Đặc điểm dịch tễ học lâm sàng nhiễm nấm ở trẻ sơ sinh và hiệu quả điều trị dự phòng bằng fluconazole trên trẻ đẻ non TT

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG I HC Y H NI THI BNG GIANG đặc điểm dịch tễ học lâm sàng nhiễm nấm trẻ sơ sinh hiệu điều trị dự phòng fluconazole trẻ đẻ non Chuyờn ngnh : Nhi khoa Mó số : 62720135 TÓM TẮT LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC HÀ NỘI - 2021 CƠNG TRÌNH ĐƯỢC HỒN THÀNH TẠI TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI Người hướng dẫn khoa học: PGS.TS Khu Thị Khánh Dung Phản biện 1: Phản biện 2: Phản biện 3: Luận án bảo vệ trước Hội đồng chấm luận án Tiến sỹ cấp Trường họp Trường Đại học Y Hà Nội Vào hồi phút ngày tháng Có thể tìm hiểu luận án tại: - Thư viện Quốc gia Việt Nam - Thư viện Trường Đại học Y Hà Nội năm 202 DANH MỤC CÁC CƠNG TRÌNH NGHIÊN CỨU ĐÃ CÔNG BỐ LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN ÁN Thái Bằng Giang, Khu Thị Khánh Dung (2018) “Đặc điểm dịch tễ học lâm sàng nhiễm trùng nấm trẻ sơ sinh điều trị khoa sơ sinh Bệnh biện nhi Trung Ương từ tháng 02/2016 - 02/2017” Tạp chí Y học TP Hồ Chí Minh, Phụ tập 22, số năm 2018, trang 77-85 Thái Bằng Giang, Khu Thị Khánh Dung (2020) “Đánh giá hiệu điều trị dự phòng nấm fluconazole trẻ đẻ non” Tạp chí Y học thực hành (1126), số 2/2020, trang 72-75 ĐẶT VẤN ĐỀ Trẻ sơ sinh non tháng có nhiều nguy mắc nhiễm trùng bệnh viện nấm hệ miễn dịch chưa hồn chỉnh, tăng tính thấm hàng rào da niêm mạc, trẻ thường điều trị kháng sinh phổ rộng kéo dài, đặt catheter nuôi dưỡng tĩnh mạch dài ngày, đo huyết áp động mạch xâm lấn, sử dụng corticosteroids sau sinh biện pháp hỗ trợ hô hấp thở máy, thở NCPAP Tác nhân gây bệnh chủ yếu Candida albicans Candida parapsilosis Các nhiễm trùng loài nấm khác Aspergillus, Cryptococcus, Kodaemea ohmeri hay Malassezia gặp Tuy nhiên nhiễm trùng nấm thường diễn biến phức tạp với biến chứng nặng nề tỷ lệ tử vong cao Hiện giới việc tiến hành điều trị dự phòng nhiễm nấm cho trẻ sơ sinh, đặc biệt trẻ đẻ non nằm điều trị nội trú bệnh viện thuốc kháng nấm fluconazole tiến hành nhiều nơi Nhiều nghiên cứu cho thấy kết rõ rệt việc làm giảm tỷ lệ nhiễm nấm trẻ Ở Việt Nam chưa thấy nghiên cứu mô tả đặc điểm dịch tễ học lâm sàng nhiễn nấm trẻ sơ sinh, chưa có nghiên cứu tiến hành can thiệp điều trị dự phòng nhiễm nấm cho trẻ sơ sinh bệnh viện Hiện chưa có hướng dẫn cụ thể việc điều trị dự phòng nhiễm nấm cho trẻ đẻ non Việt Nam Do đó, tiến hành nghiên cứu đề tài: “Đặc điểm dịch tễ học lâm sàng nhiễm nấm trẻ sơ sinh hiệu điều trị dự phòng fluconazole trẻ đẻ non” với hai mục tiêu sau: Đặc điểm dịch tễ học lâm sàng nhiễm nấm trẻ sơ sinh điều trị Khoa Sơ sinh Bệnh viện Nhi trung ương Đánh giá hiệu dự phòng nhiễm nấm fluconazole trẻ đẻ non Tính cấp thiết đề tài Nhiễm trùng nấm tre sơ sinh bệnh lý nặng, nguy tử vong cao Triệu chứng lâm sàng thường không rõ ràng, dễ nhầm lẫn với bệnh lý nhiễm trùng vi khuẩn Do đó, hiểu biết đặc điểm dịch tễ học lâm sàng bệnh quan trọng giúp cho việc chẩn đoán điều trị kịp thời Với trẻ đẻ non điều trị đơn nguyên sơ sinh, việc đưa hướng dẫn cụ thể dự phòng nhiễm nấm thực cần thiết để làm giảm tỷ lệ mắc bệnh, giảm nguy tử vong 2 Những đóng góp luận án  Triệu chứng lâm sàng cận lâm sàng nhiễm nấm trẻ sơ sinh khó phân biệt với nhiễm khuẩn khác Trẻ có biểu sau: li bì, giảm phản xạ, giảm