phát (Primary Tumor) [34]

Ký hiệu Định nghĩa

Tx Không xác định được khối u, hoặc tìm thấy tế bào ác tính có

trong đờm, dịch phế quản nhưng không nhìn thấy hình ảnh khối

u trên Xquang hoặc qua nội soi phế quản

T0 Không thấy bằng chứng của u tiên phát

Tis Khối u tại chỗ

T1 U ≤ 3cm, được bao bọc bởi phổi hoặc màng phổi tạng, không

xâm lấn tới phế quản thùy

T1a Kích thước lớn nhất của u <1cm

T1b Kích thước lớn nhất của u > 1cm nhưng ≤ 2cm

T1c Kích thước u lớn nhất của u >2 nhưng ≤ 3cm

T2 3cm< U ≤ 5cm hoặc u có bất kỳ đặc điểm: xâm lấn vào phế

quản chính không phụ thuộc vào khoảng cách đến carina nhưng không có sự xâm lấn carina

T2a Kích thước u lớn nhất của u > 3cm nhưng ≤ 4cm

T2b Kích thước u lớn nhất của u > 4 cm nhưng ≤ 5cm

T3 Kích thước u lớn nhất của u >5cm nhưng ≤ 7cm; hoặc có khối

u khác trong cùng một phân thùy phổi với khối u nguyên phát; hoặc xâm lấn trực tiếp vào một trong những cấu trúc: thành ngực, thần kinh hoành, màng phổi trung thất, hoặc màng ngoài tim

T4 Kích thước lớn nhất của u >7cm hoặc có khối u ở thùy phổi

khác cùng bên hoặc xâm lấn vào bất kỳ một thành phần: cơ hoành, ống ngực, các mạch máu lớn, khí quản, thần kinh quặt ngược, thực quản, cột sống và carina

Bảng 1.2: Phân loại hạch khu vực (Node)

N0 Không di căn vào hạch vùng

Nx Không xác định được di căn vào hạch vùng

N1

Di căn vào hạch lympho quanh phế quản và/hoặc hạch quanh rốn phổi cùng bên và những hạch trong phổi, kể cả tổn thương xâm lấn trực tiếp

N2 Di căn vào hạch lympho trung thất và/hoặc dưới carina

N3

Di căn vào hạch lympho trung thất đối bên, hạch rốn phổi đối bên, hạch cơ bậc thang cùng hoặc đối bên, hoặc hạch lympho thượng đòn

Bảng 1.3: Phân loại di căn xa (Metastatis)

M1b Một di căn đến một cơ quan khác ngoài lồng ngực

M1c Nhiều di căn đến một hoặc nhiều cơ quan khác ngoài lồng ngực

Bảng 1.4: Phân loại giai đoạn ung thư phổi không tế bào nhỏ theo TNM

của WHO năm 2015 [33]

Ung thƣ biểu mô không xác

Giai đoạn IA1

Giai đoạn IA2

Giai đoạn IA3

Giai đoạn IB

T1a(mi) T1a T1b T1c T2a

N0 N0 N0 N0 N0

M0 M0 M0 M0 M0 Giai đoạn IIA

Giai đoạn IIB

T2b T1a-c T2a T2b T3

N0 N1 N1 N1 N0

M0 M0 M0 M0 M0 Giai đoạn IIIA

Giai đoạn IIIB

Giai đoạn IIIC

T1a-c T2a-b T3 T4 T4 T1a-c T2a-b T3 T4 T3 T4

N2 N2 N1 N0 N1 N3 N3 N2 N2 N3 N3

M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 Giai đoạn IVA

Giai đoạn IVB

UTPKTBN ở các giai đoạn này, khối u lớn xâm lấn các cấu trúc của thành ngực, trung thất, vòm hoành, hoặc tế bào ung thư đã lan tràn đến hạch trung

thất, ở xa, các cơ quan khác trong lồng ngực hoặc ngoài lồng ngực

1.2 ĐIỀU TRỊ HÓA CHẤT TRONG UNG THƯ PHỔI KHÔNG TẾ BÀO NHỎ

Điều trị hỗ trợ (Paliative chemotherapy): Là điều trị hóa chất ở những bệnh nhân không có chỉ định phẫu thuật

Hóa liệu pháp UTPKTBN có thể thực hiện bằng 2 loại phác đồ: Phác đồ một thuốc (hóa liệu pháp đơn chất) hoặc phác đồ phối hợp nhiều thuốc với nhau Phác đồ đơn chất thường dùng một số hóa chất như: Cisplatin, Gemcitabine, Mitomycin C, Vinca Alkaloids, v.v Phác đồ phối hợp thường phối hợp giữa nhóm thuốc có Platinum với nhóm hóa chất chống phân bào

Một vài phác đồ phối hợp hóa chất điều trị UTPKTBN thường sử dụng trong lâm sàng như [5]:

- Cisplatin 50 mg/m2 ngày 1 + Vinorelbine 25 mg/m2 ngày 1, 8, 15, 22 Chu kì 28 ngày x 4 chu kì

- Cisplatin 100 mg/m2 ngày 1 + Etoposide 100 mg/m2 ngày 1,3 Chu kì

28 ngày x 4 chu kì

- Cisplatin 75 mg/m2 ngày 1 + Docetaxel 75 mg/m2 ngày 1 Chu kì 21 ngày x 4 chu kì

- Cisplatin 75 mg/m2 ngày 1 + Gemcitabine 1250 mg/m2 ngày 1,8 Chu

Dược động học: Khi dùng Gemcitabine, liều từ 500 - 2592 mg/m2, truyền trong 0,4 đến 1,2 giờ, các chỉ số dược động học ghi nhận được như sau: Nồng độ đỉnh trong huyết tương (đạt được khoảng 5 phút sau khi truyền xong): 3,2 - 45,5 mg/ml Độ gắn kết protein huyết tương không đáng kể Độ thanh thải ở thận: 2 - 7 l/giờ/m2 Thời gian bán hủy từ 42 đến 94 phút, tùy theo tuổi và giới tính Gemcitabine được chuyển hóa nhanh chóng tại gan, thận, máu và các mô khác do men Cytidine Deaminase

Chỉ định: Gemcitabine được chỉ định cho bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ di căn hoặc tiến triển tại chỗ Gemcitabine cũng có tác dụng trong UTP phổi tế bào nhỏ thể tiến triển

Chống chỉ định: khi bệnh nhân mẫn cảm với thuốc

Tác dụng không mong muốn: Gemcitabine có thể gây ức chế tủy

xương với biểu hiện giảm bạch cầu, giảm tiểu cầu và thiếu máu Tuy nhiên hiện tượng ức chế tủy xương chỉ là ngắn hạn, thường không cần giảm liều và hiếm khi phải ngừng thuốc Phản ứng phản vệ hiếm khi xảy ra Bất thường về enzym Transaminase của gan xảy ra ở 2/3 bệnh nhân, nhưng thường nhẹ,

không tiến triển, và cũng hiếm khi phải ngừng thuốc Buồn nôn, buồn nôn kèm nôn xảy ra trên 1/3 bệnh nhân Protein niệu và huyết niệu nhẹ xảy ra trong khoảng 1/2 số bệnh nhân Nổi ban xảy ra trong khoảng 25% bệnh nhân, ban kèm ngứa xảy ra trong khoảng 10% bệnh nhân, ban thường nhẹ, không cần hạn chế liều dùng, có đáp ứng với điều trị tại chỗ [30], [60], [63]

1.2.2.2 Cisplatin

Cisplatin là hợp chất của platin gồm 1 nguyên tử platin nối với 2 nguyên tử Clo và 2 phân tử Amoniac ở vị trí Cis Cisplatin thuộc loại các chất Alkyl hóa

Cơ chế tác dụng: Cisplatin tạo kết chéo bên trong và giữa các sợi DNA, nên làm thay đổi cấu trúc của DNA và ức chế tổng hợp DNA Ngoài ra, ở một mức độ thấp hơn, Cisplatin ức chế tổng hợp protein và RNA Thuốc không có tác dụng đặc hiệu trên một pha nào của chu kì tế bào

Dược động học: Sau khi tiêm nhanh vào tĩnh mạch liều thường dùng, thời gian bán thải 25 đến 50 phút Thời gian bán thải là 60 - 70 giờ hoặc lâu hơn Trên 90% lượng Platin trong máu liên kết đồng hóa trị với protein huyết tương Nồng độ Cisplatin cao nhất thấy ở thận, gan, tuyến tiền liệt, thấp hơn đôi chút ở bàng quang, cơ, tinh hoàn, tụy, lách, và thấp nhất ở ruột, tuyến thượng thận, tim, phổi, não và tiểu não Thuốc được thải trừ chậm qua thận Khi truyền tĩnh mạch, nửa đời trong huyết tương ngắn hơn và lượng thuốc thải trừ lớn hơn Cisplatin được thải trừ qua mật và ruột rất ít

Chỉ định: Cisplatin có thể dùng đơn độc hoặc phối hợp với các thuốc hóa trị liệu khác để điều trị cho ung thư phổi tế bào nhỏ, ung thư phổi không

tế bào nhỏ giai đoạn lan rộng

Chống chỉ định: Bệnh nhân có tiền sử mẫn cảm với Cisplatin hoặc với các hợp chất có platin; phụ nữ có thai hoặc đang cho con bú Chống chỉ định tương đối ở bệnh nhân có tổn thương thận, rối loạn thính giác hoặc bị suy tủy

Tác dụng không mong muốn: Cisplatin thường gây ra các tác dụng phụ rất nặng Tỷ lệ và mức độ nặng của các tác dụng có hại phụ thuộc vào liều dùng Thương tổn chức năng thận và nguy cơ suy tủy xương là các tác dụng phụ hay gặp Suy tủy xương gặp 25% Buồn nôn, nôn gặp 100% Tăng enzym gan (AST, Phosphatase kiềm) Giảm Magie huyết, giảm calci huyết, giảm kali huyết, giảm phosphat huyết [47], [57], [65], [66], [67].

