Hướng dẫn điều trị viêm gan C mạn tính

Hướng dẫn điều trị viêm gan C mạn tính Lược dịch theo Khuyến cáo Hiệp hội Nghiên cứu bệnh gan châu Âu (EASL) điều trị viêm gan C năm 2015 Mở đầu Nhiễm virus viêm gan C (HCV) nguyên nhân gây bệnh gan mạn tính khắp giới Số người bị nhiễm virus mạn tính khắp giới ước tính khoảng 160 triệu người, hầu hết bệnh nhân sự nhiễm virus Điều trị lâm sàng bệnh nhân bị bệnh gan liên quan đến HCV có tiến đáng kể hai thập kỷ qua, nhờ vào hiểu biết nâng cao sinh lý bệnh bệnh phát triển thủ thuật chẩn đoán cải thiện điều trị phòng ngừa 1.Điều trị chuẩn năm 2014 Mục tiêu việc điều trị HCV chữa khỏi nhiễm virus Đáp ứng virus kéo dài (SVR) định nghĩa nồng độ HCV RNA không phát lúc 12 tuần (SVR12) 24 tuần (SVR24) sau hoàn tất điều trị Nhiễm virus chữa khỏi 99% bệnh nhân đạt đáp ứng virus kéo dài Đáp ứng virus kéo dài thường liên quan với thuyên giảm bệnh gan bệnh nhân không bị xơ gan Những bệnh nhân bị xơ gan có nguy bị biến chứng đe dọa tính mạng; nhiên xơ hóa thối triển nguy biến chứng suy gan tăng áp lực tĩnh mạch cửa giảm bớt Dữ liệu gần cho thấy nguy ung thư biểu mô tế bào gan (HCC) tỷ lệ tử vong nguyên nhân giảm có ý nghĩa, khơng bị loại bỏ, bệnh nhân xơ gan HCV so với bệnh nhân không điều trị người khơng có đáp ứng virus kéo dài HCV ảnh hưởng đến nhận thức thần kinh việc ức chế virus hiệu kèm với đảo ngược bất thường não chụp cộng hưởng từ Cho đến năm 2011, kết hợp pegylated interferon (PegIFN)-α ribavirin 24 tuần 48 tuần điều trị phê duyệt viêm gan C mạn tính Với phác đồ điều trị này, bệnh nhân nhiễm HCV genotype có tỷ lệ đáp ứng virus kéo dài khoảng 40% Bắc Mỹ 50% Tây Âu Tỷ lệ đáp ứng virus kéo dài cao đạt bệnh nhân bị nhiễm HCV genotype 2, 3, (lên đến khoảng 80% cao genotype so với genotype 3, 6) tỷ lệ đáp ứng virus kéo dài trung bình đạt bệnh nhân bị nhiễm HCV genotype Vào năm 2011, telaprevir boceprevir cấp phép sử dụng nhiễm HCV genotype Hai thuốc thuốc kháng virus tác dụng trực tiếp (DAA) đợt đầu tiên, hệ Cả hai nhắm đến NS3-4A serine protease HCV gọi thuốc ức chế protease Cả telaprevir boceprevir phải sử dụng kết hợp với PegIFN-α ribavirin Trong thử nghiệm pha III telaprevir boceprevir bệnh nhân nhiễm HCV genotype chưa điều trị, phác đồ điều trị thuốc đạt tỷ lệ đáp ứng virus kéo dài cao so với điều trị kép PegIFN-α ribavirin theo thứ tự 65% - 75% Tuy nhiên, hồ sơ tác dụng bất lợi liệu pháp kết hợp thuốc chi phí cho đáp ứng virus kéo dài bệnh nhân bị xơ hóa tiến triển đến mức lý tưởng chúng không nên sử dụng bệnh nhân nhiễm HCV genotype 1, có sẵn lựa chọn khác hiệu dung nạp tốt Ba thuốc kháng virus tác dụng trực tiếp (DAA) chống HCV cấp phép liên minh châu Âu (EU) năm 2014, để sử dụng phần liệu pháp kết hợp điều trị nhiễm HCV Sofosbuvir, thuốc ức chế tương tự nucleotide loại pan-genotype RNA polymerase phụ thuộc RNA HCV, phê duyệt vào tháng năm 2014 Simeprevir, thuốc ức chế NS3- 4A protease đợt thứ hai, hệ có hoạt tính chống lại genotype phê duyệt vào tháng năm 2014 Daclatasvir, thuốc ức chế NS34A loại pan-genotype, phê duyệt vào tháng năm 2014 Mỗi thuốc kháng virus tác dụng trực tiếp sử dụng phần phác đồ điều trị kết hợp thuốc với PegIFN-α ribavirin, tạo tỷ lệ đáp ứng virus kéo dài từ 60-100% tùy theo thuốc kháng virus tác dụng trực tiếp sử dụng, genotype HCV, diện đột biến thay acid amin có từ trước phát đem đến kháng thuốc kháng virus tác dụng trực tiếp sử dụng mức độ nặng bệnh gan Mặc dù kết hợp dung nạp tốt so với kết hợp thuốc bao gồm telaprevir boceprevir, hồ sơ tác dụng bất lợi việc xử trí thách thức việc sử dụng PegIFN-α ribavirin 2.Khuyến cáo Chẩn đoán viêm gan C cấp mạn tính Chẩn đốn nhiễm HCV cấp mạn tính dựa phát HCV RNA phương pháp phân tử nhạy (giới hạn phát < 15 đơn vị quốc tế [IU]/ml) Kháng thể kháng HCV phát thử nghiệm miễn dịch enzyme (EIA) đại đa số bệnh nhân nhiễm HCV, kết EIA âm tính bệnh nhân viêm gan C cấp tính giai đoạn sớm bị ức chế miễn dịch hoàn toàn Sau làm virus tự phát điều trị, kháng thể kháng HCV tồn mà HCV RNA giảm cuối biến số bệnh nhân Việc chẩn đoán viêm gan C cấp tính thực cách tin cậy chuyển đổi huyết kháng thể kháng HCV ghi nhận, khơng có điểm huyết chứng minh việc nhiễm HCV pha cấp mắc phải Không phải tất bệnh nhân bị viêm gan C cấp tính dương tính với kháng thể kháng HCV thời điểm chẩn đoán Trong trường hợp này, nghi ngờ viêm gan C cấp tính dấu hiệu triệu chứng lâm sàng phù hợp với viêm gan C cấp tính (alanine aminotransferase [ALT] > 10 lần giới hạn mức bình thường, vàng da) mà khơng có tiền sử bệnh gan mạn tính nguyên nhân gây viêm gan cấp tính khác, và/hoặc nguồn lây nhiễm có khả gần xác định Trong trường hợp, HCV RNA phát suốt pha cấp khoảng thời gian ngắn khơng phát HCV RNA xảy Việc chẩn đốn viêm gan C mạn tính dựa phát kháng thể kháng HCV HCV RNA có diện của dấu hiệu sinh học mô học viêm gan mạn tính Do trường hợp nhiễm HCV mắc phải, làm virus tự phát 4-6 tháng nhiễm virus, việc chẩn đoán viêm gan C mạn tính thực sau khoảng thời gian Khuyến cáo • Kháng thể kháng HCV xét nghiệm chẩn đoán đầu tay nhiễm HCV (A1) • Trong trường hợp nghi ngờ viêm gan C cấp tính bệnh nhân bị ức chế miễn dịch, việc xét nghiệm HCV RNA nên phần đánh giá ban đầu (A1) • Nếu kháng thể kháng HCV phát hiện, HCV RNA nên xác định phương pháp phân tử nhạy (A1) • Những người có kháng thể kháng HCV dương tính, HCV RNA âm tính nên xét nghiệm lại HCV RNA tháng sau để xác định thời gian phục hồi thực (A1) 3.Sàng lọc viêm gan C mạn tính Bảng Phân độ chứng sử dụng (phỏng theo hệ thống GRADE) Chất lượng chứng Cao Chú thích Trung bình Nghiên cứu thêm có tác động quan trọng đến tin cậy chúng tơi việc ước tính hiệu làm thay đổi ước tính Nghiên