trương lực cơ, da xanh tái, bú kém, chậm tiêu Trẻ thường không sốt Triệu chứng cận lâm sàng chủ yếu biểu giảm tiểu cầu Triệu chứng X quang khơng đặc hiệu bị ảnh hưởng bệnh trẻ cần làm xét nghiệm vi sinh sớm cấy máu, cấy dịch phế quản để kịp thời chẩn đoán xác định nhiễm trùng nấm  Điều trị dự phòng nhiễm nấm fluconazole có hiệu tốt trẻ sơ sinh có cân nặng < 1500gr Khuyến cáo điều trị dự phòng fluconazole với liều 6mg/kg/48h cho trẻ sơ sinh cân nặng < 1500gr có can thiệp xâm lấn để làm giảm nguy nhiễm nấm Thời gian bắt đầu điều trị dự phòng trẻ nằm điều trị tuần bệnh viện Bố cục luận án Luận án 136 trang, bao gồm phần: Đặt vấn đề (2 trang), Chương Tổng quan (43 trang), Chương - Đối tượng phương pháp nghiên cứu (17 trang), Chương - Kết (30 trang), Chương - Bàn luận (41 trang), Kết luận (2 trang), Kiến nghị (1 trang) Trong luận án có 44 bảng, 16 biểu đồ 29 hình, sơ đồ, phụ lục Luận án có 121 tài liệu tham khảo, có tài liệu tiếng Việt 117 tài liệu tiếng Anh Chương 1: TỔNG QUAN 1.1 Nhiễm trùng nấm trẻ sơ sinh  Bệnh Candida Nhiễm trùng nấm trẻ sơ sinh chủ yếu Candida albicans, nhiên Candida parapsilosis, Candida tropicalis, Candida krusei, Candida lusitaniae, Candida glabrata vài chủng khác thường gặp nhiễm trùng bệnh viện Candida thường gây bệnh da niêm mạc miệng trẻ sơ sinh Nhiễm trùng huyết Candida thường gặp trẻ sơ sinh non tháng điều trị NICU Hiếm gặp hơn, có nấm da bẩm sinh Candida, nguyên nhân lây nhiễm từ tử cung thời kỳ bào thai Candida đứng hàng thứ ba số tác nhân gây nhiễm trùng huyết trẻ đẻ non, đặc biệt trẻ sơ sinh non < 1000gr, tỷ lệ nhiễm vào khoảng 2,4 - 20,4% Các biểu lâm sàng nhiễm Candida trẻ đẻ non thường không đặc hiệu, bao gồm thay đổi thân nhiệt, li bì, ngừng thở, suy hơ hấp, chướng bụng, tăng hạ đường huyết Các xét nghiệm huyết học thường nhạy không đặc hiệu: giảm tiểu cầu gặp khoảng 80% trẻ đẻ non nhiễm Candida gặp xấp xỉ 75% trẻ đẻ non nhiễm trùng huyết Gram âm khoảng 50% trẻ đẻ non nhiễm trùng huyết Gram dương  Bệnh loại nấm khác Bệnh nấm Aspergillus gặp trẻ sơ sinh, nhiên bệnh gây tổn thương nhiều quan da, niêm mạc, gan, thận, tuyến tụy, phổi chí gây áp xe não, nhìn chung tiên lượng thường nặng Cryptococcus neoformans cịn gây viêm màng não, viêm phổi, nhiễm trùng huyết Nhiễm trùng nấm Kodamaea Ohmeri loại nấm gặp trẻ sơ sinh, thường liên quan đến yếu tố nguy trẻ đẻ non, bệnh tim bẩm sinh, có thời gian điều trị kéo dài, có can thiệp sau phẫu thuật, đặt catheter, thở máy, sử dụng kháng sinh kéo dài Nhiễm trùng loại nấm khác Zygomycota, Malassezia gặp trẻ sơ sinh thường có tỷ lệ tử vong cao 1.2 Dự phòng nấm cho trẻ đẻ non Một số thuốc dùng để điều trị dự phịng nấm cho trẻ sơ sinh non tháng amphotericin B, nystatin, fluconazole, nhiên fluconazole Hội vi sinh lâm sàng bệnh nhiễm trùng châu Âu (European Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases) Hội bệnh nhiễm trùng Hoa Kỳ (The Infectious Diseases Society of America) khuyến cáo sử dụng tính an tồn hiệu thuốc Ở Việt Nam chưa có nghiên cứu tiến hành dự phòng nhiễm nấm cho trẻ đẻ non fluconazole Chương ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1 Mục tiêu 2.1.1 Đối tượng nghiên cứu Là trẻ sơ sinh nhập viện Khoa Sơ sinh Bệnh viện Nhi trung ương từ 01/02/2016 đến 28/02/2017 chẩn đoán nhiễm trùng nấm 2.1.2 Phương pháp nghiên cứu  Thiết kế nghiên cứu: nghiên cứu mô tả cắt