1.2.3 Đánh giá sự đáp ứng của của điều trị hóa chất trên Xquang

Năm 1981 lần đầu tiên Tổ chức Y tế Thế giới đề cập tới yếu tố đánh giá

sự đáp ứng của khối u bằng cách đo tổng kích thước hai đường kính lớn nhất của khối u trước và sau điều trị

Năm 1986, Tổ chức nghiên cứu ung thư Châu Âu đưa ra tiêu chuẩn đánh giá Xquang phổi bệnh nhân sau điều trị dựa trên 1 đường kính cho mỗi khối u [30]:

- Đáp ứng hoàn toàn: tổn thương trên X quang phổi xóa hết và không xuất

hiện tổn thương mới

- Đáp ứng một phần: giảm ≥ 50% đường kính lớn nhất của khối u, không

xuất hiện tổn thương mới

- Bệnh ổn định: tổn thương không tăng cũng không giảm sau điều trị

- Bệnh tiến triển: các tổn thương tăng kích thước thêm trên 20% hay xuất

hiện một hoặc nhiều tổn thương mới

Năm 2000, IWP (International Working Party) đưa ra tiêu chuẩn RECIST (Response Evalution Criteria in Solid Tumors): chỉ sử dụng một đường kính cho mỗi khối u Đo tối đa 10 u trong cơ thể, mỗi tạng tối đa 5 u Tổng các đường kính sẽ được sử dụng đánh giá đáp ứng khối u sau điều trị Tuy nhiên xuất hiện các vấn đề là làm thế nào áp dụng RECIST với các phương pháp chẩn đoán hiện đại hơn như PET hay MRI, đo kích thước hạch

như thế nào, vì thế RECIST 1.1 (2009) đã có một số thay đổi như sau:

Luôn đo trục ngắn của hạch trên tất cả các phim trước và sau điều trị

- Các tổn thương không đo được:

Là các tổn thương, bao gồm các khối có kích thước <10mm hoặc hạch

có trục ngắn từ 10 - 15mm

Các tổn thương thực sự không đo được bao gồm: tổn thương màng não, dịch ổ bụng, màng phổi, màng tim, viêm của tuyến vú, thâm nhiễm bạch huyết ở da hoặc phổi

- Các tổn thương đặc biệt:

Tổn thương xương: Một tổn thương xương biểu hiện ranh giới và kích thước khác nhau trên CLVT, PET, X Quang Các nang đơn thuần xuất hiện mới không được coi là tổn thương ác tính mới

Khi sử dụng RECIST thì nên đo các tổn thương theo dõi ngay trước điều trị không quá 4 tuần và kiểm tra lại sau 6-8 tuần Nếu các hạch đã được chẩn đoán là tổn thương thứ phát của u trước khi điều trị, sau khi điều trị đo được < 10mm thì vẫn được theo dõi và so sánh Các tổn thương còn lại quá nhỏ sau điều trị được coi là có kích thước 0mm Các tổn thương sau điều trị bị phân mảnh thì tiến hành đo từng mảnh và cộng lại (đo trục dài nhất của từng mảnh) Các tổn thương sát nhập thì đo kích thước lớn nhất của từng mảnh và

cộng lại, trường hợp không phân định được từng mảnh thì đo kích thước lớn nhất của khối chung

+ Kết luận sự đáp ứng sau điều trị của các tổn thương đích (lấy tổng kích thước của nhiều nhất 5 tổn thương đo được, mỗi tạng lấy nhiều nhất 2 khối u)

CR (Complete Response) đáp ứng hoàn toàn: các tổn thương u mất hoàn toàn, với hạch <10mm

PR (Partial Response) đáp ứng một phần: Kích thước U giảm ≥ 30% tổng kích thước so với ban đầu

SD (Stable Disease) Bệnh ổn định khi PR< SD < PD Khi không có đủ tiêu chuẩn đánh giá bệnh tiến triển so với tổng đường kính lớn nhất ở mức thấp nhất từ lúc bắt đầu điều trị

PD (Progresive Disase) không đáp ứng: Kích thước U tăng trên 20% tổng đường kính lớn nhất của các tổn thương đích so với tổng đường kính lớn nhất ở mức nhỏ nhất được ghi nhận từ lúc bắt đầu điều trị và hoặc nếu có thêm tổn thương mới

+ Kết luận sự đáp ứng của tổn thương không đích:

Biến mất hoàn toàn các tổn thương không đích, các hạch giảm kích thước còn <10mm

Còn tồn tại ít nhất một tổn thương không đích

1.2.4 Hiệu quả của phác đồ Gemcitabin kết hợp Cisplatin

Hóa liệu pháp phối hợp thường cho tỷ lệ đáp ứng cao hơn hóa liệu pháp đơn chất trong điều trị UTPKTBN Tuy nhiên, hiệu quả kéo dài thời gian sống của bệnh nhân khi điều trị bằng hóa liệu pháp phối hợp vẫn chưa được xác định rõ ràng Bên cạnh đó việc sử dụng hóa liệu pháp phối hợp phải đối mặt về tính lợi ích giữa chi phí điều trị và tác dụng phụ của thuốc so với thời

gian sống thêm Hiện nay, Cisplatin và dẫn chất của chúng (Carboplatin) được xem như nền tảng của các phối hợp hóa liệu pháp cho bệnh nhân UTPKTBN với tỷ lệ đáp ứng thay đổi từ 15 - 60%

Đáp ứng của bệnh nhân UTPKTBN với mỗi phác đồ là khác nhau Một

số nghiên cứu đánh giá hiệu quả và tác dụng không mong muốn của một số phác đồ đã được thực hiện và có những khẳng định khác nhau về tính hiệu quả và an toàn của các phác đồ hóa chất Điều trị bằng Gemcitabine kết hợp Cisplatin là phác đồ được thực hiện cho những bệnh nhân UTPKTBN giai đoạn tiến triển

Akcali Z và CS (2008) nghiên cứu thực hiện điều trị cho 67 bệnh nhân ung thư phổi giai đoạn IIIB- IV với Gemcitabine (1250 mg/m2) trong ngày 1

và 8 cộng với Cisplatin (75 mg/m2) vào ngày 8 mỗi 3 tuần) Vào ngày thứ 8 nồng độ, độc tính của thuốc và hiệu quả được phân tích Bệnh đáp ứng hoàn toàn được thấy ở 2 bệnh nhân (3%); đáp ứng một phần là 40%, bệnh ổn định

là 39%, và tiến triển của bệnh 10% Thời gian sống trung bình là 13 tháng Thời gian sống không có bệnh tiến triển trung bình là 9,5 tháng Tỷ lệ sống một năm là 54% và sống sót 2 năm, 10,4% Các loại và tỷ lệ độc tính huyết học cấp 3 và cấp 4 là thiếu máu (6%), giảm bạch cầu (46%), và giảm tiểu cầu (6%) Tỷ lệ sống kéo dài hơn 1 năm và tỉ lệ sống sót 1 năm là trên 50% [24]

Santos và CS (2015) thấy điều trị phác đồ có plantinum cho bệnh nhân UTPKTBN có thể cải thiện đáng kể thời gian sống thêm Tuy nhiên cần cân bằng giữa hiệu quả kéo dài thời gian sống thêm và tác dụng phụ của phác đồ Nghiên cứu này cũng chỉ ra rằng đối với bệnh nhân cao tuổi hoặc có bệnh kết hợp thì hiệu quả của phác đồ có platinum và hóa trị liệu đơn chất tương tự nhau trong hiệu quả kéo dài thời gian sống thêm [59]

Binder và CS (2007) thấy thời gian ổn định bệnh sau điều trị phác đồ Gemcitabin kết hợp Cisplatin 5,2 tháng, thời gian sống thêm trung bình của Gemcitabin + Cisplatin là 9,4 tháng, cao hơn so với điều trị phác đồ

Docetaxel + Gemcitabin (8,7 tháng) Tính an toàn của phác đồ Gemcitabin + Cisplatin cũng được thống kê là cao hơn so với phác đồ Docetaxel + Gemcitabin [28]

Nghiên cứu phác đồ Gemcitabin kết hợp Carboplatin, Ramalingam và

CS (2004) cũng đưa ra so sánh phác đồ này với phác đồ Gemcitabin + Cisplatin thấy tỷ lệ đáp ứng bệnh của phác đồ Gemcitabin + Cisplatin cao hơn

và tỷ lệ sống thêm trên 1 năm tương tự giữa 2 phác đồ [55]

Tạ Văn Thượng và CS (2014) nghiên cứu về sự biến đổi lâm sàng, cận lâm sàng bệnh nhân sau điều trị phác đồ gemcitabin + cisplatin cho thấy toàn trạng cải thiện đáng kể Các triệu chứng cơ năng như ho máu, đau ngực, khó thở sau 3 chu kì điều trị đều giảm rõ rệt so với trước điều trị Các triệu chứng thực thể như hội chứng đông đặc, hội chứng phế quản chít hẹp, TDMP, hội chứng trung thất sau 3 chu kì điều trị đều giảm rõ rệt so với trước điều trị Sau