cứu thêm có khả tác động quan trọng đến tin cậy việc ước tính hiệu làm thay đổi ước tính Bất kỳ thay đổi ước tính khơng chắn Chú thích Các yếu tố ảnh hưởng đến độ tin cậy khuyến cáo bao gồm chất lượng chứng cứ, kết quan trọng bệnh nhân giả định chi phí Tính biến thiên ưa thích giá trị, tính khơng chắn nhiều Khuyến cáo đưa với độ chắn hơn, chi phí tiêu thụ nguồn lực cao Thấp Khuyến cáo Mạnh Yếu Cấp độ Nghiên cứu thêm khó để thay đổi tin cậy chúng tơi A việc ước tính hiệu B C Cấp độ Khuyến cáo • Sàng lọc để phát nhiễm HCV phải khuyến cáo nhóm dân số mục tiêu xác định theo dịch tễ học địa phương nhiễm HCV, lý tưởng khn khổ kế hoạch quốc gia (A1) • Sàng lọc để phát nhiễm HCV phải dựa phát kháng thể kháng HCV (A1) • Xét nghiệm chẩn đốn nhanh sử dụng thay cho thử nghiệm miễn dịch enzyme kinh điển để tạo điều kiện cho việc sàng lọc kháng thể kháng HCV cải thiện tiếp cận chăm sóc (B1) • Nếu phát kháng thể kháng HCV, nên xác định HCV RNA phương pháp phân tử nhạy để xác định bệnh nhân bị nhiễm virus (A1) 4.Mục tiêu tiêu chí điều trị HCV Mục tiêu việc điều trị chữa khỏi nhiễm HCV để phòng ngừa biến chứng bệnh gan bệnh gan liên quan đến HCV, bao gồm viêm hoại tử gan, xơ hóa, xơ gan, ung thư biểu mơ tế bào gan (HCC), biểu ngồi gan tử vong Tiêu chí việc điều trị đáp ứng virus kéo dài (SVR), định nghĩa nồng độ HCV RNA không phát lúc 12 tuần (SVR12) 24 tuần (SVR24) sau kết thúc điều trị, đánh giá phương pháp phân tử nhạy với giới hạn phát ≤ 15 IU/ml Cả SVR12 SVR24 chấp nhận tiêu chí việc điều trị quan quản lý Mỹ châu Âu, phù hợp chúng 99% Các nghiên cứu theo dõi dài hạn cho thấy đáp ứng virus kéo dài tương ứng với chữa khỏi nhiễm HCV chắn 99% trường hợp Khuyến cáo • Mục đích việc điều trị chữa khỏi nhiễm HCV để phòng ngừa xơ gan, xơ gan bù, ung thư biểu mô tế bào gan (HCC), biểu gan nặng tử vong (A1) • Tiêu chí việc điều trị nồng độ HCV RNA không phát thử nghiệm nhạy (≤ 15 IU/ml) lúc 12 tuần (SVR12) 24 tuần (SVR24) sau kết thúc điều trị (A1) • Ở bệnh nhân bị xơ hóa tiến triển xơ gan, việc tiệt trừ HCV làm giảm tỷ lệ bù làm giảm, không hủy bỏ, nguy ung thư biểu mô tế bào gan (HCC) Ở bệnh nhân cần tiếp tục giám sát ung thư biểu mơ tế bào gan (A1) • Ở bệnh nhân bị xơ gan bù, việc tiệt trừ HCC làm giảm cần thiết phải ghép gan Chưa rõ liệu việc tiệt trừ HCV có ảnh hưởng đến sống trung hạn đến dài hạn bệnh nhân hay không (B1) 5.Đánh giá trước điều trị Mối quan hệ nhân nhiễm HCV bệnh gan phải thiết lập, độ nặng bệnh gan phải đánh giá thông số ban đầ u virus học hữu ích để điều chỉnh điều trị cần xác định Tìm kiếm nguyên nhân khác gây bệnh gan Các nguyên nhân khác gây bệnh gan mạn tính, yếu tố có khả ảnh hưởng đến lịch sử tiến triển tự nhiên bệnh gan nên khảo sát cách hệ thống tất bệnh nhân nên xét nghiệm virus hướng gan khác, đặc biệt virus viêm gan B (HBV) virus gây suy giảm miễn dịch người (HIV) Việc uống rượu nên đánh giá định lượng tư vấn đặc biệt để ngừng việc uống rượu Các bệnh đồng thời, bao gồm nghiện rượu, bệnh tự miễn, bệnh gan di truyền chuyển hóa (ví dụ bệnh nhiễm sắc tố sắt mơ di truyền, đái tháo đường béo phì) khả gây độc gan thuốc cần đánh giá Đánh giá độ nặng bệnh gan Sinh thiết gan, số sinh học máu, đo độ đàn hối gan Phát hiện/định lượng HCV RNA xác định genotype Xác định yếu tố di truyền vật chủ Việc xác định genotype IL28B làm giá trị dự đoán với phác đồ điều trị khơng có IFN có hiệu cao Do đó, việc xác định genotype IL28B hữu ích bối cảnh PegIFN-α ribavirin có sẵn để chọn lựa chọn điều trị hiệu mặt chi phí bối cảnh hạn chế mặt kinh tế Khuyến cáo • Cần thiết lập mối quan hệ nhân nhiễm HCV bệnh gan (A1) • Phải đánh giá góp phần tình trạng bệnh kèm tiến triển bệnh gan thực biện pháp điều chỉnh thích hợp (A1) • Cần đánh giá độ nặng bệnh gan trước điều trị Việc xác định bệnh nhân bị xơ gan có tầm quan trọng đặc biệt, tiên lượng họ bị thay đổi phác đồ điều trị điều chỉnh (A1) • Có thể đánh giá giai đoạn xơ hóa ban đầu biện pháp khơng xâm lấn, với sinh thiết gan dành cho trường hợp bệnh nguyên không chắn bệnh nguyên tiềm bổ sung (A1) • Việc phát định lượng HCV RNA nên thực thử nghiệm nhạy với giới hạn phát ≤ 15 IU/ml (A1) • Phải đánh giá genotype HCV subtype genotype (1a/1b) trước bắt đầu điều trị xác định lựa chọn điều trị (A1) • Việc xác định genotype IL28B khơng có vai trị định điều trị viêm gan C với thuốc kháng virus tác dụng trực tiếp (A1) • Khơng nên thực thử nghiệm kháng thuốc HCV trước điều trị, tỷ lệ đáp ứng virus kéo dài cao bệnh nhân có số lượng biến thể liên quan với kháng thuốc phát việc xác định trình tự nhóm bệnh nhân lúc ban đầu (ngoại trừ bệnh nhân nhiễm virus subtype 1a điều trị kết hợp PegIFN-α, ribavirin simeprevir) (A1) Chống định điều trị IFN-α ribavirin Việc điều trị viêm gan C mạn tính với chế độ chứa PegIFN-α ribavirin bị chống định tuyệt đối nhóm bệnh nhân sau: trầm cảm khơng kiểm sốt, rối loạn tâm thần động kinh; phụ nữ mang thai cặp vợ chồng không muốn tuân thủ việc tránh thai phù hợp, bệnh nội khoa nặng xảy đồng thời bệnh kèm bao gồm bệnh võng mạc, bệnh tuyến giáp tự miễn; bệnh gan bù Không khuyến cáo sử dụng PegIFN-α bệnh nhân có số lượng bạch cầu trung tính tuyệt đối < 1500/mm3 và/hoặc số lượng tiểu cầu ≤ 90.000/mm3 Việc điều trị bệnh nhân bị bệnh gan tiến triển mà thơng số họ nằm ngồi khuyến cáo nhãn khả thi trung tâm có kinh nghiệm theo dõi cẩn thận có chấp thuận văn Thuốc kháng virus tác dụng trực tiếp (DAA) phê duyệt Dựa kiến thức có, khơng có chống định tuyệt đối thuốc kháng virus tác dụng trực tiếp phê duyệt khu vực Liên minh châu Âu năm 2015 Cần thận trọng sử dụng sofosbuvir bệnh nhân bị suy thận nặng, ảnh hưởng suy thận đến thải chất chuyển hóa từ sofosbuvir làm sáng tỏ Sự kết hợp paritaprevir tăng cường ritonavir, ombitavir dasabuvir đánh giá bệnh nhân bị xơ gan bù có Child-Pugh loại B chống định bệnh nhân xơ gan bù có Child-Pugh loại C Các nghiên cứu thực để đánh giá dược động học độ an toàn simeprevir xơ gan bù 6.Chỉ định điều trị: nên điều trị? • Tất bệnh nhân bị bệnh gan mạn tính HCV bù bù, chưa điều trị điều trị nên xem xét điều trị (A1) • Việc điều trị nên ưu tiên bệnh nhân bị xơ hóa xơ gan đáng kể (điểm số METAVIR F3 đến F4) (A1) • Những bệnh nhân bị xơ gan bù (Child-Pugh loại B C) nên điều trị khẩn cấp với phác đồ điều trị khơng có IFN (A1) • Việc điều trị nên ưu tiên giai đoạn xơ hóa bệnh nhân đồng nhiễm HIV HBV, bệnh nhân bối cảnh trước sau ghép gan, bệnh nhân có biểu lâm sàng ngồi gan đáng kể (ví dụ: viêm mạch có triệu chứng kèm với cryoglobulin máu hỗn hợp liên quan đến HCV, bệnh thận liên quan đến phức hợp miễn dịch nhiễm HCV u lympho không Hodgkin tế bào B) bệnh nhân mệt mỏi suy nhược (A1) • Việc điều trị nên ưu tiên giai đoạn xơ hóa người có nguy lan truyền HCV cao, bao gồm người sử dụng ma túy dạng tiêm, nam giới quan hệ tình dục với nam giới có hoạt động tình dục có nguy cao, phụ nữ tuổi sinh đẻ mong muốn có thai, bệnh nhân thẩm phân máu người bị giam giữ (B1) • Việc điều trị khẳng định bệnh nhân bị xơ hóa trung bình (điểm số METAVIR F2) • Ở bệnh nhân khơng bị bệnh gan bệnh gan nhẹ (điểm số METAVIR F0-F1) biểu ngồi gan đề cập trên, định thời gian điều trị theo bệnh nhân (B1) • Khơng khuyến cáo điều trị bệnh nhân có tuổi thọ giới hạn bệnh kèm không liên quan đến gan (B1) Các thuốc có Liên minh châu Âu năm 2015 Các thuốc điều trị HCV có Liên minh châu Âu liệt kê đoạn Bảng Các tương tác thuốc-thuốc chúng liệt kê Đối với liệt kê toàn diện tương tác thuốc-thuốc, xem Bảng PegIFN-α PegIFN-α2a nên sử dụng liều 180 μg/tuần, PegIFN-α2b nên sử dụng với liều theo cân nặng 1,5 μg/kg/tuần Bảng Chỉ định điều trị viêm gan C mạn tính năm 2015: Ai nên điều trị nào? Ưu tiên điều trị Điều trị định Điều trị nên ưu tiên Điều trị khẳng định Điều trị trì hỗn Điều trị khơng khuyến cáo Nhóm bệnh nhân • Tất bệnh nhân bị bệnh gan bù bù chưa điều trị điều trị • Những bệnh nhân bị xơ hóa đáng kể (F3) xơ gan (F4), bao gồm xơ gan bù • Những bệnh nhân đồng nhiễm HIV • Những bệnh nhân đồng nhiễm HBV • Những bệnh nhân có định ghép gan • Những bệnh nhân tái phát HCV sau ghép gan • Những bệnh nhân mệt mỏi suy nhược • Những người có nguy lan truyền HCV (những người sử dụng ma túy dạng tiêm, nam giới quan hệ tình dục với nam giới có hoạt động tình dục có nguy cao, phụ nữ tuổi sinh đẻ mong muốn có thai, bệnh nhân thẩm phân máu người bị giam giữ) • Những bệnh nhân bị xơ hóa gan trung bình (F2) • Những bệnh nhân không bị bệnh gan bệnh gan nhẹ (điểm METAVIR F0-F1) khơng có biểu ngồi gan đề cập • Những bệnh nhân có tuổi thọ giới hạn bệnh kèm không liên quan đến gan Bảng Những thuốc điều trị HCV phê duyệt Liên minh châu Âu năm 2015 Sản phẩm PegIFN-α2a Ribavirin Dạng trình bày Dung dịch tiêm chứa 180, 135 90 μg PegIFN-α2a Dung dịch tiêm chứa 50 μg/0,5 ml PegIFN-α2b Viên nang chứa 200 mg ribavirin Sofosbuvir Simeprevir Viên nén chứa 400 mg sofosbuvir Viên nang chứa 150 mg simeprevir Daclatasvir Viên nén chứa 30 60 mg daclatasvir Viên nén chứa 400 ng sofosbuvir 90 mg ledipasvir Viên nén chứa 75 mg paritaprevir; 12,5 mg ombitasvir 50 mg ritonavir Viên nén chứa 250 mg dasabuvir PegIFN-α2b Sofosbuvir/ledipasvir Paritaprevir/ ombitasvir/ ritonavir Dasabuvir Liều lượng Tiêm da 180 μg (hoặc thấp cần giảm liều), lần/tuần Tiêm da 1,5 μg/kg (hoặc thấp cần giảm liều), lần/tuần viên nang vào buổi sáng viên nang vào buổi tối thể trọng < 75 kg viên nang vào buổi sáng viên nang vào buổi tối thể trọng ≥ 75 kg viên nén, lần/ngày (buổi sáng) viên nang, lần/ngày (buổi sáng) viên nén, lần/ngày (buổi sáng) viên nén, lần/ngày (buổi sáng) viên nén, lần/ngày (buổi sáng) viên nén, lần/ngày (buổi sáng buổi tối) Ribavirin Liều ribavirin nên 1.000 1.200 mg/ngày dựa thể trọng (theo thứ tự < 75 kg ≥ 75 kg) Sofosbuvir nên sử dụng liều 400 mg (1 viên nén), lần/ngày Khoảng 80% sofosbuvir thải qua thận, 15% thải qua phân Đa số liều sofosbuvir thu hồi nước tiểu chất chuyển hóa nucleoside GS-331007 từ khử phosphoryl (78%), 3,5% thu hồi dạng sofosbuvir Điều cho thấy thải qua thận đường thải trừ GS-331007 với phần lớn đào thải dạng có hoạt tính Hiện nay, khơng có khuyến cáo liều dùng sofosbuvir đưa bệnh nhân bị suy thận nặng (tốc độ lọc cầu thận ước tính [eGFR] < 30 ml/phút/1,73 m2) bệnh thận giai đoạn cuối nồng độ GS-331007 cao (gấp lên đến 20 lần) Nồng độ sofosbuvir không bị thay đổi có ý nghĩa bệnh nhân suy gan nhẹ, tăng lên gấp 2,3 lần bệnh nhân suy gan trung bình Sofosbuvir dung nạp tốt sau sử dụng 12 đến 24 tuần Các tác dụng bất lợi thường gặp (≥ 20%) quan sát thấy kết hợp với ribavirin mệt mỏi nhức đầu Các tác dụng bất lợi thường gặp (≥ 20%) quan sát thấy kết hợp với PegIFN-α ribavirin mệt mỏi, nhức đầu, buồn nôn, ngủ thiếu máu Tăng nhẹ creatine kinase, amylase lipase khơng có ảnh hưởng lâm sàng quan sát thấy Sofosbuvir khơng chuyển hóa cytochrome P450, vận chuyển Pglycoprotein (P-gp) Những thuốc chất gây cảm ứng mạnh P-gp làm giảm đáng kể nồng độ sofosbuvir huyết dẫn đến giảm hiệu điều trị Vì không nên dùng sofosbuvir với thuốc gây cảm ứng P-gp biết rifampin, carbamazepine, phenytoin St John’s wort Các tương tác thuốc tiềm khác xảy với rifabutin, rifpentine modafinil Khơng có tương tác thuốc-thuốc đáng kể khác báo cáo, đặc biệt với tất thuốc kháng retrovirus thử nghiệm, bao gồm emtricitabine, tenofovir, rilpivirine, efavirenz, darunavir/ritonavir raltegravir khơng có tương tác thuốc-thuốc