ngang  Phương pháp chọn mẫu thuận tiện: chọn tất bệnh nhân sơ sinh vào điều trị Khoa Sơ sinh Bệnh viện Nhi trung ương chẩn đoán nhiễm nấm năm từ 01/02/2016 đến 28/02/2017  Quy trình nghiên cứu: nghiên cứu hồ sơ bệnh án để thu thập thơng tin, bệnh nhân có hồ sơ bệnh án nghiên cứu riêng ghi đầy đủ thơng tin chung bao gồm phần hành chính, tiền sử sản khoa, bệnh sử, triệu chứng bệnh lý lúc nhập viện, triệu chứng lâm sàng trẻ bị nhiễm nấm, thời gian kết điều trị, tỷ lệ kháng thuốc Các xét nghiệm cận lâm sàng bao gồm cơng thức máu, đơng máu bản, khí máu, sinh hóa máu làm bệnh nhân nhập viện, bệnh nhân bị nhiễm nấm, sau điều trị ngày, sau điều trị tuần sau điều trị tuần 2.2 Mục tiêu 2.2.1 Đối tượng nghiên cứu Là trẻ sơ sinh nhập viện Khoa Sơ sinh Bệnh viện Nhi trung ương ngày tuổi, cân nặng < 1500gr, có từ yếu tố nguy nhiễm trùng nấm trở lên Các yếu tố nguy dẫn đến nhiễm trùng nấm bao gồm: đặt nội khí quản thở máy, đặt catheter động mạch, đặt catheter rốn, đặt catheter tĩnh mạch trung tâm, đặt long line đặt kim luồn 2.2.2 Phương pháp nghiên cứu  Thiết kế nghiên cứu: nghiên cứu can thiệp lâm sàng có đối chứng  Phương pháp chọn mẫu: từ trẻ sơ sinh nhập viện Khoa Sơ sinh Bệnh viện Nhi trung ương ngày tuổi, cân nặng < 1500gr, có từ yếu tố nguy nhiễm trùng nấm trở lên, tiến hành chia ngẫu nhiên thành hai nhóm để thực nghiên cứu  Cỡ mẫu: 53 bệnh nhân nhóm dự phịng 53 bệnh nhân nhóm chứng  Quy trình nghiên cứu: Tiến hành điều trị dự phịng fluconazole cho nhóm dự phịng với liều 6mg/kg/48 giờ, tiêm tĩnh mạch chậm 30 phút vào 9h00 sáng Nhóm chứng tiếp tục điều trị theo phác đồ điều trị Theo dõi q trình điều trị nhóm chứng nhóm dự phịng Thời gian nghiên cứu 04 tuần Tiến hành nuôi cấy xác định nấm tuần theo định hướng chẩn đoán lâm sàng Nghiên cứu hồ sơ bệnh án để thu thập thông tin, bệnh nhân nhóm điều trị dự phịng nhóm đối chứng có hồ sơ bệnh án nghiên cứu riêng ghi đầy đủ thông tin chung bao gồm phần hành chính, tiền sử sản khoa, bệnh sử, triệu chứng bệnh lý lúc nhập viện, thời gian điều trị dự phịng (với nhóm điều trị fluconazole) Chương 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 3.1 Mục tiêu Từ tháng 02/2016 đến tháng 02/2017 có 49 trẻ sơ sinh xác định nhiễm nấm tổng số 4264 trẻ sơ sinh nhập viện điều trị Khoa Sơ sinh Bệnh viện Nhi trung ương thời gian nghiên cứu 3.1.1 Các đặc điểm chung Trong tổng số 49 trẻ sơ sinh nhiễm nấm có 39 trẻ nam chiếm tỷ lệ 79,6%, 10 trẻ nữ chiếm tỷ lệ 20,4%, tỷ lệ nam/nữ 4/1 Nhóm trẻ có cân nặng lúc sinh từ 1000 - < 1500 nhiễm nấm nhiều với 26 trẻ, chiếm tỷ lệ 53,1% Hầu hết trẻ nhóm trẻ bị nhiễm nấm có tiền sử sản khoa bình thường Các trẻ nhiễm nấm có tỷ lệ phải ni dưỡng qua đường tĩnh mạch cao với 24,5% trẻ nuôi dưỡng tĩnh mạch phần 73,5% trẻ ni dưỡng tĩnh mạch hồn tồn Nhóm trẻ có tuổi thai từ 28 - 32 tuần chiếm tỷ lệ cao (53,1%) tổng số trẻ sơ sinh nhiễm nấm 3.1.2 Triệu chứng lâm sàng  Thân nhiệt 082% 2.04 1% 93.878% Sốt Hạ thân nhiệt Bình thường Biểu đồ 3.1 Thân nhiệt bệnh nhân nhiễm nấm Nhận xét: Hầu hết bệnh nhân không sốt nhiễm nấm  Triệu chứng thần kinh 45 40 35 30 25 20 15 10 41 34 23 1 Biểu đồ 3.2 Triệu chứng thần kinh Nhận xét: Các triệu chứng thần kinh chủ yếu giảm phản xạ, giảm trương lực li bì  Triệu chứng tuần hồn 60 50 40 30 20 10 49 Biểu đồ 3.3 Triệu chứng tuần hoàn 12 4.08% 6.12% 4.08% 85.71% Nấm phổi Nấm máu Nấm