Đặc điểm dịch tễ học lâm sàng nhiễm trùng do nấm ở trẻ sơ sinh và điều trị dự phòng nấm bằng fluconazole cho trẻ đẻ non

1 I ĐẶT VẤN ĐỀ Nhiễm trùng nấm bệnh lý phổ biến giới Nấm tồn khắp nơi: môi trường đất, nước, khơng khí, động thực vật thể người Khi gặp điều kiện thuận lợi thời tiết nóng ẩm, sức đề kháng thể giảm… nấm phát triển gây bệnh Bệnh lý nấm gặp người lớn, trẻ em trẻ sơ sinh Nấm lây truyền chủ yếu qua da niêm mạc Ở trẻ sơ sinh, bệnh nấm thứ phát lây truyền mẹ sang nhiễm trùng bệnh viện Nhiễm trùng bệnh viện vấn đề thường gặp trẻ sơ sinh nguyên nhân quan trọng hàng đầu làm gia tăng tỷ lệ tử vong, kéo dài thời gian tăng chi phí điều trị Đặc biệt, trẻ đẻ non, cân nặng thấp tỷ lệ mắc nhiễm trùng bệnh viện cao Trẻ sơ sinh non tháng có nhiều nguy mắc nhiễm trùng bệnh viện nấm hệ miễn dịch chưa hoàn chỉnh, tăng tính thấm hàng rào da niêm mạc, trẻ thường điều trị kháng sinh phổ rộng kéo dài, đặt catheter nuôi dưỡng tĩnh mạch dài ngày, đo huyết áp động mạch xâm lấn, sử dụng corticosteroids sau sinh biện pháp hỗ trợ hô hấp thở máy, thở nCPAP Tác nhân gây bệnh chủ yếu Candida albicans Candida parapsilosis Các nhiễm trùng loài nấm khác Aspergllus, Cryptococcus, Kodaemea Ohmeri hay Malassezia gặp Tuy nhiên nhiễm trùng nấm thường diễn biến phức tạp với biến chứng nặng nề tỷ lệ tử vong cao Hiện giới việc tiến hành điều trị dự phòng nấm cho trẻ sơ sinh, đặc biệt trẻ đẻ non nằm điều trị nội trú bệnh viện thuốc kháng nấm Fluconazole, Nystatin tiến hành nhiều nơi Nhiều nghiên cứu cho thấy kết rõ rệt việc làm giảm tỷ lệ nhiễm nấm trẻ Với mong muốn hệ thống lại kiến thức đặc điểm sinh học, khả gây bệnh loài nấm bệnh lý nấm thường gặp trẻ sơ sinh, cập nhật thuốc điều trị nấm việc dự phòng nấm cho trẻ đẻ non, chúng tơi thực chuyên đề: “Đặc điểm dịch tễ học lâm sàng nhiễm trùng nấm trẻ sơ sinh điều trị dự phòng nấm Fluconazole cho trẻ đẻ non” II ĐẶC ĐIỂM SINH HỌC MỘT SỐ LOÀI NẤM GÂY BỆNH Ở TRẺ SƠ SINH 1.1 Vị trí nấm giới sinh vật [1] Nấm (Fungi Mycetes) sinh vật, thể cấu tạo nhiều tế bào Khoảng 80.000 đến 120.000 lồi nấm mơ tả nay, tổng số lồi ước tính khoảng 1,5 triệu [2], [3] Vi nấm (Microfungi) tất loài nấm quan sát mắt thường Để nghiên cứu vi nấm bắt buộc phải quan sát kính hiển vi phải ni cấy điều kiện vô khuẩn vi khuẩn Căn vào hình thái người ta chia vi nấm thành hai nhóm khác nhau: nhóm Nấm men (Yeast) nhóm Nấm sợi (Filamentous fungi) Hai nhóm khác hình thái phân loại riêng biệt Nhiều nấm men có dạng sợi khó phân biệt với nấm sợi Ngồi có dạng lưỡng hình (Dimorphic) phát triển nấm sợi (mơi trường) nấm men (ở người) Nấm sinh vật tự dưỡng tế bào nấm khơng có diệp lục nên tự tổng hợp cacbonhydrat protein từ chất đơn giản Nấm sinh vật dị dưỡng, nấm sống theo kiểu hoại sinh thể động vật hay thực vật chết sống theo kiểu ký sinh phần thể sống khác, số lồi nấm sống theo hai cách 1.2 Hình dạng đại thể nấm Tế bào nấm phát triển phân nhánh tạo nên sợi nấm, sợi nấm tiếp tục phát triển phân nhánh tạo nên hệ sợi nấm Trong sợi nấm có vách ngăn phân chia tế bào nấm với Những hệ sợi nấm tạo thành khuẩn lạc mà mắt người ta quan sát Theo chức năng, đặc điểm hệ sợi nấm mà người ta thường chia làm hai loại hệ sợi:  Hệ sợi nấm chất: phát triển ăn sâu vào chất (môi trường), lấy thức ăn từ môi trường xung quanh để dinh dưỡng phát triển  Hệ sợi nấm khơng khí: phát triển bề mặt môi trường thường nhô lên Hệ sợi nấm gồm sợi nấm khơng có quan sinh sản loại sợi nấm “khơng khí”, sợi nấm mang quan sinh sản vơ tính hay hữu tính 1.3 Cấu tạo tế bào nấm [1], [4] 1.3.1 Vỏ tế bào Vỏ tế bào nấm màng cấu tạo polysaccarit mucopolysaccarit Lớp vỏ bảo vệ tế bào nấm, giữ độ ẩm thích hợp Cấu tạo hóa học vỏ tế bào giống cấu tạo thành tế bào có số thành phần khác mannan (poly-D-mandoza), photphomannan heoxoza (D-glucoza) pentoza (D-xiloza, D-arabinoza) Hình Cấu tạo tế bào nấm 1.3.2 Thành tế bào Thành tế bào có nhiệm vụ giữ cho tế bào nấm có hình dạng định Thành tế bào cấu tạo hỗn hợp protit – polysaccarit Trong hỗn hợp thành phần polysaccarit thay đổi nhiều khác đặc trưng cho nhóm nấm dựa vào phân loại nhóm nấm Phần polysaccarit có cấu trúc phức tạp có vai trò quan trọng miễn dịch Các thành phần cấu tạo màng tế bào nấm bao gồm Glucan, Cellulose, Chitine, Chitosan, Mannan, Protein Lipid Hình Cấu trúc thành tế bào nấm 1.3.3 Lomasom Lomasom quan có tế bào nấm, lomasom phần tiền màng nguyên sinh chất (periplasma) nằm thành tế bào màng nguyên sinh chất Lomasom xây dựng hệ màng xoắn, có liên quan đến tạo thành tế bào sợi nấm 1.3.4 Màng nguyên sinh chất Màng nguyên sinh chất tế bào nấm có hai lớp, cấu tạo hỗn hợp protit lipit chủ yếu, có phần polysaccarit Màng ngun sinh chất ngăn cách thành tế bào chất nguyên sinh Trong tế bào nấm màng nguyên sinh chất thường tạo lưới nội nguyên sinh, màng nhân màng không bào 1.3.5 Nguyên sinh chất (bào tương) Nguyên sinh chất tế bào nấm chất lỏng, có thành phần chủ yếu protit, ribonucleoprotein, lipid, glucid nước Ở tế bào nấm non bào tương tương đối nhất, tế bào nấm già có nhiều khơng bào dự trữ 1.3.6 Ty thể Được cấu tạo hai lớp màng, cấu trúc hai lớp màng giống cấu trúc màng nguyên sinh chất Trên bề mặt màng ty thể có hạt nhỏ hình cầu (oxyxom), có chức sinh lượng (tổng hợp ATP) giải phóng lượng 1.3.7 Nhân Bao bọc bên nhân tế bào nấm màng nhân, bên chứa dịch nhân có chứa hạch nhân (nucleolus) Nhân tế bào nấm hình cầu hình bầu dục, đặc Nấm men có nhân, nấm sợi có nhiều nhân Nhân nấm thường nhỏ, khó thấy rõ kính hiển vi quang học Trong hạch nhân tế bào nấm có AND vi khuẩn, tổ chức thành nhiễm sắc thể điển hình có q trình phân bào ngun nhiễm (mitosis) Số lượng nhiễm sắc thể tế bào khác tùy thuộc vào loại nấm Nhiễm sắc thể nhân thường không dễ nhuộm màu, số lượng tương đối nhỏ Số lượng nấm Magnaporthe grisea, Paecilomyces fumosoroseus, Trichoderma reesei; nấm Histoplasma capsulatum, Neurospora crassa, Phenaerchateae chrysosporium, Podospora anserina, nấm Aspergillus nidulans Aspergillus niger, Acremonium chrysogenum, Beauveria basiana, Lentinus edodes, 10 nấm Penicillium janthinellum, 11 nấm Schizophyllum commune, 12 nấm Curvularia lunata, 13 nấm Agaricus bisporus, 15 nấm Cyanidioschyzon merolae, 20 nấm Ustilago maydis… 1.3.8 Các thành phần khác Trong tế bào nấm có quan giống tế bào sinh vật có nhân thực (Eukaryote) khác Đó mạng nội chất (endoplasmic reticulum), dịch bào hay không bào (vacuolus), ribosome, bào nang (vesicle) , thể Golgi sinh bào nang (Golgi body, Golgi apparatus, dictyosome), giọt lipid (lipid droplet), tinh thể (chrystal) vi thể đường kính 0,5-1,5 nm (microbody), thể Vơrơnin đường kính 0,2μm (Woronin body), thể Chitơ đường kính 40-70nm(chitosome)… Ngồi tế bào chất có vi quản rỗng ruột, đường kính 25nm (microtubule), vi sợi đường kính 5-8nm (microfilament), thể màng biên ( plasmalemmasome), plasmit chứa chất protit, lipid, glucid, enzyme, muối vô cơ, chất điện phân chất hữu hòa tan 1.4 Đặc điểm cấu trúc sinh sản nấm [4] Nấm có hai phận chính: phận dinh dưỡng phận sinh sản 1.4.1 Bộ phận dinh dưỡng nấm Nấm gây bệnh thường có kích thước nhỏ, quan sát kính hiển vi nên thường gọi vi nấm Dựa vào hình thể, vi nấm chia làm hai nhóm chính:  Nấm men: cấu tạo đơn bào, có hình tròn bầu dục, kích thước - 15µm  Nấm sợi: gồm sợi tơ nấm có cấu tạo đa bào Sợi nấm chia nhánh chằng chịt, ken chặt vào tạo thành khóm nấm Nấm Candida ký sinh tạo thành sợi giả để xâm nhập sâu vào tổ chức Cấu tạo sợi nấm (hypha): có hai loại sợi khơng vách ngăn có đường kính lớn (>5 µm) sợi có vách ngăn có đường kính nhỏ (2 - µm), ống tế bào có ngun sinh chất nhân Hình Cấu tạo sợi nấm Sợi nấm có dạng hình ống phân nhánh bên chứa chất nguyên sinh lưu động Về chiều dài chúng có sinh trưởng vơ hạn đường kính thường thay đổi phạm vi 1-30μm (thông thường 510 μm) Đầu sợi nấm có hình viên trụ, phần đầu gọi vùng kéo dài (extension zone) Lúc sợi nấm sinh trưởng mạnh mẽ vùng thành tế bào phát triển nhanh chóng, vùng dài đến 30 μm Dưới phần thành tế bào dày lên không sinh trưởng thêm Màng nguyên sinh chất thường bám sát vào thành tế bào Trên màng nguyên sinh chất có số phần có kết cấu nếp gấp hay xoắn lại, người ta gọi biên thể màng (plasmalemmasome) hay biên thể (lomasome) Nhiều chúng có tác dụng tiết xuất chất 1.4.2 Bộ phận sinh sản nấm Nấm sinh nhiều loại bào tử có hình thể kích thước khác Người ta vào hình thể, kích thước cách xếp bào tử nấm để định loại nấm Lớp Actinomycetes khơng có phận sinh sản, rơi vào vị trí mới, gặp điều kiện thuận lợi phát triển thành khóm nấm Các lớp nấm khác có phận sinh sản vơ tính hữu tính tùy theo phương thức sinh sản Phương thức sinh sản hữu tính: phân chia có phối hợp nhân gồm loại bào tử hữu tính bào tử nang (ascospore), bào tử tiếp hợp (zygospore), bào tử noãn (oospore), bào tử đảm (basidiospore) Phương thức sinh sản vơ tính: phân chia khơng có phối hợp nhân, loại bào tử vơ tính, thường sợi nấm sinh ra, làm nhiệm vụ phát triển dự trữ làm hai nhiệm vụ Bào tử dự trữ thường có bào tương đặc giàu chất dinh dưỡng Bào tử dự trữ gồm: bào tử màng dày (chlamydoconidium), bào tử phấn (alcurioconidium), bào tử hình thoi (fusiform) Bào tử phát triển có hai loại:  Sinh từ thân nấm (thalic) gồm bào tử mầm (blastoconidium), bào tử đốt (athroconidium), bào tử phấn (aleurioconidium) – bào tử dự trữ làm nhiệm vụ phát triển 10  Sinh từ thân nấm thành tế bào riêng dính liền với thân nấm gọi bào tử đính (connidium) Bào tử loại khác kích thước, hình dạng màu sắc, chúng tạo thành khối chuỗi có hình chai, hình chổi hình hoa cúc Nấm men sinh sản theo trình gọi nảy chồi Một chồi nhỏ thường mọc phần cực tế bào nấm, chồi phình to hình thành nên tế bào để cuối tách khỏi tế bào mẹ Ở vài loại nấm men chồi kéo dài ra, có loại tế bào dính vào tạo thành chuỗi gọi dạng giả sợi Candida sinh sản theo phương thức vơ tính, bào tử áo hay bào tử màng dày thường mọc đỉnh giả