tiềm với thuốc kháng retrovirus lại Chống định dùng đồng thời amiodarone (và dronedarone) với sofosbuvir kết hợp với daclatasvir, simeprevir ledipasvir nguy nghiêm trọng nhịp tim chậm triệu chứng (một trường hợp tử vong báo cáo) Cơ chế tương tác vai trò thuốc dùng đồng thời khác chưa biết cần phải nghiên cứu Nhịp tim chậm quan sát thấy vài đến vài ngày sau bắt đầu thuốc kháng virus tác dụng trực tiếp, nhiều trường hợp quan sát thấy lên đến tuần sau bắt đầu điều trị HCV Bảng 4A Tương tác thuốc-thuốc thuốc kháng virus tác dụng trực tiếp chống HCV thuốc kháng retrovirus chống HIV Thuốc ức chế enzym chép ngược nucleoside (NRTI) Thuốc ức chế protease Thuốc ức chế enzym chép ngược nkhơng nucleoside (NNRTI) Thuốc ức chế q trình xâm nhập / thuốc ức chế ingrase SIM: simeprevir; DCV: daclatasvir; SOF: sofosbuvir; SOF/LDV: sofosbuvir cộng với ledipasvir; 3D: paritaprevir tăng cường ritonavir, cộng với ombitasvir dasabuvir * Sự tăng nồng độ tenofovir với phác đồ tăng cường với efavirenz rilpivirine dùng sofosbuvir cộng với ledipasvir biết dự đoán: cần thận trọng theo dõi thận thường xuyên Chú thích màu sắc: Màu xanh cây: Khơng có tương tác có ý nghĩa lâm sàng dự kiến Màu hổ phách: Tương tác có khả xảy cần phải điều chỉnh liều, thay đổi thời gian sử dụng theo dõi bổ sung Màu đỏ: Những thuốc khơng nên sử dụng đồng thời • Một số thuốc cần phải điều chỉnh liều phụ thuộc vào chức gan Xin tham khảo nhãn thuốc loại thuốc riêng lẻ khuyến cáo liều dùng • Biểu tượng (màu xanh cây, màu hổ phách, màu đỏ) sử dụng để xếp hạng ý nghĩa lâm sàng tương tác thuốc dựa www.hep-druginteractions.org (Đại học Liverpool) Về tương tác thuốcthuốc bổ sung dòng sản phẩm mở rộng hơn, liệu tương tác dược động học chi tiết điều chỉnh liều dùng, xin tham khảo trang web đề cập Sofosbuvir ledipavir có dạng kết hợp thuốc liều cố định chứa 400 mg sofosbuvir 90 mg ledipasvir viên nén riêng lẻ Liều khuyến cáo dạng kết hợp viên nén dùng đường uống lần/ngày không với thức ăn Sự đào thải qua mật ledipasvir dạng khơng đổi đường thải trừ với đào thải 10 Lựa chọn khơng có IFN, genotype • Những bệnh nhân nhiễm HCV genotype điều trị với kết hợp khơng có IFN gồm sofosbuvir (400 mg) hàng ngày simeprevir (150 mg) hàng ngày 12 tuần (B2) • Dựa liệu với kết hợp khác, bổ sung ribavirin hàng ngày dựa cân nặng (1000 mg bệnh nhân < 75 kg 1200 mg bệnh nhân ≥ 75 kg) khuyến cáo bệnh nhân bị xơ gan (B2) • Ở bệnh nhân bị xơ gan có chống định sử dụng ribavirin, phải xem xét kéo dài thời gian điều trị đến 24 tuần (B2) Lựa chọn khơng có IFN, genotype • Những bệnh nhân nhiễm HCV genotype điều trị với kết hợp khơng có IFN gồm sofosbuvir (400 mg) hàng ngày daclatasvir (60 mg) hàng ngày 12 tuần (B2) • Dựa liệu với kết hợp khác, khuyến cáo bổ sung ribavirin hàng ngày dựa cân nặng (1000 mg bệnh nhân < 75 kg 1200 mg bệnh nhân ≥ 75 kg) bệnh nhân bị xơ gan (B2) • Ở bệnh nhân bị xơ gan có chống định sử dụng ribavirin, phải xem xét kéo dài thời gian điều trị đến 24 tuần (B2) Điều trị nhiễm HCV genotype Lựa chọn 1, genotype • Những bệnh nhân nhiễm HCV genotype điều trị với kết hợp PegIFN-α hàng tuần, ribavirin hàng ngày dựa cân nặng (1000 mg bệnh nhân < 75 kg 1200 mg bệnh nhân ≥ 75 kg) sofosbuvir (400 mg) hàng ngày 12 tuần (B1) Lựa chọn 2, genotype • Những bệnh nhân nhiễm HCV genotype điều trị với dạng kết hợp liều cố định khơng có IFN gồm sofosbuvir (400 mg) ledipavir (90 mg) viên nén uống lần/ngày (A1) 26 • Những bệnh nhân khơng bị xơ gan, bao gồm bệnh nhân chưa điều trị điều trị, nên điều trị với dạng kết hợp liều cố định 12 tuần ribavirin (B1) • Dựa liệu bệnh nhân nhiễm HCV genotype 1, bệnh nhân xơ gan bù, bao gồm bệnh nhân chưa điều trị điều trị, nên điều trị với dạng kết hợp liều cố định 12 tuần với ribavirin hàng ngày dựa cân nặng (1000 mg bệnh nhân < 75 kg 1200 mg bệnh nhân ≥ 75 kg) (B1) • Những bệnh nhân bị xơ gan cịn bù có chống định sử dụng ribavirin dung nạp với ribavirin điều trị nên nhận dạng kết hợp liều cố định sofosbuvir ledipasvir 24 tuần, khơng có ribavirin (B1) • Dựa liệu bệnh nhân nhiễm HCV genotype 1, điều trị với dạng kết hợp liều cố định sofosbuvir ledipasvir với ribavirin kéo dài 24 tuần bệnh nhân điều trị bị xơ gan bù yếu tố dự đoán đáp ứng âm tính, số lượng tiểu cầu < 75 x 103/μl (B1) Lựa chọn 3, genotype • Những bệnh nhân nhiễm HCV genotype điều trị với kết hợp khơng có IFN gồm sofosbuvir (400 mg) hàng ngày daclatasvir (60 mg) hàng ngày 12 tuần (B1) • Dựa liệu với kết hợp khác, khuyến cáo bổ sung ribavirin hàng ngày dựa cân nặng (1000 mg bệnh nhân < 75 kg 1200 mg bệnh nhân ≥ 75 kg) bệnh nhân bị xơ gan (B1) • Ở bệnh nhân bị xơ gan có chống định sử dụng ribavirin, phải xem xét kéo dài thời gian điều trị đến 24 tuần (B1) Theo dõi điều trị Theo dõi hiệu điều trị Khuyến cáo • Định lượng dựa phản ứng chuỗi polymerase (PCR) theo thời gian thực với giới hạn phát ≤ 15 IU/ml nên sử dụng để theo dõi nồng độ HCV RNA sau điều trị (A1) • Ở bệnh nhân điều trị với kết hợp thuốc PegIFN-α, ribavirin sofosbuvir 12 tuần, HCV RNA nên đo lúc ban đầu tuần thứ 4, tuần thứ 12 (lúc kết thúc điều trị), lúc 12 tuần 24 tuần sau kết thúc điều trị (A2) 27 • Ở bệnh nhân điều trị với kết hợp thuốc PegIFN-α, ribavirin simeprevir (12 tuần cộng với 12 tuần 36 tuần dùng PegIFN-α ribavirin đơn độc), HCV RNA nên đo lúc ban đầu, tuần thứ 4, tuần thứ 12, tuần thứ 24 (lúc kết thúc điều trị bệnh nhân chưa điều trị tái phát trước đó), tuần thứ 48 (lúc kết thúc điều trị người đáp ứng phần khơng đáp ứng trước đó), lúc 12 tuần 24 tuần sau kết thúc điều trị (A2) • Ở bệnh nhân điều trị với phác đồ khơng có IFN, HCV RNA nên đo lúc ban đầu, tuần thứ (đánh giá tuân thủ), tuần thứ 4, tuần