đường tiêu hóa Nấm đường tiết niệu Biểu đồ 3.7 Vị trí nhiễm nấm Nhận xét: Vị trí nhiễm nấm chủ yếu nhiễm nấm máu với tỷ lệ 85,7% 3.1.6 Chủng nấm gây bệnh Kodamea ohmeri Candida tropicalis Candida pelliculosa C albicans + Kodamea ohmeri Candida krusei Candida guilliermondii Candida parapsilosis Candida albicans 33 10 15 20 25 30 35 Biểu đồ 3.8 Chủng nấm gây bệnh Nhận xét: Nấm gây bệnh chủ yếu Candida albicans với tỷ lệ 67,3% Candida parapsilosis đứng hàng thứ hai với tỷ lệ 12,2% 3.1.7 Tình trạng sống chết 13 Biểu đồ 3.9 Kết điều trị Nhận xét: Tỷ lệ tử vong cao (42,9%) 3.2 Mục tiêu Từ tháng năm 2017 đến tháng 12 năm 2018 tiến hành nghiên cứu 56 bệnh nhân nhóm dự phịng 58 bệnh nhân nhóm chứng 3.2.1 Đặc điểm chung hai nhóm nghiên cứu  Cân nặng, tuổi thai giới tính Bảng 3.3: Cân nặng, tuổi thai giới tính hai nhóm nghiên cứu Biến số Tuổi thai 30 tuần Nam Giới tính Nữ Cân nặng < 1000gr 1000 0,05 >0,05 >0,05 14 Nhận xét: yếu tố giới tính, tuổi thai cân nặng khơng có khác biệt hai nhóm nghiên cứu Tiền sử sản khoa Bảng 3.4: Tiền sử sản khoa hai nhóm nghiên cứu Nhóm dự Nhóm chứng phịng p(N=58) Biến số (N=56) value n % n % Đẻ thường 47 83,9 51 87,9 Cách sinh >0,05 Mổ đẻ 16,1 12,1 Dưới 50 89,3 49 84,5 Thời gian >0,05 vỡ ối Trên 10,7 15,5 53 94,6 58 100,0 Số lượng Bình thường >0,05 nước ối Đa ối 5,4 0,0 Trong 52 92,9 55 94,8 Tính chất >0,05 nước ối Bẩn 7,1 5,2 Steroids Có tiêm 10,7 13 22,4 trước >0,05 Không tiêm 50 89,3 45 77,6 sinh Nhận xét: khơng có khác biệt tiền sử sản khoa hai nhóm dự phịng nhóm chứng nghiên cứu   Các can thiệp hai nhóm nghiên cứu Bảng 3.5: Các can thiệp hai nhóm nghiên cứu Nhóm dự Nhóm chứng Các can thiệp phòng N = 56 N = 58 n (%) 56 (100) 58 (100) Đặt NKQ Median 10 (6-22) 10 (5-19) thở máy (IQR) Trung bình 18 ± 3,12 12,9 ± 1,5 n (%) 42 (75) 32 (55,2) Đặt catheter Median (0-8) (0-8) ĐM (IQR) Trung bình 7,9 ± 0,6 8,4 ± 0,8 n (%) 45 (80,4) 41 (70,7) p >0,05 >0,05 >0,05 >0,05 >0,05 >0,05 >0,05 15 Median (IQR) Trung bình n (%) Median Đặt long-line (IQR) Trung bình Nhận xét: khơng có khác nghiên cứu chúng tơi 3.2.2 Kết dự phịng Đặt catheter rốn  (2-8) (0-7) >0,05 7,1 ± 0,4 30 (53,6) 7,5 ± 0,4 38 (65,5) >0,05 >0,05 20 (13-22) 20 (12-22) >0,05 18,2 ± 1,4 18 ± 1,1 >0,05 biệt can thiệp hai nhóm Tỷ lệ nhiễm nấm hai nhóm nghiên cứu Bảng 3.6 So sánh tỷ lệ nhiễm nấm hai nhóm Nhóm dự phịng Nhóm chứng N = 56 N = 58 Nhiễm nấm Nhiễm Không nhiễm n % n % 53 5,4 94,6 14 44 24,1 75,9 p < 0,05 Nhận xét: Tỷ lệ trẻ bị nhiễm nấm nhóm chứng 24,1%, cao nhóm dự phịng 5,4%, khác biệt có ý nghĩa thống kê với p < 0,05  Nguy nhiễm nấm hai nhóm nghiên cứu Bảng 3.7 Nguy nhiễm nấm hai nhóm nghiên cứu Nhóm chứng Nhiễm nấm Nhóm dự phịng OR N = 56 95%CI N = 58 n % n % Có 14 24,1 5,4 Khơng 44 75,9 53 94,6 5.6 1,51-20,82 p = 0,0098 16 Nhận xét: nguy nhiễm nấm nhóm chứng cao gấp 5,6 lần so với nhóm dự phịng với 95% CI 1,51 - 20,82  16 14 12 10 Vị trí nhiễm nấm hai nhóm nghiên cứu 14 Nấm máu 0Nấm phổi Chân catheter rốn Nhóm dự phịng Chân long-line Column1 Biểu đồ 3.10 Vị trí nhiễm nấm hai nhóm nghiên cứu Nhận xét: Cũng tương tự kết nghiên cứu giai đoạn 1, vị trí nhiễm nấm chủ yếu nhiễm nấm máu Khơng có trường hợp nhiễm nấm vị trí khác nhóm dự phịng  Chủng loại nấm nhiễm hai nhóm nghiên cứu 3 2 2 1 i sa C ii C di lo on on cu ul rm li m e l pelliculosa; guilliermondi e i pe ll C C i;C g0ui ns