3 chu kỳ tỷ lệ đáp ứng trên Xquang ở mức ổn đinh 45,7%, đáp ứng một phần

là 42,86%, đáp ứng hoàn toàn là 2,86% [22]

Đỗ Thị Kim Quế và CS (2011) nghiên cứu hiệu quả hóa trị bổ trợ bệnh nhân UTPKTBN thấy các thuốc ung thư thế hệ mới có độ dung nạp cao, tỉ lệ chỉnh liều và ngưng thuốc thấp Tác dụng phụ thường gặp là rụng tóc 28/30, chán ăn 20%, 8/30 bệnh nhân giảm tiểu cầu, 14/30 trường hợp giảm hồng cầu dưới 2 T/ml [16]

Akcali Z và CS (2008) điều trị phác đồ Gemcitabin + Cisplatin kết quả cho thấy thời gian sống thêm trung bình là 13 tháng, thời gian bệnh không tiến triển là 9,5 tháng, tỷ lệ sống trên 1 năm trên 50% [24]

Điều trị UTP phác đồ Gemcitabin kết hợp Cisplatin tuy đạt được hiệu quả nhất định, nhưng khi so sánh với liệu pháp điều trị nhắm trúng đích đã thể hiện yếu thế của nó Lee D.H và CS (2010) kết luận có sự cải thiện đáng kể

tỷ lệ đáp ứng điều trị của bệnh nhân UTPKTBN điều trị Genfitinib kết hợp

Docetaxel so với bệnh nhân điều trị phác đồ kết hợp có platinum (21,8% so với 7,6%, p<0,05), đồng thời cũng thấy rõ hiệu quả cải thiện chất lượng cuộc sống và thời gian sống thêm của phác đồ Genfitinib [43]

1.3 BIẾN ĐỔI NỒNG ĐỘ CỦA CEA, CYFRA 21-1 SAU ĐIỀU TRỊ HÓA CHẤT

1.3.1 Vai trò của CEA, Cyfra 21-1 trong ung thư phổi không tế bào nhỏ

1.3.1.1 Vai trò của CEA trong ung thư phổi không tế bào nhỏ

* Đặc điểm sinh học

Tất cả các tế bào của cơ thể trong một giai đoạn phát triển nào đó đều

có khả năng tạo ra CEA Vào khoảng 2 tháng đầu của thời kỳ thai nghén thì chỉ có những tế bào ruột mới có khả năng sản xuất CEA Vào cuối tháng thứ 6 thai kỳ, các tế bào ruột ngừng sản xuất ra CEA Trong quá trình biến đổi ác tính, quá trình biệt hóa ngược không bị ức chế, gen sản xuất CEA hoạt động trở lại, có thể do quá trình ác tính và hoặc yếu tố khác đã phát động quá trình này khiến cho tế bào tái sản xuất ra những chất ở thời kỳ phôi thai, một trong những chất đó là CEA [12] Vì vậy, CEA rất nhạy trong các bệnh lý khối u nhưng không đặc hiệu cho một loại ung thư nào, kể cả ung thư phổi [5]

CEA là một glycoprotein 65% thành phần là carbonhydrate và 35% thành phần còn lại là protein

Bình thường nồng độ CEA trong huyết thanh <10 ng/ml

Bệnh nhân ung thư có CEA tăng ≥10 ng/ml, thường gặp tỷ lệ CEA tăng trong 50-70% các trường hợp ung thư

*Vai trò:

Chẩn đoán, đánh giá kết quả điều trị: nồng độ CEA cũng có thể tăng lên trong ung thư dạ dày, ung thư tuyến tụy, ung thư phổi, ung thư vú và ung thư tuyến giáp thể tuỷ, cũng như một số bệnh không ung thư như viêm loét đại tràng, viêm tụy, xơ gan, COPD, bệnh Crohn, suy giáp cũng như ở người hút thuốc [52], [61]

Trong UTP nồng độ CEA tăng cao rõ rệt Một số nghiên cứu chỉ ra giá trị trung bình nồng độ CEA ở nhóm bệnh cao hơn nhóm chứng rõ rệt: Okamura K và CS (2013) nồng độ CEA là 104 ± 883,9 ng/ml, Tạ Văn Thượng và CS (2014) nồng độ CEA trung bình trước điều trị là 216 ± 474 ng/ml [22], [52]

Nguyễn Minh Hải (2010) nhận thấy: độ nhạy và độ đặc hiệu của CEA trong chẩn đoán UTP là 66% và 74% Khi kết hợp CEA và TPS thì độ nhạy

và độ đặc hiệu trong chẩn đoán tăng Nồng độ CEA, TPS tăng theo giai đoạn bệnh và phụ thuộc vào týp mô bệnh Nồng độ CEA có mối liên quan đến thời gian sống thêm của bệnh nhân [8]