thứ 12 tuần thứ 24 (lúc kết thúc điều trị bệnh nhân điều trị 12 24 tuần, theo thứ tự tương ứng), lúc 12 24 tuần sau kết thúc điều trị (A2) Quy tắc ngừng thuốc (khơng hiệu quả) Khuyến cáo • Với kết hợp thuốc PegIFN-α, ribavirin simeprevir, nên ngừng điều trị nồng độ HCV RNA ≥ 25 IU/ml tuần thứ 4, tuần thứ 12 tuần thứ 24 điều trị (A2) • Nên xem xét chuyển sang phác đồ thuốc kháng virus tác dụng trực tiếp (DAA) có IFN khơng có IFN khơng có thuốc ức chế protease (B1) • Khơng có quy tắc không hiệu xác định phác đồ điều trị khác (A1) Theo dõi độ an toàn điều trị Phác đồ chứa PegIFN-α Phác đồ chứa Ribavirin Khuyến cáo • Những phụ nữ có khả mang thai và/hoặc bạn tình nam giới họ phải sử dụng dạng tránh thai có hiệu dùng phác đồ điều trị có ribavirin khoảng thời gian tháng sau kết thúc điều trị (A1) Phác đồ chứa thuốc kháng virus tác dụng trực tiếp (DAA) Khuyến cáo • Những bệnh nhân sử dụng PegIFN-α ribavirin nên đánh giá tác dụng phụ lâm sàng lần thăm khám, tác dụng phụ huyết học nên đánh giá tuần thứ tuần thứ điều trị khoảng cách 4-8 tuần sau 28 (A1) • Nên kiểm tra thường xuyên chức thận bệnh nhân sử dụng sofosbuvir (B1) • Phát ban tăng bilirubin gián tiếp mà khơng có tăng ALT quan sát thấy với simeprevir (A1) • Tăng bilirubin gián tiếp quan sát thấy với kết hợp paritaprevir tăng cường ritonavir, ombitasvir dasabuvir (A1) • Không cần thiết điều chỉnh liều simeprovir, sofosbuvir ledispavir hay daclatasvir bệnh nhân suy thận nhẹ, trung bình nặng Liều sofosbuvir thích hợp bệnh nhân có tốc độ lọc cầu thận ước tính (eGFR) < 30 ml/phút/1,73 m2 chưa xác định (B2) • Không cần thiết điều chỉnh liều sofosbuvir ledipasvir daclatasvir bệnh nhân suy gan nhẹ, trung bình nặng (Child-Pugh loại C) (B2) • Nồng độ cao quan sát thấy với kết hợp paritaprevir tăng cường ritonavir, ombitavir dasabuvir bệnh nhân suy gan nặng cần có nghiên cứu thêm độ an tồn nhóm bệnh nhân (B2) Theo dõi tương tác thuốc-thuốc Khuyến cáo • Nên theo dõi hiệu độc tính bệnh kèm khả tương tác thuốc-thuốc thời gian điều trị (A1) • Khi có thể, nên ngừng thuốc dùng đồng thời gây tương tác thời gian điều trị HCV nên chuyển từ thuốc dùng kèm gây tương tác sang thuốc thay với khả tương tác thấp (B1) Giảm liều điều trị Các biện pháp để cải thiện tuân thủ điều trị Khuyến cáo • Việc điều trị HCV nên đưa vào thiết lập nhóm đa ngành, có kinh nghiệm việc đánh giá trị liệu HCV (A1) • Những bệnh nhân nhiễm HCV nên tư vấn tầm quan trọng việc tuân thủ điều trị để đạt đáp ứng virus kéo dài (SVR) (A1) 29 • Ở bệnh nhân có bất lợi kinh tế xã hội người di cư, dịch vụ hỗ trợ xã hội nên phần xử trí lâm sàng HCV (B2) • Ở bệnh nhân dùng ma túy dạng tiêm, việc tiếp cận chương trình làm giảm tác hại bắt buộc (A1) • Việc hỗ trợ dựa vào người đồng đẳng nên đánh biện pháp để cải thiện xử trí lâm sàng HCV (B2) • Nên tư vấn cho bệnh nhân để ngừng dùng thức uống có cồn điều trị thuốc kháng virus Những bệnh nhân dùng thức uống có cồn điều trị nên hỗ trợ thêm thời gian điều trị kháng virus (A1) • Điều trị HCV xem xét cho bệnh nhân sử dụng ma túy, với điều kiện họ muốn điều trị, sẵn sàng trì tái khám thường xuyên Ngoài ra, cần xem xét khả tương tác thuốc-thuốc liên quan với thuốc kê đơn không kê đơn (A1) 7.Theo dõi bệnh nhân đạt đáp ứng virus kéo dài (SVR) sau điều trị Khuyến cáo • Những bệnh nhân khơng bị xơ gan có đáp ứng virus kéo dài (SVR) nên kiểm tra lại ALT HCV RNA lúc 48 tuần sau điều trị, sau cho xuất viện ALT bình thường HCV RNA âm tính (B1) • Những bệnh nhân bị xơ gan, bệnh nhân bị xơ hóa tiến triển (F3), có đáp ứng virus kéo dài (SVR) nên theo dõi ung thư biểu mô tế bào gan (HCC) tháng siêu âm (B1) • Nên có hướng dẫn để xử trí tăng áp lực tĩnh mạch cửa giãn tĩnh mạch cửa, số chảy máu giãn tĩnh mạch quan sát thấy bệnh nhân có nguy thấp sau đạt đáp ứng virus kéo dài (SVR) (trừ nguyên nhân bổ sung gây tổn thương gan tiến triển diện kéo dài) (A2) • Những bệnh nhân sử dụng ma túy không nên bị loại trừ khỏi điều trị HCV sở nhận thức nguy tái nhiễm (B1) • Nguy tái nhiễm nên giải thích cho cá nhân có hành vi gây nguy cơ, để thay đổi cách tích cực hành vi gây nguy (B1) • Sau có đáp ứng virus kéo dài (SVR), nên tiến hành theo dõi tái nhiễm HCV qua việc đánh giá HCV RNA hàng năm người tiêm chích ma túy người có quan hệ tình dục với nam giới có hành vi gây nguy (B2) 8.Tái điều trị người khơng có đáp ứng virus kéo dài Tái điều trị bệnh nhân thất bại sau dùng kết hợp thuốc PegIFN-α ribavirin 30 Tái điều trị bệnh nhân nhiễm HCV genotype thất bại sau dùng kết hợp thuốc PegIFN-α, ribavirin telaprevir boceprevir (Bảng 7) Tái điều trị bệnh nhân thất bại sau dùng phác đồ có nhiều thuốc kháng virus tác dụng trực tiếp (DAA) hệ thứ hai (Bảng 7) Bảng Khuyến cáo điều trị việc tái điều trị bệnh nhân bị viêm gan C mạn tính nhiễm HCV đơn độc đồng nhiễm HCV/HIV không đạt đáp ứng virus kéo dài điều trị kháng virus trước chứa vài thuốc kháng virus tác dụng trực tiếp RBV: ribavirin Điều trị thất bại Genotype PegIFN-α, RBV telaprevir boceprevir Sofosbuvir ledipasvir 12 tuần với RBV Sofosbuvir đơn độc, kết hợp với RBV kết hợp với PegIFN-α RBV PegIFN-α, RBV simeprevir Paritaprevir tăng cường ritonavir, ombitasvir dasabuvir Không Paritaprevir tăng cường ritonavir ombitasvir Không Sofosbuvir simeprevir Không Sofosbuvir daclatasvir Không 12 tuần với RBV 12 tuần với RBV 24 tuần với RBV F3 xơ gan 12 tuần với RBV 24 tuần với RBV F3 xơ gan Không 12 tuần với RBV 24 tuần với RBV F3 xơ gan 12 tuần với RBV 24 tuần với RBV F3 xơ gan Không Không Không Không 12 tuần với RBV 24 tuần với RBV F3 xơ gan 12 tuần với RBV 24 tuần với RBV F3 xơ gan 12 tuần với RBV 12 tuần với RBV 24 tuần với 24 tuần với RBV RBV