C albicans; ca bi C al f ci C ri i er i ii ns Kodamea e r C pelliculosa on ca m ul bi oh al ohmeri; 0+ C.haem ea C am C od a0+ haemulonii; K os a+ l pe C Nhóm dự phịng li lo cu s l pe C li l cu Column1 Biểu đồ 3.11 Chủng loại nấm nhiễm nhóm nghiên cứu 17 Nhận xét: Các chủng nấm nhiễm nhiều Candida haemulonii (7 bệnh nhân), Candida pelliculosa (5 bệnh nhân) có bệnh nhân nhiễm hai loại nấm lúc Ở nhóm dự phịng khơng nhiễm Candida albicans  Thời gian nhiễm nấm hai nhóm nghiên cứu 6 4 2 2 Tuần 0Tuần 1 0Tuần Tuần Nhóm dự phịng Nhóm chứng Biểu đồ 3.12 Thời gian nhiễm nấm theo tuần nghiên cứu Nhận xét: Tình trạng nhiễn nấm thường xảy vào tuần thứ đến tuần thứ nhóm dự phịng xảy từ đến tuần thứ nhóm chứng Tỷ lệ tử vong hai nhóm nghiên cứu Bảng 3.8 Tỷ lệ tử vong hai nhóm nghiên cứu Nhóm Nhóm dự phịng chứng Tình trạng sống chết p N = 56 N = 58 n % n % Sống 38 67,8 28 48,3 < 0,05 TV giai đoạn dự phòng 14 25 18 31 > 0,05 TV sau giai đoạn dự phòng 7,2 12 20,7 < 0,05  18 Nhận xét: Tỷ lệ trẻ sống nhóm dự phịng cao nhóm chứng tỷ lệ tử vong sau giai đoạn dự phịng nhóm dự phịng thấp nhóm chứng, kết có ý nghĩa thống kê Mặc dù tỷ lệ tử vong giai đoạn dự phịng nhóm dự phịng (25%) thấp nhóm chứng (31%) kết khơng có ý nghĩa thống kê 19 Chương 4: BÀN LUẬN 4.1 Đặc điểm dịch tễ học lâm sàng nhiễm nấm trẻ sơ sinh 4.1.1 Giới tính Biểu đồ 3.1 cho thấy chênh lệch lớn tỷ lệ nam/ nữ nghiên cứu chúng tôi, với tỷ lệ trẻ trai 79,6% tỷ lệ trẻ gái 20,4% Tỷ lệ trẻ trai theo nghiên cứu Italia Montagna 57,1% nghiên cứu Hy Lạp Evangelia Farmaki cộng tỷ lệ trẻ trai 53,5%, thấp so với nghiên cứu Tại Trung Quốc, với nghiên cứu Hongping Xia, tỷ lệ trẻ trai 60,1% cao trẻ gái, tương tự nghiên cứu 4.1.2 Cân nặng lúc sinh Trong tổng số 49 bệnh nhân nhiễm nấm chúng tơi, nhóm trẻ có cân nặng từ 1000 - < 1500gr có tỷ lệ nhiễm nấm cao với 26 bệnh nhân (53,1%) Khi so sánh với nghiên cứu tác giả khác, chúng tơi nhận thấy có kết tương tự mối liên quan cân nặng nguy nhiễm nấm Nghiên cứu Michelle Barton Canada từ 2001 - 2006, tỷ lệ nhiễm nấm 1,5% trẻ < 1500 gr (CI 95%: 0.09 - 3.26), 2,2% với trẻ < 1000 g (CI 95%: 1.02 - 3.39) 4,2% với trẻ < 750 g (CI 95%: 1.23 - 7.66) Tại Trung Quốc, theo nghiên cứu Hongping Xia cộng 30045 bệnh nhân từ 11 đơn vị NICU công bố năm 2014 tỷ lệ nhiễm nấm nhóm trẻ có cân nặng 1500gr - < 2500gr 0,46%, tỷ lệ nhóm trẻ có cân nặng < 1500gr 3,42% Tại Italia, nghiên cứu Montagna cộng từ năm 2007 - 2008 cho thấy trẻ có cân nặng ≤ 1000gr, ≤ 1500gr ≤ 2500gr 4,7%, 4% 0,2% 4.1.3 Triệu chứng lâm sàng  Thân nhiệt Trong số 49 bệnh nhân nhiễm nấm, hầu hết bệnh nhân có thân nhiệt bình thường, 4,1% bệnh nhân có sốt 2% bệnh nhân có tình trạng hạ thân nhiệt (biểu đồ 3.1)  Các triệu chứng toàn thân thần kinh Biểu đồ 3.2 cho thấy biểu chủ yếu trẻ giảm phản xạ sơ sinh (83,7%), giảm trương lực (69,4%) li bì (46,9%) Nhìn chung biểu tương tự triệu chứng nhiễm khuẩn 20 sơ sinh muộn (LOS - Late-Onset Infections), khó phân biệt nhiễm khuẩn nhiễm nấm  Triệu chứng tuần hoàn Tất bệnh nhân (100%) có biểu da tái, trình bày biểu đồ 3.3 Đây triệu chứng tương tự bệnh nhân có nhiễm khuẩn nặng  Triệu chứng hô hấp Biểu đồ 3.4 cho thấy 80% bệnh nhân có biểu rõ ràng hô hấp thở nhanh, thở rên co rút lồng ngực Bên cạnh 44,9% trẻ có ngừng thở kéo dài > 20 giây Nghiên cứu A Spilliopoulou cộng Hy Lạp năm 2012 40 trẻ sơ sinh nhiễm