Tiên lượng: nồng độ CEA tăng cao tiên lượng u có di căn hạch và di căn xa hơn là khối u còn khu trú CEA còn được xét đến với vai trò là một yếu tố đánh giá đáp ứng điều trị và theo dõi tái phát bệnh

Theo Nguyễn Việt Hà và CS (2013) CEA tăng cao trong UTP biểu mô tuyến và tế bào vảy, cùng với giai đoạn bệnh tăng, đường kính tổn thương tăng thì CEA trong máu cũng tăng Đồng thời nghiên cứu này cũng chỉ ra nồng độ CEA giảm xuống sau mỗi đợt điều trị hóa chất Kết quả cho thấy giá trị của CEA trong đánh giá kết quả điều trị UTP [39]

Yang L và CS (2012) nghiên cứu 98 bệnh nhân UTPKTBN giai đoạn tiến xa sau 2 chu kỳ thấy nồng độ CEA giảm đáng kể so với trước điều trị (p<0,0001); cụ thể các giá trị trung vị của CEA trước và sau 2 chu kỳ hóa chất

dịch cơ thể Cyfra 21-1 được định lượng lần đầu tiên trong huyết thanh bằng

kỹ thuật miễn dịch phóng xạ năm 1992, dựa trên nguyên tắc là 2 kháng thể đơn dòng đặc hiệu chống lại các mảnh của cytokeratin 19

Cyfra 21-1 (cytokeratin 19 flagments ) là một kháng nguyên liên kết u ,

đó là một mảnh trong chuỗi polypeptid cytokeratin 19, là protein làm giá đỡ không tan của tế bào, nhưng các mảnh cytokeratin như Cyfra 21-1 thì tan trong huyết thanh Cyfra 21-1 chủ yếu có ở biểu mô phổi nên đặc hiệu với biểu mô này

Cyfra 21-1 sản xuất quá mức trong các bệnh ác tính, đặc biệt là trong ung thư phổi không tế bào nhỏ Ngoài ra, một số nghiên cứu cho rằng sự thể hiện của Cyfra 21-1 có liên quan với các hạch lympho di căn, giai đoạn TNM, kích thước khối u và sự biệt hóa trong UTP Cyfra 21-1 có thời gian bán hủy

là khoảng 2-5 giờ

*Vai trò

Trong chẩn đoán ung thư phổi: Cyfra 21-1 được xem là có giá trị hàng đầu trong chẩn đoán và theo dõi diễn tiến ung thư phổi không tế bào nhỏ, đặc biệt là ung thư tế bào vảy (độ đặc hiệu 95 – 100%, độ nhạy 80 – 86,7%); theo Okamura K và CS ( 2013) với giá trị ngưỡng 3,5 ng/mL Cyfra 21-1 có độ nhạy

là 43% và độ đặc hiệu là 89% trong UTP [51]

Wieskopf B và CS (1995) nghiên cứu trên 161 bệnh nhân UTP cho thấy

sử dụng giá trị ngưỡng của Cyfra 21-1 là 3,6 ng/ml thì độ nhạy và độ đặc hiệu của Cyfra21-1 trong chẩn đoán UTP-KTBN lần lượt là 59% và 94% [72]

Phối hợp Cyfra 21-1 với CEA tăng thêm độ nhạy chẩn đoán tất cả các typ mô học UTP Phối hợp Cyfra 21-1 với NSE được dùng chẩn đoán một số thể ung thư phổi có typ tế bào phối hợp Phối hợp Cyfra 21-1 với CEA và SCC có giá trị hơn trong chẩn đoán và theo dõi điều trị ung thư phổi [49], [50]

Chỉ định chính của Cyfra 21-1 là theo dõi diễn tiến UTPKTBN Nồng

độ Cyfra 21-1 huyết thanh tăng sớm hơn triệu chứng lâm sàng và chẩn đoán hình ảnh

Chẩn đoán phân biệt: Để chẩn đoán phân biệt giữa ung thư phổi và các bệnh phổi lành tính, cũng như giữa ung thư phổi không tế bào nhỏ và ung thư

phổi tế bào nhỏ, giữa ung thư phổi nguyên phát và thứ phát, sự kết hợp dấu ấn

ung thư đầu tiên của Cyfra 21-1 được lựa chọn là NSE - một dấu ấn khác của ung thư phổi tế bào nhỏ Trong các bệnh phổi lành tính, mức độ Cyfra 21-1 thường < 10 ng/mL, còn mức độ NSE thường < 20 ng/mL Mức độ Cyfra 21-

1 huyết thanh thường cao hơn trong ung thư phổi tế bào không nhỏ, nhưng mức độ NSE thường thấp hơn trong ung thư này Các nghiên cứu cũng chỉ ra rằng trong các ung thư phổi thứ phát từ các ung thư nguyên phát ở các nơi khác di căn đến, chẳng hạn như ung thư đại trực tràng, vú, dạ dày, tinh hoàn, mức độ Cyfra 21-1 tương đối thấp, thường < 30 ng/mL [27],[58], [64]