sợi 1.5 Phân loại nấm, bệnh nấm gây chế gây bệnh [1], [5] 1.5.1 Phân loại nấm Có khoảng ba trăm lồi vi nấm gây bệnh người Vi nấm gây bệnh chia làm hai loại nấm sợi (mould) nấm men (yeast, có số lồi nấm lưỡng hình (dimorphic) nấm men gây bệnh người nấm sợi môi trường nuôi cấy Phân loại giới nấm dựa vào cấu trúc, hóa sinh sinh học phân tử Nấm chia thành lớp, bộ, họ, giống/ chi loài 73 Rogers P D, Jenkins J K, Chapman S W, Ndebele K, Chapman B A, Cleary J D Amphotericin B activation of human genes encoding for cytokines J Infect Dis 178:1726–1733, 1998 74 Rogers P D, Stiles J K, Chapman S W, Cleary J D Amphotericin B induces expression of genes encoding chemokines and cell adhesion molecules in the human monocytic cell line THP-1 J Infect Dis 182:1280–1283, 2000 75 Rogers P D, Perason M M, Cleary J D, Chapman S W, Sullivan D C Differential expression of genes encoding for immunodulatory proteins in response to amphotericin B in the human monocytic cell line THP-1 identified by cDNA array analysis J Antimicrob Chemother 50:811–817, 2002 76 Gelfand J A, Kimball K, Burke J K, Dinarello C A Amphotericin B treatment of human mononuclear cells in vitro results in secretion of tumor necrosis factor and interleukin-1 Clin Res 36:456A, 1988 77 Lin A C, Goldwasser E, Bernard E M, Chapman S W Amphotericin B blunts erythropoietin response to anemia J Infect Dis 161: 348–351, 1990 78 Walsh T J, Whitcomb P, Piscitelli S, Figg W D, Hill S, Chanock S J, Jarosinski P, Gupta R, Pizzo P A Safety, tolerance, and pharmacokinetics of amphotericin B lipid complex in children with hepatosplenic candidiasis Antimicrob Agents Chemother 41:1944–1948, 1997 79 Como J A, Dismukes W E Oral azole drugs as systemic antifungal therapy N Engl J Med 334:263–272, 1994 80 Sanati H, Belanger P, Fratti R, Ghannoum M A new triazole, voriconazole (UK-109,496) blocks sterol biosynthesis in Candida albicans and Candida krusei Antimicrob Agents Chemother 41:2492– 2467, 1997 81 Sud I J, Chou D L, Feingold D S Effect of free fatty acids on liposome susceptibility to imidazole antifungals Antimicrob Agents Chemother 16:660–663, 1979 82 De Brabander M, Aerts F, van Cutsem J, van den Bossche H, Borgers M The activity of ketoconazole in mixed cultures of leukocytes and Candida albicans Sabouraudia 28:197–210, 1980 83 Van den Bossche H, Willemsens G, Cools W Marichal P, Lauwers W Hypothesis on the molecular basis of the antifungal activity of N-substituted imidazoles and triazoles Biochem Soc Trans 11:665–667, 1983 84 Grasela D M, Olsen S J, Mummaneni V, Rolan P, Christopher L, Norton J, Hadjilambris O W, Marino M R Ravuconazole: multiple ascending oral dose study in healthy subjects 40th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy Toronto, Ontario, Canada American Society for Microbiology, Abstract 839, 2000 85 Zimmermann T, Yeates RA, Laufen H, et al Influence of concomitant food intake on the oral absorption of two triazole antifungal agents, itraconazole and fluconazole Eur J Clin Pharmacol 1994;46(2):147–50 86 Thorpe JE, Baker N, Bromet-Petit M Effect of oral antacid administration on the pharmacokinetics of oral fluconazole Antimicrob Agents Chemother 1990; 34(10):2032–3 87 Lazar JD, Wilner KD Drug interactions