nấm, tỷ lệ trẻ có biểu hơ hấp từ 47,5% - 61,5%, so với nghiên cứu chúng tơi Có thể bệnh nhân nằm điều trị NICU nghiên cứu chúng tơi có bệnh lý viêm phổi phối hợp, triệu chứng hô hấp chiếm vai trị chủ đạo  Triệu chứng tiêu hóa Các biểu đường tiêu hóa 49 bệnh nhân nhiễm nấm nghiên cứu chủ yếu triệu chứng bú kém, bỏ bú, nôn trớ, nôn dịch vàng, chướng bụng Các dấu hiệu tương tự triệu chứng nhiễm khuẩn sơ sinh 4.1.4 Cận lâm sàng Biểu chủ yếu tình trạng giảm tiểu cầu (bảng 3.1) với tiểu cầu trung bình nhiễm nấm 122 x 109 /L CRP trung bình 30,7mg/L Bảng 3.2 chúng tơi cho thấy vào thời điểm trẻ bị nhiễm nấm 30,6% trẻ có tiểu cầu giảm < 50.000/ mm Trong trình điều trị thuốc chống nấm số lượng tiểu cầu có xu hướng tăng dần Nghiên cứu Oeser Anh có 27% (23/84) trẻ có tình trạng giảm tiểu cầu nặng (< 50 x 109/L) tương đồng với kết chúng tơi Trong giai đoạn bệnh 87% (73/84) trẻ có biểu giảm tiểu cầu < 150 x 109/L; 58% trẻ có giảm tiểu cầu nặng < 50 x 109/L Tại Trung Quốc, nghiên cứu Zhang Xin cộng cho thấy số lượng tiểu cầu 61 × 109 /L nhóm nhiễm nấm, số lượng tiểu cầu 178 × 109 /L nhóm nhiễm vi khuẩn Có khác biệt thống kê nhóm nhiễm nấm nhóm nhiễm vi khuẩn (p = 0,004) Tỷ lệ giảm tiểu cầu 80,0% nhóm nhiễm nấm, 21 29,4% nhóm nhiễm vi khuẩn Như giảm tiểu cầu coi dấu hiệu giúp chẩn đoán sớm nhiễm nấm  Thời điểm trẻ bị nhiễm nấm Trong nghiên cứu chúng tơi, có 69,4% trẻ nhiễm nấm sau nằm điều trị tuần bệnh viện, 14,3% trẻ nhiễm nấm vòng tuần đầu sau nhập viện Nghiên cứu Dolors Rodriguez Tây Ban Nha, thời gian trung bình lúc trẻ nhiễm nấm 16 ngày (range - 116 ngày) Tại Ấn Độ, nghiên cứu Femitha P cho thấy thời điểm nhiễm nấm 8,3 ± 5,8 ngày Nghiên cứu Anh FAY El-Marsy năm 2002 cho thấy thời điểm trung bình lúc trẻ nhiễm nấm 16,5 ngày (range 10 - 33 ngày)  Vị trí nhiễm nấm Biểu đồ 3.7 cho thấy tổng số 49 bệnh nhân nhiễm nấm nghiên cứu chúng tôi, nhiễm trùng huyết nấm chiếm tỷ lệ cao với 85,7% Đối chiếu với nghiên cứu khác, Anh, kết nghiên cứu FAY El-Marsy cho thấy 100% bệnh nhân nhiễm nấm nhiễm nấm huyết Nghiên cứu Clerihew L từ năm 2003 - 2004 Anh, tỷ lệ nhiễm trùng huyết nấm 71,3% Nghiên cứu Montagna cộng Italia cho thấy tỷ lệ nhiễm trùng huyết nấm 95,2% Tỷ lệ trẻ nhiễm nấm lúc từ hai quan trở lên 47,6% 100% bệnh nhân đặt catheter tĩnh mạch trung tâm ngày Tại Mỹ, kết nghiên cứu Jan Hau Lee năm 2013 cho thấy tỷ lệ nhiễm trùng huyết nấm cao, lên đến 97,9% Cũng Mỹ, năm 2014 nghiên cứu Jonathan R Swanson cộng 1890 trẻ sơ sinh, kết có 78 trẻ nhiễm nấm (4,1%), 74,4% trẻ nhiễm trùng huyết nấm Chúng nhận thấy, với trẻ sơ sinh nằm điều trị NICU, có nhiều thủ thuật xâm lấn thực như: đặt catheter động mạch, catheter tĩnh mạch trung tâm, catheter rốn, long-line… yếu tố khiến cho nhiễm trùng huyết nấm chiếm tỷ lệ cao nghiên cứu nghiên cứu khác giới  Chủng nấm gây bệnh Trong nghiên cứu chúng tôi, Candida albicans chủng nấm gây bệnh chủ yếu, chiếm tỷ lệ 67,3% Đứng thứ hai Candida parapsilosis với 12,2% 22 Tương tự nghiên cứu chúng tôi, Candida albicans Candida parapsilosis hai tác nhân gây bệnh chủ yếu theo nhiều nghiên cứu khác giới (bảng 4.1) Bảng 4.1 Các chủng nấm gây bệnh theo số nghiên cứu Chủng nấm C albicans C parapsilosis C guilliermondii Tỷ lệ % Clerihew Manzoni Barton Montagna Oeser Swanson Chúng 2004 2006 2014 2010 2014 2014 53 83,6 53 35 69 59 69,4 24 C krusei 15,9 29 60 17 29 1,2 