F3 F3 xơ gan xơ gan 12 tuần với RBV 24 tuần với RBV F3 xơ gan Không 12 tuần với RBV 24 tuần với RBV F3 xơ gan Không Không Không 12 tuần với RBV 24 tuần với RBV F3 xơ gan 12 tuần với RBV 24 tuần với RBV F3 xơ gan Không Không Không 12 tuần với RBV 24 tuần với RBV F3 xơ gan Không Không Không 12 tuần với RBV 24 tuần với RBV F3 xơ gan Không Không Không Không Không Không Không 12 tuần với RBV 24 tuần với RBV F3 xơ gan Không Không Không Không Không Không 12 tuần với RBV 24 tuần với RBV F3 xơ gan PegIFN-α, RBV daclatasvir Sofosbuvir simeprevir Bảng (tiếp theo) Điều trị thất bại Genotype Sofosbuvir daclatasvir 12 tuần với RBV 24 tuần với RBV F3 xơ gan 12 tuần với RBV 24 tuần với RBV F3 xơ gan Sofosbuvir ledipasvir Paritaprevir tăng cường ritonavir, ombitasvir dasabuvir Paritaprevir tăng cường ritonavir ombitasvir Không Không Không Không Không Không Không Không Không Không 12 tuần với RBV 24 tuần với RBV F3 xơ gan 12 tuần với RBV 24 tuần với RBV F3 xơ gan Sofosbuvir simeprevir Sofosbuvir daclatasvir 12 tuần với RBV 24 tuần với RBV F3 xơ gan Không Không 12 tuần với RBV 31 12 tuần với RBV 24 tuần với RBV F3 xơ gan Khơng Khuyến cáo • Những bệnh nhân thất bại sau điều trị kết hợp PegIFN-α ribavirin phải tái điều trị bệnh nhân chưa điều trị, theo khuyến cáo theo genotype HCV (A1) • Những bệnh nhân nhiễm HCV genotype thất bại sau khi dùng phác đồ kết hợp thuốc PegIFN-α, ribavirin telaprevir boceprevir nên tái điều trị với kết hợp khơng có IFN gồm sofosbuvir lediprasvir, sofosbuvir daclatasvir, với ribavirin 12 tuần (A1) • Khuyến cáo nên tái điều trị sau thất bại với phác đồ kháng HCV với thuốc kháng virus tác dụng trực tiếp (DAA) hệ thứ hai dựa chứng gián tiếp chịu thay đổi nhiều liệu thêm trở nên có sẵn (A1) • Những bệnh nhân thất bại với phác đồ chứa thuốc kháng virus tác dụng trực tiếp (DAA) hệ thứ hai, có khơng có PegIFN-α, có khơng có ribavirin, nên tái điều trị với phác đồ khơng có IFN 12 tuần với ribavirin dựa cân nặng Có thể xem xét điều trị kéo dài đến 24 tuần với ribavirin, đặc biệt bệnh nhân bị bệnh gan tiến triển, bao gồm xơ hóa lan rộng (F3) xơ gan (F4) (B2) • Những bệnh nhân thất bại dùng sofosbuvir đơn độc sofosbuvir cộng với ribavrin sofosbuvir cộng với PegIFN-α ribavirin tái điều trị với kết hợp gồm sofosbuvir cộng với simeprevir (genotype 4), sofosbuvir cộng với daclatasvir (tất genotype) sofosbuvir cộng với ledipasvir (genotype 1, 4, 6), với paritaprevir tăng cường ritonavir, ombitasvir dasabuvir (genotype 1), với paritaprevir tăng cường ritonavir ombitasvir (genotype 4) (B2) • Những bệnh nhân nhiễm HCV genotype thất bại với phác đồ kết hợp PegIFN-α, ribavirin simeprevir nên tái điều trị với kết hợp gồm sofosbuvir với daclatasvir ledipasvir (B2) 32 • Những bệnh nhân thất bại với phác đồ kết hợp PegIFN-α, ribavirin daclatasvir nên tái điều trị với kết hợp gồm sofosbuvir simeprevir (nếu họ nhiễm genotype 4) Những bệnh nhân nhiễm genotype khác nên tái điều trị với kết hợp gồm sofosbuvir daclatasvir (genotype 2, 3, 5, 6) kết hợp gồm sofosbuvir ledipasvir (genotype 6) (B2) • Những bệnh nhân nhiễm HCV genotype thất bại với phác đồ chứa sofosbuvir semiprevir nên điều trị lại với kết hợp gồm sofosbuvir với daclatasvir ledipasvir (B2) • Những bệnh nhân thất bại với phác đồ chứa sofosbuvir daclatasvir sofosbuvir ledipasvir nên tái điều trị với kết hợp gồm sofosbuvir simeprevir (genotype 4) Những bệnh nhân nhiễm genotype khác nên tái điều trị với kết hợp gồm sofosbuvir daclatasvir (genotype 2, 3, 6) với kết hợp gồm sofosbuvir ledipasvir (genotype 6) 24 tuần (B2) • Những bệnh nhân nhiễm genotype thất bại với kết hợp thuốc gồm paritaprevir tăng cường ritonavir, ombitasvir dasabuvir nên tái điều trị với phác đồ dựa sofosbuvir, ví dụ sofosbuvir simeprevir, sofosbuvir daclatasvir sofosbuvir ledipasvir (B2) • Những bệnh nhân nhiễm genotype thất bại với kết hợp thuốc gồm paritaprevir tăng cường ritonavir ombitasvir nên tái điều trị với phác đồ dựa sofosbuvir, ví dụ sofosbuvir simeprevir, sofosbuvir daclatasvir sofosbuvir ledipasvir (B2) • Một cách khác, bệnh nhân khơng có nhu cầu cấp bách điều trị chờ có thêm liệu lựa chọn trị liệu khác trở nên có sẵn (A1) • Chưa rõ hiệu độ an toàn phác đồ kết hợp thuốc bao gồm sofosbuvir, thuốc ức chế protease NS3 thuốc ức chế protease NS5A bệnh nhân thất bại với phác đồ chứa thuốc kháng virus tác dụng trực tiếp (DAA) (B2) • Chưa rõ ích lợi việc xét nghiệm đề kháng HCV (tức xác định trình tự vùng đích thuốc kháng virus tác dụng trực tiếp) trước tái điều trị bệnh nhân thất bại với phác đồ điều trị chứa thuốc kháng virus tác dụng trực tiếp (B2) 9.Điều trị bệnh nhân bị bệnh gan nặng Bệnh nhân bị xơ gan bù khơng có định ghép gan Khuyến cáo • Những bệnh nhân bị xơ gan bù (Child-Pugh loại B Child-Pugh loại C, lên đến 12 điểm) không danh sách chờ ghép gan khơng có bệnh kèm mà ảnh hưởng sống cịn họ điều trị với kết hợp gồm sofosbuvir ribavirin 16-20 tuần (genotype 2), dạng kết hợp liều cố định gồm sofosbuvir ledipasvir (genotype 1, 4, 6), kết hợp gồm sofosbuvir daclatasvir (tất 33 genotype), với ribavirin dựa cân nặng, 12 tuần (B1) • Những bệnh nhân bị xơ gan bù có chống định sử dụng ribavirin dung nạp với ribavirin điều trị nên dùng dạng kết hợp liều cố định gồm sofosbuvir ledipasvir genotype 1, 4, 6), kết hợp gồm sofosbuvir daclatasvir (tất genotype) 24 tuần khơng có ribavirin (B1) Bệnh nhân ung thư biểu mơ tế bào gan (HCC) khơng có định ghép gan Khuyến cáo • Mặc dù chưa rõ lợi ích lâu dài liệu pháp kháng virus nhằm làm giảm nguy ung thư biểu mô tế bào gan (HCC) bệnh nhân cắt bỏ cắt đốt ung thư biểu mô tế bào gan (HCC) liên quan đến HCV, bệnh nhân thường có xơ hóa