ĐÁNH GIÁ kết QUẢ điều TRỊ GEFITINIB bước 1 TRÊN BỆNH NHÂN UNG THƯ PHỔI KHÔNG tế bào NHỎ GIAI đoạn IV có đột BIẾN GEN EGFR tại BỆNH VIỆN k

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG I HC Y H NI NGUYN VN CAO ĐáNH GIá KếT QUả ĐIềU TRị GEFITINIB BƯớC TRÊN BệNH NHÂN UNG THƯ PHổI KHÔNG Tế BàO NHỏ GIAI ĐOạN IV Có ĐộT BIếN GEN EGFR TạI BệNH VIệN K Chuyờn ngành: Ung thư Mã số: 8720108 ĐỀ CƯƠNG LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC: TS NGUYỄN THỊ THÁI HÒA HÀ NỘI – 2019 DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT Chữ viết tắt AJCC ALK CISH Tiếng Anh Tiếng Việt American Joint Commitee on Cancer Hiệp hội Ung thư Hoa Kỳ Anaplastic lymphoma kinase Chromogenic in situ hybridization Nhiễm sắc thể lai tạo COPD Chronic obstructive pulmonary chỗ Bệnh phổi tắc nghẽn mạn CR CT CTCAE disease Complete Response Computed Tomography Common Terminology Criteria for tính Đáp ứng hồn tồn Chụp cắt lớp vi tính Tiêu chuẩn đánh giá EGFR Adverse Events Epidermal growth factor receptor biến cố bất lợi Thụ thể yếu tố phát triển FISH GPB MRI NCCN OR OS PD PDL1 PET/CT PFS PR PS RECIST Fluorescence in situ hybridization Magnetic resonance imaging National Comprehensive Cancer biểu mô Lai huỳnh quang chỗ Giải phẫu bệnh Chụp cộng hưởng từ Mạng lưới ung thư Hoa Network Overall Response Overall Survival Progression Disease Programmed death-ligand Positron emission Kỳ Tỷ lệ đáp ứng toàn Sống thêm toàn Bệnh tiến triển tomography/computed tomography positron kết hợp Chụp cắt Progression-free survival lớp vi tính Sống thêm khơng tiến Patial response Performance Status Response Evaluation Criteria in triển Đáp ứng phần Chỉ số toàn trạng Tiêu chuẩn đánh giá đáp Solid Tumors ứng khối u đặc Chụp cắt lớp phát xạ SD TDMP TDMT TKIs TX UTP UTPTBN UTPKTBN Stable Disease Tyrosine Kinase Inhibitors Bệnh ổn định Tràn dịch màng phổi Tràn dịch màng tim Ức chế hoạt tính Tyrosine Kinase Tia xạ Ung thư phổi Ung thư phổi tế bào nhỏ Ung thư phổi không tế bào nhỏ MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ Chương TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 Dịch tễ học ung thư phổi 1.2 Các yếu tố nguy 1.2.1 Thuốc 1.2.2 Tia xạ 1.2.3 Viêm phổi bệnh phổi lành tính 1.2.4 Bệnh phổi tắc nghẽn mãn tính 1.2.5 Các yếu tố môi trường 1.2.6 Yếu tố di truyền 1.2.7 Một số yếu tố khác .5 1.3 Chẩn đoán ung thư phổi 1.3.1 Lâm sàng 1.3.2 Cận lâm sàng 1.3.3 Chẩn đoán xác định 1.4 Chẩn đoán giai đoạn ung thư phổi theo AJCC 7, 2010 1.5 Các phương pháp điều trị chung UTPKTBN .12 1.5.1 Giai đoạn I, II, IIIA 12 1.5.2 Giai đoạn tiến xa IIIB, IV .12 1.6 Điều