12,2 6,1 4,1 C pelliculosa C tropicalis 1,5 C glabrata 3,2 C lusitanaei 1,1 C migosa 1,1 1,2 1,2 2 C lambia K ohmeri 6,1 Aspergillus 1,1 Malassezia 2,1 1,2  Tỷ lệ tử vong Trong tổng số 49 bệnh nhân nhiễm nấm nghiên cứu chúng tơi, có 21 trẻ tử vong, chiếm tỷ lệ 42,9%, tỷ lệ tử vong thô (biểu đồ 3.9) Nghiên cứu Michelle Barton Canada năm 2014 49 bệnh nhân sơ sinh đẻ non nhiễm nấm, có 22 bệnh nhân tử vong, với tỷ lệ 45% Tại Trung Quốc, nghiên cứu Hongping Xia năm 2014 223 trẻ sơ sinh nhiễm nấm cho thấy tỷ lệ tử vong 19,3% Tại Đài Loan, nghiên cứu năm 2018 Jen-Fu Hsu cộng 113 trẻ sơ sinh nhiễm nấm, có 32 trẻ tử vong cho có liên quan đến nhiễm Candida xâm lấn, chiếm tỷ lệ 28,3% 23 Chúng nhận thấy, tỷ lệ tử vong nhiễm nấm trẻ sơ sinh khác nhau, tùy theo nghiên cứu Tuy nhiên vấn đề trẻ sơ sinh thường nhiễm nấm nằm điều trị dài ngày bệnh viện, trẻ lại thường có bệnh lý phối hợp kèm theo, đặc biệt tình trạng nhiễm khuẩn phối hợp Cũng nghiên cứu chúng tôi, nghiên cứu khác giới xác định tỷ lệ tử vong thô có liên quan đến nhiễm nấm khơng thể xác định xác tỷ lệ tử vong thực nấm 4.2 Đánh giá hiệu điều trị dự phòng nhiễm nấm fluconazole trẻ đẻ non Nghiên cứu 56 bệnh nhân nhóm dự phịng 58 bệnh nhân nhóm chứng, khơng có khác biệt cân nặng, tuổi thai, giới tính, tiền sử sản khoa yếu tố nguy cơ, nhận thấy tỷ lệ trẻ bị nhiễm nấm nhóm chứng 24,1%, cao nhóm dự phịng 5,4%, nguy nhiễm nấm nhóm chứng cao gấp 5,6 lần so với nhóm dự phịng với 95% CI 1,51 - 20,82 Bảng 4.2 So sánh tỷ lệ nhiễm nấm với nghiên cứu khác Cân Nhiễm Tác giả n p nặng nấm Nhóm chứng 50 20% Kaufman < Nhóm dự 0,008 50 0% 2000 1000gr phịng Nhóm chứng 112 29,2% Manzoni < < Nhóm dự 106 9,8% 2005 1500gr 0,001 phịng Nhóm chứng 44 20% Weitkamp < Nhóm dự 0,004 42 0% 2008 1000gr phịng Nhóm chứng 319 5,96% Rolnitsky ≤ Nhóm dự 0,016 130 0,77% 2012 1000gr phịng Nhóm chứng 37 43,2% Kirpal < Nhóm dự 0,04 38 21% 2016 1500gr phịng Nhóm chứng 58 24,1% 24 Chúng tơi 2018 Nhóm dự phịng < 1500gr 5,4% 0,009 Nhìn chung, kết nghiên cứu cho thấy hiệu việc sử dụng fluconazole điều trị dự phòng làm giảm tỷ lệ nhiễm nấm trẻ < 1500gr, tương đồng với nhiều nghiên cứu khác giới (bảng 4.2) Hiệu điều trị dự phòng fluconazole cho thấy nghiên cứu Healy CM cộng năm 2001, kết tỷ lệ nhiễm Candida giảm từ 7% xuống 2%, tỷ lệ tử vong liên quan đến nhiễm Candida giảm từ 12% xuống 0% Theo nghiên cứu Jessica E Ericson Mỹ năm 2016 cho thấy điều trị dự phòng fluconazole làm giảm tỷ lệ mắc Candida xâm lấn tử vong nhiễm Candida xâm lấn so với nhóm trẻ dùng giả dược với OR 0,48 (95% CI: 0,3 -0.78) OR 0,20 (95% CI: 0.08 - 0,51) Tỷ lệ mắc tác dụng phụ lâm sàng cận lâm sàng tương tự nhóm trẻ sơ sinh dùng fluconazole nhóm dùng giả dược Nghiên cứu tổng hợp Martina Luparia cộng Italia năm 2019 thấy tỷ lệ mắc bệnh nấm giảm đáng kể sau điều trị dự phòng (từ 43,4% xuống 16,5%) giảm tỷ lệ nhiễm nấm toàn thân (từ 16% xuống 3,7%), nghiên cứu nhận định fluconazole dự phịng có hiệu việc làm giảm tình trạng nhiễm Candida nhiễm nấm hệ thống trẻ sơ sinh non tháng NICU không gây thay đổi chuyển sang kháng fluconazole chủng Candida spp thời gian giám sát 16 năm Một nghiên cứu khác năm 2019 Brazil J Silva-Rios cộng điều trị dự phòng fluconazole cho trẻ sơ sinh cân nặng < 1500gr cho thấy tỷ lệ mắc Candida xâm lấn 5,25% giảm từ 7,1% xuống 3,72% điều trị dự phòng (p = 0,04) Trong phân