tiến triển nên điều trị kháng virus thích hợp bệnh gan họ, theo hướng dẫn (B2) Bệnh nhân có định ghép gan Khuyến cáo • Ở bệnh nhân chờ ghép gan, liệu pháp kháng virus định ngăn ngừa nhiễm trùng mảnh ghép (A1) • Việc điều trị nên tiến hành sớm tốt để hoàn thành đợt điều trị đầy đủ trước ghép đánh giá hiệu làm virus chức gan, cải thiện đáng kể chức gan dẫn đến đưa khỏi danh sách trường hợp lựa chọn (B1) • Những bệnh nhân chờ ghép gan nên điều trị với phác đồ khơng có IFN, theo ngun tắc 12 24 tuần, ghép, với ribavirin (A1) • Những bệnh nhân có chức gan cịn bảo tồn (Child-Pugh loại A) mà định ghép ung thư biểu mơ tế bào gan (HCC) điều trị với kết hợp gồm sofosbuvir ribavirin 16-20 tuần (genotype 2), với dạng kết hợp liều cố định gồm sofosbuvir ledipasvir với ribavirin 12 tuần (genotype 1, 4, 6), với kết hợp paritaprevir tăng cường ritonavir, ombitasvir dasabuvir với ribavirin 12 tuần (genotype 1b) 24 tuần (genotype 1a), với kết hợp paritaprevir tăng cường ritonavir ombitasvir với ribavirin 12 tuần (genotype 4), với kết hợp gồm sofosbuvir simeprevir với ribavirin 12 tuần (genotype 4), với kết hợp gồm sofosbuvir daclatasvir với ribavirin 12 tuần (tất genotype) (B1) • Điều trị với PegIFN-α, ribavirin sofosbuvir 12 tuần chấp nhận bệnh nhân bị xơ gan bù (Child-Pugh loại A) chờ ghép gan kết hợp khơng có IFN khơng có sẵn (B2) 34 • Những bệnh nhân bị xơ gan bù (Child-Pugh loại B C) chờ ghép gan điều trị với kết hợp gồm sofosbuvir ribavirin 16-20 tuần (genotype 2), với dạng kết hợp liều cố định gồm sofosbuvir ledipasvir với ribavirin 12 tuần (genotype 1, 4, 5, 6), với kết hợp gồm sofosbuvir daclatasvir với ribavirin 12 tuần (tất genotype); nhiên, liệu hạn chế bệnh nhân bị xơ gan với Child-Pugh loại C > 12 điểm với điểm số bệnh gan giai đoạn cuối (MELD) > 20 điểm (A1) • Thời gian điều trị tối ưu (tức trước ghép sau ghép) để tối đa hóa sống cịn cịn tranh luận địi hỏi đánh giá bệnh nhân (B2) • Do số lượng liệu độ an tồn cịn hạn chế báo cáo bệnh nhân xơ gan bị bù chờ ghép gan, cần đánh giá lâm sàng xét nghiệm thường xuyên (B2) Tái phát sau ghép gan Khuyến cáo • Tất bệnh nhân tái nhiễm HCV sau ghép gan nên xem xét để điều trị (A1) • Viêm gan ứ mật cấp tính diện xơ hóa trung bình đến nặng tăng áp lực tĩnh mạch cửa sau ghép năm dự đoán diễn biến nhanh bệnh thải mảnh ghép định điều trị thuốc kháng virus khẩn cấp (A1) • Những bệnh nhân tái nhiễm HCV sau ghép gan nên điều trị với phác đồ khơng có IFN, 12 24 tuần với ribavrin (A1) • Những bệnh nhân khơng bị xơ gan xơ gan cịn bù (Child-Pugh loại A) sau ghép gan điều trị với kết hợp sofosbuvrir ribavirin 12 tuần (genotype 2), gồm với dạng kết hợp liều cố định gồm sofosbuvir ledipasvir với ribavirin 12 tuần (genotype 1, 4, 6), với kết hợp gồm sofosbuvir daclatasvir với ribavirin 12 tuần (tất genotype), không cần điều chỉnh liều thuốc ức chế miễn dịch (A1) • Những bệnh nhân khơng bị xơ gan xơ gan bù (Child-Pugh loại A) sau ghép gan điều trị với kết hợp paritapvir tăng cường ritonavir, ombitavir dasabuvir với ribavirin 12 tuần (genotype 1b) 24 tuần (genotype 1a có xơ gan), với kết hợp paritavir tăng cường ritonavir ombitavir 12 tuần 24 tuần với ribavirin (genotype không xơ gan có xơ gan, theo thứ tự tương ứng), với kết hợp gồm sofosbuvir simeprevir với ribavirin 12 tuần (genotype 4), với cần thiết phải điều chỉnh liều thuốc ức chế miễn dịch hoặc, trường hợp kết hợp sofosbuvir-simeprevir, cần thiết để tránh cyclosporine A (B1) • Những bệnh nhân bị xơ gan bù (Child-Pugh loại B C) điều trị với kết hợp sofosbuvir ribavirin 12 tuần (genotype 2), với dạng kết hợp liều cố định sofosbuvir ledipasvir với ribavirin 12 tuần (genotype 1, 4, 6), với kết hợp gồm sofosbuvir daclatasvir với ribavirin 12 tuần (tất 35 genotype) Ở bệnh nhân này, ribavirin bắt đầu liều 600 mg hàng ngày liều sau điều chỉnh phụ thuộc vào dung nạp (B1) • Khơng cần thiết điều chỉnh liều tacrolimus cyclosporine với sofosbuvirribavirin, sofosbuvir-ledipasvir sofosbuvir-daclatasvir (A2) • Do nồng độ simeprevir huyết tương tăng đáng kể, không khuyến cáo sử dụng đồng thời simeprevir cyclosprorine A người ghép gan Không cần thay đổi liều simeprvir với tacrolimus sirolimus, cần tiến hành theo dõi thường xuyên nồng độ chúng máu (A2) • Khi sử dụng kết hợp paritaprevir tăng cường ritonavir, ombitavir dasabuvir, liều tacrolimus phải điều chỉnh xuống 0,5 mg, lần/ngày 0,2 mg ngày, liều cyclosporine A phải điều chỉnh xuống 1/5 liều hàng ngày dùng lần/ngày trước điều trị HCV; việc sử dụng prednisolone liều ≤ mg/ngày cho phép, việc sử dụng thuốc ức chế đích rapamycin động vật có vú (mTOR) khơng khuyến cáo (A2) 10.Điều trị nhóm bệnh nhân đặc biệt Đồng nhiễm virus viêm gan B (HBV) Khuyến cáo • Các bệnh nhân nên điều trị với phác đồ, tuân theo nguyên tắc bệnh nhân nhiễm HCV đơn độc (B1) • Nếu HBV chép nồng độ đáng kể trước, sau HCV, điều trị đồng thời với với chất tương tự nucleotide/nucleoside HBV định (B1) Các biểu viêm gan C mạn tính qua trung gian phức hợp miễn dịch Khuyến cáo • Điều trị u lympho liên quan với HCV nên sử dụng phác đồ khơng có IFN thích hợp, hiệu đáp ứng virus kéo dài (SVR) tiên lượng chung chưa biết Cần có thêm nghiên cứu hiệu thuốc kháng virus với thiếu hụt tế bào B Cần có cách tiếp cận liên ngành với theo dõi chặt chẽ chức gan (B1) • Nên xem xét liệu pháp kháng virus thích hợp điều trị cryoglobulin máu hỗn hợp bệnh thận liên quan với nhiễm HCV mạn tính Cần đánh giá vai trị rituximab bệnh thận liên quan với HCV Sự ức chế nhanh chép HCV tỷ lệ đáp ứng virus kéo dài (SVR) cao cần tương quan với đáp ứng tổn thương thận cryoglobulin huyết Theo dõi cẩn thận phản ứng bất lợi bắt buộc (B1) 36 Bệnh nhân