trị giai đoạn tiến xa IIIB, IV 13 1.7 Đột biến gen EGFR thuốc kháng Tyrosin kinase 13 1.8 Các nghiên cứu điều trị UTPKTBN giai đoạn tiến xa có đột biến gen EGFR 15 Chương ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 19 2.1 Đối tượng nghiên cứu 19 2.2 Tiêu chuẩn lựa chọn .19 2.3 Tiêu chuẩn loại trừ .19 2.4 Thiết kế nghiên cứu 20 2.5 Sơ đồ nghiên cứu 20 2.6 Cỡ mẫu: Cỡ mẫu thuận tiện, dự kiến ~ 50 bệnh nhân 20 2.7 Phương pháp thu thập số liệu: 20 2.8 Biến số số nghiên cứu 21 2.8.1 Lâm sàng 21 2.8.2 Cận lâm sàng 21 2.8.3 Tỷ lệ đáp ứng 21 2.8.4 Thời gian sống thêm .21 2.9 Các bước tiến hành .21 2.9.1 Điều trị: 21 2.9.2 Đánh giá đáp ứng: 22 2.9.3 Đánh giá thời gian sống thêm 23 2.9.4 Đánh giá tác dụng phụ xử trí .23 2.10 Phương pháp phân tích xử lý số liệu .24 2.11 Đạo đức nghiên cứu 24 Chương DỰ KIẾN KẾT QUẢ 25 3.1 Một số đặc điểm lâm sàng chung nhóm ung thư phổi tế bào nhỏ 25 3.1.1 Đặc điểm giới .25 3.1.2 Đặc điểm tuổi .25 3.1.3 Tình trạng hút thuốc 25 3.1.4 Bệnh lý phối hợp .26 3.1.5 Các triệu chứng lâm sàng 26 3.2 Một số đặc điểm cận lâm sàng UTPKTBN 27 3.2.1 Nội soi PQ .27 3.2.2 Vị trí khối u CT 27 3.2.3 Kích thước khối u CT 28 3.2.4 Tính chất xâm lấn khối u 28 3.2.5 Hạch trung thất 28 3.2.6 Tràn dịch màng tim, màng phổi 29 3.2.7 Các vị trí di .29 3.2.8 Đột biến gen 30 3.3 Đáp ứng điều trị 30 3.3.1 Đáp ứng điều trị chung 30 3.3.2 Đáp ứng điều trị nhóm bệnh nhân 30 3.3.3 Thời gian sống thêm bệnh không tiến triển .31 3.4 Tác dụng phụ 32 Chương DỰ KIẾN BÀN LUẬN 33 DỰ KIẾN KẾT LUẬN 34 TÀI KIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC DANH MỤC BẢNG Bảng 3.1 Tỷ lệ giới UTPKTBN 25 Bảng 3.2 Phân bố nhóm tuổi UTPKTBN .25 Bảng 3.3 Tình trạng hút thuốc theo giới 25 Bảng 3.4 Bệnh lý phối hợp .26 Bảng 3.5 Các triệu chứng lâm sàng 26 Bảng 3.6 Tính chất u nội soi PQ 27 Bảng 3.7 Vị trí khối u .27 Bảng 3.8 Kích thước khối u 28 Bảng 3.9 Tính chất xâm lấn 28 Bảng 3.10 Hạch trung thất 28 Bảng 3.11 Tràn dịch màng phổi, màng tim 29 Bảng 3.12 Tỷ lệ vị trí di .29 Bảng 3.13 Tỷ lệ đột biến gen 30 Bảng 3.14 Đáp ứng điều trị 30 Bảng 3.15 Đáp ứng điều trị nhóm bệnh nhân 30 Bảng 3.16 Thời gian sống thêm bệnh không tiến triển 31 Bảng 3.17 Thời gian sống thêm bệnh không tiến triển theo nhóm hút thuốc 31 Bảng 3.18 Thời gian sống thêm bệnh không tiến triển theo giới 31 Bảng 3.19 Thời gian sống thêm bệnh không tiến triển theo loại đột biến .31 Bảng 3.20 Thời gian sống thêm bệnh khơng tiến triển theo nhóm có di não 32 Bảng 3.21 Tác dụng phụ Gefitinib 32 ĐẶT VẤN ĐỀ Ung thư phổi (UTP) loại ung thư phổ biến giới, theo Globocan 2018 có khoảng triệu