Trong tiên lượng bệnh: trong ung thư phổi tế bào không nhỏ, mức độ ban đầu của Cyfra 21-1 cho phép tiên lượng tốt hơn sự đánh giá giai đoạn dựa trên lâm sàng (Vollmer RT, 2003) [68] Cyfra 21-1 là một yếu tố tiên lượng tốt cho các giai đoạn I, IIIA so với giai đoạn IIIB Nguy cơ tương đối đối với mức độ Cyfra 21-1 > 3,3 ng/mL ở các giai đoạn IIIB và IV so với Cyfra 21-1

<3,3 ng/mL ở các giai đoạn I-IIIA là 2,1 lần Tỷ lệ sống sót 2 năm ở các bệnh nhân có tiên lượng tốt nhất (giai đoạn I-IIIA và Cyfra 21-1 <3,3 ng/mL) là 60%, trong khi tỷ lệ sống sót 2 năm ở các bệnh nhân ở giai đoạn IIIB và Cyftra 21-1 > 3,3 ng/mL chỉ là <10% Như vậy, mức độ tăng cao của Cyfra 21-1 huyết tương là một chỉ số tiên lượng xấu của ung thư phổi tế bào không nhỏ (Xu Y, 2015) [74]

Theo dõi diễn biến của bệnh: sự giảm nồng độ Cyfra 21-1 huyết tương

>27% sau một đợt hóa trị liệu cho phép đánh giá đáp ứng sớm của điều trị Nồng độ Cyfra 21-1 có thể tăng trở lại khi bệnh tái phát Như vậy, Cyfra 21-1

là một dấu ấn có giá trị trong theo dõi tiến trình của ung thư phổi trước và sau phẫu thuật (Zissimopoulos A, 2007), cũng như hóa trị liệu (Vollmer RT, 2003) [67],[76] Huang M.J và cộng sự (1996) nghiên cứu trên 80 bệnh nhân UTP-KTBN đưa ra giá trị ngưỡng nồng độ Cyfra 21-1 là 3,5 ng/ml với độ nhạy 62% và độ đặc hiệu 53% [36], [77]

1.3.2 Biến đổi nồng độ CEA và Cyfra 21-1 sau điều trị hóa chất

1.3.2.1 Biến đổi CEA sau điều trị hóa chất

Tiêu chuẩn đánh giá đáp ứng hóa trị liệu UTPKTBN của Tổ chức Y tế Thế giới (RECIST) dựa trên phim chụp Xquang đã và đang được sử dụng để đánh giá khách quan đáp ứng hóa trị liệu Nhưng với các tổn thương không đo được trên Xquang (tràn dịch màng phổi, màng ngoài tim, xâm nhập hệ bạch huyết…) rất khó để đánh giá được trên Xquang Đồng thời sự giảm thể tích khối u được xác định bằng hình ảnh phóng xạ không thể dự đoán sự sống còn của bệnh nhân UTPKTBN giai đoạn tiến xa, do đó nồng độ DAUT huyết thanh là một chỉ tiêu tiềm năng và hiệu quả hơn để đánh giá hiệu quả hóa trị

và tiên lượng

Nồng độ kháng nguyên CEA huyết thanh tăng cao là một yếu tố tiên lượng độc lập sự tái phát và thời gian sống thêm ở bệnh nhân UTPKTBN Vai trò của CEA trong đánh giá đáp ứng điều trị đã được một các nghiên cứu đề cập: Arrieta O và CS (2013) nghiên cứu hiệu quả của CEA huyết thanh trong đánh giá đáp ứng đối với hóa trị liệu trên 180 bệnh nhân UTPKTBN giai đoạn tiến xa có nồng độ CEA tăng trên 10 ng/ml trước điều trị, được điều trị phác

đồ kết hợp trên nền tảng plantinum hoặc 1 thuốc ức chế tyrosin kynase, đánh giá sự thay đổi nồng độ CEA với đáp ứng điều trị được đo bằng RECIST Kết quả sau 2 chu kỳ hóa chất BN đáp ứng với điều trị có giảm CEA huyết tương

là 55,6% BN có CEA huyết tương giảm ≥14% có độ nhạy và độ đặc hiệu tương ứng 92,2 % và 89,9% so với đánh giá đáp ứng điều trị trên cắt lớp vi tính phổi [26]

Lin XF và CS (2012) thấy răng nồng độ CEA huyết tương cao sau 2 chu kỳ hóa chất sau phẫu thuật là yếu tố tiên lượng xấu Thời gian sống trung bình của nhóm BN có CEA huyết tương cao là 26 tháng, trong khi nhóm bình thường là 61 tháng [44]