có bệnh kèm Bệnh nhân thẩm phân máu Khuyến cáo • Những bệnh nhân thẩm phân máu, đặc biệt người đối tượng thích hợp cho ghép thận, nên xem xét để điều trị kháng virus (B1) • Những bệnh nhân thẩm phân máu nên dùng phác đồ khơng có IFN, phác đồ khơng có ribavrin, 12 tuần bệnh nhân không bị xơ gan, 24 tuần bệnh nhân bị xơ gan (B1) • Simeprevir, daclatasvir kết hợp paritaprevir tăng cường ritonavir, ombitasvir dasabuvir thải chuyển hóa qua gan sử dụng bệnh nhân bị bệnh thận nặng (A1) • Khơng nên dùng sofosbuvir bệnh nhân có tốc độ lọc cầu thận ước tính (eGFR) < 30 ml/phút/1,73 m2 bệnh thận giai đoạn cuối có thêm liệu (B2) • Chưa rõ cần thiết điều chỉnh liều thuốc kháng virus tác dụng trực tiếp HCV phê duyệt bệnh nhân thẩm phân máu Hiện chưa có liệu liều dùng an tồn hiệu nhóm bệnh nhân Vì cần thận trọng dùng thuốc bệnh nhân bị bệnh thận nặng dùng tình đe dọa tính mạng bệnh nhân thẩm phân máu (B1) Người ghép tạng đặc gan Khuyến cáo • Điều trị HCV trước ghép thận tránh tử vong liên quan đến gan bệnh nhân sau ghép ngăn ngừa nguyên nhân đặc hiệu gây rối loạn chức mảnh ghép thận HCV Khi có thể, nên dùng liệu pháp kháng virus cho người ghép tiềm trước lên danh sách ghép thận Những bệnh nhân nên dùng phác đồ khơng có IFN, phác đồ khơng có ribavirin, 12 tuần với bệnh nhân không bị xơ gan, 24 tuần bệnh nhân bị xơ gan bù (Child-Pugh loại A), tuân theo khuyến cáo Tuy nhiên, chưa có liệu độ an tồn hiệu nhóm bệnh nhân chưa rõ cần thiết phải điều chỉnh liều thuốc kháng virus tác dụng trực tiếp (DAA) Vì cần thận trọng dùng thuốc không nên dùng sofosbuvir cho bệnh nhân có tốc độ lọc cầu thận ước tính (eGFR) < 30 ml/phút/1,73 m2 bệnh thận giai đoạn cuối có thêm liệu (B1) • Ở người ghép tạng đặc gan, bệnh nhân có định điều trị thuốc kháng HCV nên dùng phác đồ khơng có IFN, tn theo khuyến cáo phác đồ điều trị xử trí tương tác thuốc-thuốc với cyclosporine 37 tacrolimus thích hợp (B2) Người nghiện ma túy bệnh nhân điều trị trì ổn định với thuốc thay Khuyến cáo • Những người tiêm chích ma túy (People Who Inject Drugs - PWID) nên xét nghiệm thường xuyên tự nguyện xét nghiệm tìm kháng thể kháng HCV âm tính xét nghiệm 6-12 tháng (B1) • Những người tiêm chích ma túy nên cung cấp dụng cụ tiêm chích tiếp cận liệu pháp thay opioid (thuốc dạng thuốc phiện) phần chương trình giảm tác hại toàn diện, kể tù (B1) • Giáo dục trước điều trị nên bao gồm thảo luận lây truyền HCV, yếu tố nguy tiến triển xơ hóa, điều trị, nguy tái nhiễm chiến lược giảm tác hại (B1) • Cần tư vấn cho người tiêm chích ma túy để uống rượu vừa phải tránh sử dụng có chứng bệnh gan tiến triển (A1) • Cần tư vấn cho người tiêm chích ma túy để sử dụng ma túy (cannabis) vừa phải tránh sử dụng có chứng bệnh gan tiến triển (B2) • Việc điều trị HCV cho người tiêm chích ma túy nên xem xét sở cá nhân cung cấp thiết lập nhóm đa ngành (A1) • Đánh giá trước điều trị nên bao gồm đánh giá vấn đề nhà ở, học vấn, văn hóa, hoạt động hỗ trợ xã hội, tài chính, dinh dưỡng, sử dụng ma túy rượu Những người tiêm chích ma túy nên liên kết với dịch vụ hỗ trợ xã hội hỗ trợ người đồng đẳng, có (A1) • Tiền sử dùng ma túy đường tĩnh mạch thuốc gần lúc khởi đầu điều trị không liên quan với giảm đáp ứng virus kéo dài (SVR) định điều trị phải thực sở trường hợp (B1) • Những người sử dụng ma túy rượu bệnh nhân khác có vấn đề xã hội và/hoặc tiền sử bệnh tâm thần, người sử dụng ma túy thường xuyên thời gian điều trị có nguy tuân thủ giảm khả đạt đáp ứng virus kéo dài (SVR) Những người cần theo dõi chặt chẽ điều trị cần hỗ trợ đa ngành mạnh mẽ (B1) • Cần có đánh giá độ an toàn hiệu phác đồ có IFN khơng có IFN người tiêm chích ma túy (C1) • Những người tiêm chích ma túy điều trị thay opioid nên dùng phác đồ khơng có IFN (B1) • Phác đồ kháng HCV sử dụng người tiêm chích ma túy giống người khơng tiêm chích ma túy Họ khơng cần điều chỉnh liều methadone buprenophine đặc hiệu, cần tiến hành theo dõi triệu chứng ngộ độc opioid ngừng thuốc Cần có thêm liệu với daclatasvir (B1) 38 • Cần nâng cao nhận thức ghép gan lựa chọn điều trị người có tiền sử dùng ma túy đường tĩnh mạch (B1) • Liệu pháp thay opioid chống định ghép gan người dùng liệu pháp thay opioid không nên khuyên giảm ngừng điều trị (B1) Bệnh hemoglobin Khuyến cáo • Chỉ định điều trị HCV giống bệnh nhân bị khơng bị bệnh hemoglobin (A1) • Những bệnh nhân bị bệnh hemoglobin nên điều trị với phác đồ khơng có IFN, khơng có ribavirin (B1) • Phác đồ kháng HCV sử dụng bệnh nhân bị bệnh hemoglobin tương tự bệnh nhân khơng bị bệnh hemoglobin (B1) • Khi việc sử dụng ribavirin cần thiết, khuyến cáo nên theo dõi cẩn thận cần phải truyền máu (B2) Rối loạn chảy máu Khuyến cáo • Chỉ định điều trị HCV giống bệnh nhân bị khơng bị rối loạn chảy máu (A1) • Các tương tác thuốc-thuốc tiềm ẩn bệnh nhân đồng nhiễm HCV-HIV sử dụng thuốc kháng retrovirus đòi hỏi phải lựa chọn thuốc cẩn thận (A1) 10.Theo dõi bệnh nhân không điều trị bệnh nhân thất bại điều trị Khuyến cáo • Cần theo dõi thường xuyên bệnh nhân bị viêm gan C mạn tính khơng điều trị người thất bại với điều trị trước (A1) • Các phương pháp khơng xâm lấn để định giai đoạn xơ hóa phù hợp để đánh giá theo dõi cách quãng (A1) 39 • Việc theo dõi ung thư biểu mơ tế bào gan (HCC) phải tiếp tục vô thời hạn bệnh nhân bị xơ gan (A1) 11.Điều trị viêm gan C cấp tính Khuyến cáo • Dựa liệu có, đơn trị liệu PegIFN-α (PegIFN-α2a, 180 µg/tuần PegIFN-α2b, 1,5 µg/kg/tuần) 12 tuần sử dụng bệnh nhân bị viêm gan C cấp tính người đạt đáp ứng virus kéo dài (SVR) nhiều đến 90% trường hợp (A1) • PegIFN-α (PegIFN-α2a, 180 µg/tuần PegIFN-α2b, 1,5 µg/kg/tuần) nên kết hợp với ribavirin hàng ngày dựa cân nặng (1000 mg bệnh nhân