ca mắc, chiếm 11.6% loại ung thư nói chung với số ca mắc năm khoảng 2.093.876 ca, tăng trung bình 0.5% [1].Tỷ lệ mắc ung thư phổi khác biệt nước Tại Việt Nam theo ghi nhận Hà Nội giai đoạn 2006 – 2007 UTP chiếm vị trí thứ nam giới chiếm 21.4% thứ nữ giới chiếm 8.1% [2] Ung thư phổi nguyên nhân tử vong hàng đầu giới, với tỷ lệ tử vong 1,7 triệu ca [1] Ung thư phổi loại ung thư có tiên lượng xấu, điều trị nhiều khó khăn, tỷ lệ tử vong cao, sống thêm năm khoảng 15% [3], [4], [5] Bằng chứng khoa học người ta chứng minh thuốc yếu tố nguy ngoại sinh hàng đầu gây nên 85% trường hợp ung thư phổi Những người nghiện thuốc có nguy mắc UTP cao gấp 20 – 40 lần so với người không hút Một số yếu tố nguy khác arsenic, asbestos, hydrocarbones, khí mutard, tia phóng xạ yếu tố nguy gây UTP [5], [6] Ung thư phổi có nhóm giải phẫu bệnh lý UTP khơng tế bào nhỏ(UTPKTBN) chiếm khoảng 85% UTP tế bào nhỏ(UTPTBN) chiếm khoảng 15% Hai nhóm có tiên lượng phương pháp điều trị hồn tồn khác UTPKTBN có tiên lượng tốt có nhiều biện pháp điều trị UTPTBN [4], [5], [7], [8] Hút thuốc: có ☐ khơng ☐ Số năm hút thuốc: < 10 năm ☐ 10 - 20 năm ☐> 20 năm ☐ Tiền sử gia đình: khỏe mạnh ☐ …………………… PS: – ☐ 2☐ có người bị ung thư ☐ cụ thể: 3–4 ☐ Triệu chứng lâm sàng: Ho khan ☐ Ho đờm ☐ Ho khạc máu ☐ Đau tức ngực ☐ Khó thở ☐ Khàn tiếng ☐ Gầy sút ☐ Hạch thượng đòn ☐ Phù áo khốc Hội chứng cận u: Ngón tay chân dùi trống ☐ Claude Bernard Horner ☐ Pancoast tobias ☐ Triệu chứng khác di căn: Đau xương ☐ Hội chứng tăng áp lực nội sọ ☐ Triệu chứng cận lâm sàng  Nội soi: Có ☐ : Thấy u lòng PQ ☐ Khơng thấy u ☐ Khơng ☐  CTLN: - Vị trí u: Trên (P) ☐ Giữa (P) ☐ Dưới (P) ☐ Trên (T) ☐ Dưới (T) ☐ - Kích thước u: cm ☐ ≥2 nhân - Xâm lấn: Lá tạng ☐ Thành ngực ☐ Trung thất, mạch máu lớn ☐ - Hạch trung thất: N1 ☐ N2 ☐ N3 ☐ - Di căn: Phổi đối bên ☐ Tràn dịch màng phổi ☐ Tràn dịch màng tim ☐  CT ổ bụng + SÂ ổ bụng: Di gan ☐ Di thượng thận ☐ Di hạch ổ bụng ☐ Di khác ☐ Cụ thể: ……………………  CT/MRI sọ não: Di ☐ khơng ☐  Xạ hình xương: Di ☐ không ☐  PET/CT: …………………………………………………………………… …………………………………………………………………… ………………………………………………………… …… Di vị trí khác: ………………………………………………………… Giải phẫu bệnh: Carcinoma tuyến ☐ Carcinoma tế bào lớn ☐ Hỗn hợp tuyến vảy ☐ Đột biến gen EGFR: Exon 19 ☐ Exon 21 ☐ Đột biến ☐ Cụthể:……………………… 10.CEA:……………………CYFRA 21.1:……………………………… 11.Ngày bắt đầu điều trị Iressa: ………………………………………………… 12.Ngày kết thúc điều trị Iressa: 13.Lý ngừng điều trị: ☐ ……………………………………… Bệnh tiến triển ☐ Độc tính khơng dung nạp Lý khác ☐ cụ thể:…………………… 14.Bệnh tiến triển: ↑ u ☐ Xuất tổn thương ☐ cụ thể:…… Điều trị phối hợp: Tia xạ u, hạch chống chèn ép ☐ Tia xạ não ☐ Phẫu thuật u não ☐ Phẫu thuật khác ☐ cụ thể:…………………………………………… 15.