tích đa biến, yếu tố quan trọng liên quan đến phát triển nấm Candida cân nặng sinh 1.000gr, thời gian nằm viện kéo dài, có liên quan với phẫu thuật trước đó, thở máy kéo dài, điều trị kháng sinh Nghiên cứu đánh giá việc dự phòng fluconazole làm cho tỷ lệ nhiễm nấm Candida xâm lấn thấp Một số nghiên cứu lại cho kết khác biệt Tại Mỹ, theo nghiên cứu Daniel K Benjamin Jr năm 2014 nghiên cứu đối tượng trẻ sơ sinh có cân nặng < 750gr với 188 bệnh nhân điều trị dự phòng fluconazole 173 bệnh nhân placebo, kết cho thấy sau điều trị 25 dự phịng 42 ngày so với nhóm placebo khơng làm giảm tỷ lệ tử vong nhiễm nấm Candida xâm lấn Những phát không ủng hộ cho việc sử dụng phổ biến fluconazole trẻ sơ sinh nhẹ cân Có thể trẻ nhẹ cân với cân nặng < 750gr nên trẻ có nhiều yếu tố nguy khác liên quan đến tỷ lệ tử vong nhiễm nấm Theo nghiên cứu khác Juyoung Lee Hàn Quốc năm 2016 điều tri dự phịng fluconazole khơng có giá trị làm giảm tỷ lệ nhiễm nấm trẻ sơ sinh cực non (4.4% so với 5.5%, p = 0.80) Tuy nhiên, nghiên cứu Hàn Quốc trẻ đẻ non cân nặng 1000gr đưa vào nghiên cứu, nghiên cứu chúng tơi lựa chọn trẻ đẻ non có yếu tố nguy cơ, thực tế 100% trẻ nghiên cứu đặt nội khí quản thở máy đặt kim luồn, tỷ lệ đặt catheter rốn đặt long-line hai nhóm cao (bảng 3.5) Điều khiến cho nguy nhiễm nấm hai nhóm nghiên cứu chúng tơi tăng lên từ làm tăng vai trị dự phịng fluconazole KẾT LUẬN Nghiên cứu từ tháng 02/2016 đến tháng 02/2017 4264 trẻ sơ sinh nhập viện điều trị khoa Sơ sinh, Bệnh viện Nhi trung ương (giai đoạn 1) nghiên cứu 56 bệnh nhân nhóm dự phịng 58 bệnh nhân nhóm chứng với đối tượng lựa chọn trẻ có cân nặng < 1500gr từ tháng năm 2017 đến tháng 12 năm 2018 (giai đoạn 2) rút kết luận sau Đặc điểm dịch tễ học lâm sàng nhiễm nấm trẻ sơ sinh điều trị khoa Sơ sinh - Bệnh viện Nhi trung ương Tỷ lệ nhiễm nấm cao nhóm trẻ có cân nặng < 1500gr Triệu chứng lâm sàng khơng đặc hiệu Trẻ có biểu sau: Li bì, giảm phản xạ, giảm trương lực cơ, da xanh tái, bú kém, chậm tiêu Trẻ thường không sốt Triệu chứng cận lâm sàng chủ yếu biểu giảm tiểu cầu Triệu chứng X quang nghèo nàn Trẻ thường bị nhiễm nấm sau tuần điều trị bệnh viện Vị trí nhiễm nấm chủ yếu nấm máu 26 Đánh giá hiệu dự phòng nhiễm nấm fluconazole trẻ đẻ non Điều trị dự phịng nhiễm nấm fluconazole có hiệu tốt trẻ sơ sinh có cân nặng < 1500gr KIẾN NGHỊ Triệu chứng lâm sàng cận lâm sàng nhiễm nấm trẻ sơ sinh khó phân biệt với nhiễm khuẩn khác, cần làm xét nghiệm vi sinh sớm cấy máu, cấy dịch phế quản để kịp thời chẩn đoán xác định nhiễm trùng nấm Khuyến cáo điều trị dự phòng fluconazole với liều 6mg/kg/48h cho trẻ sơ sinh cân nặng < 1500gr có can thiệp xâm lấn để làm giảm nguy nhiễm nấm Thời gian bắt đầu điều trị dự phòng trẻ nằm điều trị tuần bệnh viện ... ? ?Đặc điểm dịch tễ học lâm sàng nhiễm nấm trẻ sơ sinh hiệu điều trị dự phòng fluconazole trẻ đẻ non? ?? với hai mục tiêu sau: Đặc điểm dịch tễ học lâm sàng nhiễm nấm trẻ sơ sinh điều trị Khoa Sơ sinh. .. hiệu dự phòng nhiễm nấm fluconazole trẻ đẻ non Điều trị dự phòng nhiễm nấm fluconazole có hiệu tốt trẻ sơ sinh có cân nặng < 1500gr KIẾN NGHỊ Triệu chứng lâm sàng cận lâm sàng nhiễm nấm trẻ sơ. .. nấm trẻ sơ sinh, chưa có nghiên cứu tiến hành can thiệp điều trị dự phòng nhiễm nấm cho trẻ sơ sinh bệnh viện Hiện chưa có hướng dẫn cụ thể việc điều trị dự phòng nhiễm nấm cho trẻ đẻ non Việt