Liu S và CS (2016) nghiên cứu thấy sự giảm đáng kể nồng độ CEA huyết tương sau điều trị hóa chất so so với trước điều trị ở nhóm bệnh nhân đáp ứng điều trị, không có sự thay đổi đáng kể nồng độ CEA huyết tương ở nhóm bệnh nhân không đáp ứng điều trị Vì vậy thay đổi nồng độ CEA huyết tương sau điều trị có giá trị đánh giá hiệu quả điều trị và tiên lượng với UTPKTBN [45]

Tạ Văn Thượng và CS (2014) nghiên cứu sau 3 chu kỳ hóa chất phác

đồ Gemcitabin + Cisplatin cho thấy chưa có sự thay đổi rõ rệt của các DAUT trong huyết thanh bệnh nhân nghiên cứu, giá trị trung bình các dấu ấn ung thư trước điều trị đều tăng, đặc biệt là CEA (cao hơn khoảng 20 lần bình thường) Sau điều trị hóa chất chu kì I và II giá trị trung bình CEA giảm, chu kì III tăng hơn so với trước điều trị nhưng chưa có sự khác biệt (P > 0,05) [21] Nguyễn Hải Anh và CS (2007) đã bước đầu chứng minh vai trò của CEA, Cyfra 21-1 trong đi ̣nh hướng chẩn đoán và mối liên quan với một số đặc điểm lâm sàng , cận lâm sàng ở bệnh nhân UTP [9]

Theo Wang H và CS (2016) nghiên cứu giá trị chẩn đoán và đánh giá điều trị của các DAUT trong UTP, kết luận CEA tăng trong huyết tương bệnh nhân UTP tiến xa với nhiều typ mô học khác nhau Trong chẩn đoán UTPKTBN độ nhạy là 30,3%, độ đặc hiệu là 95%.Với nồng độ CEA trong huyết thanh bệnh nhân UTPKTBN là 3.18ng/ml (giá trị ngưỡng là 5.12 ng/ml) Đồng thời nghiên cứu chỉ ra rằng CEA có tương quan với giai đoạn bệnh: ở giai đoạn II, III, IV CEA huyết thanh tương ứng là 3.36 ng/ml; 3.57ng/ml; 2.96 ng/ml cao hơn ở giai đoạn I là 2.91ng/ml [69]

1.3.2.2 Biến đổi Cyfra 21-1 sau điều trị hóa chất

Cyfra 21-1 là một dấu ấn huyết tương có giá trị tiên lượng bệnh nhân UTPKTBN giai đoạn tiến xa điều trị hóa chất đã được khẳng định trong nhiều nghiên cứu trước đây Sự biến đổi Cyfra 21-1 huyết tương bệnh nhân sau điều trị là yếu tố có độ nhạy và độ đặc hiệu cao trong đánh giá hiệu quả của phác

đồ hóa trị đối với UTPKTBN

Vollmer R.T và CS (2003) nghiên cứu giá trị tiên lượng nồng độ Cyfra 21-1 huyết tương bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn tiến xa trước và sau hóa trị Kết quả thấy sau 1 chu kỳ hóa chất nồng độ Cyfra 21-1 huyết tương giảm 27%, có sự khác biệt về tỷ lệ sống sót ước tính giữa những bệnh nhân có nồng độ Cyfra 21-1 ban đầu thấp hơn mức trung bình so với những bệnh nhân có nồng độ cao hơn, đồng thời sự giảm nồng độ Cyfra 21-

1 mức 27% sau 1 chu kỳ hóa chất có liên quan đáng kể đến thời gian sống thêm [68]

Yang L và CS (2012) thấy nồng độ Cyfra 21-1 huyết thanh giảm đáng

kể so với trước khi điều trị: sau 2 đợt điều trị nồng độ Cyfra 21-1 giảm ≥60%

và là yếu tố tiên lượng độc lập khả năng sống còn của bệnh nhân với đánh giá đáp ứng trên Xquang Sự giảm nồng độ Cyfra 21-1 ≥60% có thể sử dụng như một chỉ tiêu đáng tin cậy cho đánh giá hiệu quả điều trị hóa chất và tiên lượng bệnh [75]

Tạ Văn Thượng và CS (2012) thấy giá trị trung bình Cyfra 21-1 sau điều trị hóa chất chu kì I và II đều tăng so với trước điều trị nhưng chưa có sự khác biệt (p > 0,05), sau chu kì III đều giảm rõ rệt so với trước điều trị và sau chu kì I, II (p < 0,05) Sự thay đổi nồng độ Cyfra 21-1 không tương xứng với mức độ đáp ứng trên lâm sàng và Xquang, nguyên nhân được giả thích có thể

do thời gian đánh giá ngắn (3 chu kỳ) [21]

Monila R và CS (2005) gặp tỷ lệ tăng nồng độ Cyfra 21-1 ở bệnh nhân UTP không tế bào nhỏ là 65,2% Các nghiên cứu cũng cho thấy Cyfra 21-1 có