with fluconazole Rev Infect Dis 1990; 12(Suppl 3):S327–33 88 Mian UK, Mayers M, Garg Y, et al Comparison of fluconazole pharmacokinetics in serum, aqueous humor, vitreous humor, and cerebrospinal fluid following a single dose and at steady state J Ocul Pharmacol Ther 1998;14(5):459–71 89 Foulds G, Wajszczuk C, Weidler DJ, et al Steady state parenteral kinetics of fluconazole in man Ann N Y Acad Sci 1988;544:427–30 90 Shiba K, Saito A, Miyahara T Safety and pharmacokinetics of single oral and intravenous doses of fluconazole in healthy subjects Clin Ther 1990;12(3): 206–15 91 Cousin L, Berre ML, Launay-Vacher V, et al Dosing guidelines for fluconazole in patients with renal failure Nephrol Dial Transplant 2003;18(11):2227–31 92 Lange D, Pavao JH, Wu J, et al Effect of a cola beverage on the bioavailability of itraconazole in the presence of H2 blockers J Clin Pharmacol 1997;37(6): 535–40 93 Van Peer A, Woestenborghs R, Heykants J, et al The effects of food and dose on the oral systemic availability of itraconazole in healthy subjects Eur J Clin Pharmacol 1989;36(4):423–6 94 Hostetler JS, Hanson LH, Stevens DA Effect of cyclodextrin on the pharmacology of antifungal oral azoles Antimicrob Agents Chemother 1992; 36(2):477–80 95 Berenguer J, Ali NM, Allende MC, et al Itraconazole for experimental pulmonary aspergillosis: comparison with amphotericin B, interaction with cyclosporin A, and correlation between therapeutic response and itraconazole concentrations in plasma Antimicrob Agents Chemother 1994;38(6):1303–8 96 Tucker RM, Denning DW, Arathoon EG, et al Itraconazole therapy for nonmeningeal coccidioidomycosis: clinical and laboratory observations J Am Acad Dermatol 1990; 23(3 Pt 2):593–601 97 Hostetler JS, Heykants J, Clemons KV, et al Discrepancies in bioassay and chromatography determinations explained by metabolism of itraconazole to hydroxyitraconazole: studies of interpatient variations in concentrations Antimicrob Agents Chemother 1993; 37(10): 2224–7 98 Rex JH, Pfaller MA, Galgiani JN, et al Development of interpretive breakpoints for antifungal susceptibility testing: conceptual framework and analysis of in vitro-in vivo correlation data for fluconazole, itraconazole, and Candida infections Subcommittee on Antifungal Susceptibility Testing of the National Committee for Clinical Laboratory Standards Clin Infect Dis 1997; 24(2):235–47 99 Denning DW, Tucker RM, Hanson LH, et al Itraconazole therapy for cryptococcal meningitis and cryptococcosis Arch Intern Med 1989; 149(10): 2301–8 100 Pfaller MA, Messer SA, Boyken L, et al In vitro activities of voriconazole, posaconazole, and fluconazole against 4,169 clinical isolates of Candida spp and Cryptococcus neoformans collected during 2001 and 2002 in the ARTEMIS global antifungal surveillance program Diagn Microbiol Infect Dis 2004;48(3): 201–5 101 Pfaller MA, Diekema DJ, Messer SA, et al In vitro activities of voriconazole, posaconazole, and four licensed systemic antifungal agents against Candida species infrequently isolated from blood J Clin Microbiol 2003;41(1):78–83 102 Pfaller MA, Messer SA, Boyken L, et al Global trends in the antifungal susceptibility of Cryptococcus neoformans (1990 to 2004) J Clin Microbiol 