Đáp ứng điều trị Hoàn toàn phần Bệnh ổn định Sau tháng Sau tháng Sau tháng Sau 12 tháng Sau 15 tháng Sau 18 tháng 16.Liệu pháp điều trị sau Iressa: ………………………………………………… Bệnh tiến triển 17.Tác dụng phụ Tác dụng phụ Phát ban, mụn trứng cá Khơ da Viêm quanh móng Viêm kết mạc Tiêu chảy Táo bón Viêm miệng Nơn, buồn nơn Rụng tóc Hạ hồng cầu Hạ bạch cầu trung tính Hạ tiểu cầu Tăng GOT Tăng GPT Tăng bilirubin Độc tính thần kinh Ngày bắt đầu Mức độ CTCAE Can thiệp y tế Ngày kết thúc Ghi 18.Theo dõi sau điều trị - Ngày có thơng tin cuối cùng: - Còn sống: ☐ - Đã tử vong: …………./……… /………… Do ung thư ☐ Do bệnh lý khác ☐ Không rõ nguyên nhân ☐ Phụ lục II CÁC CHỈ TIÊU, TIÊU CHUẨN ÁP DỤNG TRONG NGHIÊN CỨU Tiêu chuẩn đánh giá đáp ứng khối u đặc RECIST 1.1 Tại thời điểm ban đầu khối u hạch lympho chia thành loại tổn thương đo lường tổn thương không đo lường  Tổn thương đo lường - Tổn thương khối u: Phải đo xác kích thước (đường kính lớn mặt phẳng đo ghi lại) với kích thước tối thiểu là:  10 mm CT scan (độ dày lát cắt CT không lớn mm)  10 mm khám lâm sàng (tổn thương khơng thể đo xác thước) ghi đo lường  20 mm phim chụp XQ - Các hạch bạch huyết: đo trục ngắn hạch, 15 mm  Tổn thương không đo lường Tất tổn thương khác, bao gồm tổn thương nhỏ (đường kính dài mức bình thường – lần mức bình thường Tăng >ULN bilirubin 1.5 x ULN Độc tính Triệu thần kinh chứng nhẹ tê bì chân tay Bạch cầu trung tính từ – 1,5 G/L < 75 – 50x109/l > gấp lần bt – gấp lần bt Bạch cầu trung tính từ 0,5 – G/L < 50 – 25x109/l > gấp lần bt – gấp 20 lần bt Bạch cầu trung tính < 0,5 G/L > gấp lần bt – gấp lần bt > gấp lần bt – gấp 20 lần bt > gấp 20 bt >1.5 - 3.0 x ULN Triệu chứng vừa phải, hạn chế phần hoạt động hàng ngày >3.0 - 10.0 >10.0 x x ULN ULN Triệu chứng nặng hạn chế nhiều hoạt động hàng ngày < 25x109/l > gấp 20 bt Tử vong ... tế bào nhỏ giai đoạn IIIB, IV có đột biến gen EGFR điều trị Gefitinib Bệnh viện K từ T1/2 015 đến hết tháng 12 /2 019 2.2 Tiêu chuẩn lựa chọn - Bệnh nhân chẩn đốn ung thư phổi khơng tế bào nhỏ giai. .. điều trị UTPKTBN giai đoạn tiến xa có đột biến gen EGFR Việc phát đột biến gen EGFR thuốc kháng EGFR TKIs mở hướng điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ Một loạt thử nghiệm lâm sàng thuốc TKIs... tiêu: Đánh giá k t điều trị Gefitinib bước bệnh nhân UTP giai đoạn IV có đột biến gen EGFR Đánh giá tác dụng không mong muốn phương pháp điều trị 4 Chương TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1. 1 Dịch tễ học ung thư