2005;43(5): 2163–7 103 Pfaller MA, Messer SA, Hollis RJ, et al In vitro activities of posaconazole (Sch 56592) compared with those of itraconazole and fluconazole against 3,685 clinical isolates of Candida spp and Cryptococcus neoformans 2001;45(10):2862–4 Antimicrob Agents Chemother 104 Sabatelli F, Patel R, Mann PA, et al In vitro activities of posaconazole, fluconazole, itraconazole, voriconazole, and amphotericin B against a large collection of clinically important molds and yeasts Antimicrob Agents Chemother 2006; 50(6):2009–15 105 Almyroudis NG, Sutton DA, Fothergill AW, et al In vitro susceptibilities of 217 clinical isolates of zygomycetes to conventional and new antifungal agents Antimicrob Agents Chemother 2007;51(7):2587–90 106 Gonzalez GM, Fothergill AW, Sutton DA, et al In vitro activities of new and established triazoles against opportunistic filamentous and dimorphic fungi Med Mycol 2005;43(3):281–4 107 Cuenca-Estrella M, Ruiz-Diez B, Martinez-Suarez JV, et al Comparative in-vitro activity of voriconazole (UK-109,496) and six other antifungal agents against clinical isolates of Scedosporium prolificans and Scedosporium apiospermum J Antimicrob Chemother 1999;43(1):149– 51 108 Pfaller MA, Diekema DJ, Messer SA, et al In vitro activities of caspofungin compared with those of fluconazole and itraconazole against 3,959 clinical isolates of Candida spp., including 157 fluconazole-resistant isolates Antimicrob Agents Chemother 2003;47(3):1068–71 109 Pfaller MA, Messer SA, Hollis RJ, et al In vitro activities of ravuconazole and voriconazole compared with those of four approved systemic antifungal agents against 6,970 clinical isolates of Candida spp Antimicrob Agents Chemother 2002;46(6):1723–7 110 Li RK, Ciblak MA, Nordoff N, et al In vitro activities of voriconazole, itraconazole, and amphotericin B against Blastomyces dermatitidis, Coccidioides immitis, and Histoplasma capsulatum Antimicrob Agents Chemother 2000;44(6):1734–6 111 McGinnis MR, Nordoff N, Li RK, et al Sporothrix schenckii sensitivity to voriconazole, itraconazole and amphotericin B Med Mycol 2001;39(4):369–71 112 Alvarado-Ramirez E, Torres-Rodriguez JM In vitro susceptibility of Sporothrix schenckii to six antifungal agents determined using three different methods Antimicrob Agents Chemother 2007;51(7):2420–3 113 Diekema DJ, Messer SA, Hollis RJ, et al Activities of caspofungin, itraconazole, posaconazole, ravuconazole, voriconazole, and amphotericin B against 448 recent clinical isolates of filamentous fungi J Clin Microbiol 2003;41(8):3623–6 114 Guarascio AJ, Slain D Review of the new delayed-release oral tablet and intravenous dosage forms of posaconazole Pharmacotherapy 2015;35(2):208–19 115 Perfect JR, Cox GM, Dodge RK, et al In vitro and in vivo efficacies of the azole Sch56592 against Cryptococcus neoformans Antimicrob Agents Chemother 1996;40(8):1910–3 116 Pfaller MA, Messer SA, Hollis RJ, et al Antifungal activities of posaconazole, ravuconazole, and voriconazole compared to those of itraconazole and amphotericin B against 239 clinical isolates of Aspergillus spp and other filamentous fungi: report from sentry antimicrobial surveillance program, 2000 Antimicrob Agents Chemother 2002;46(4):1032–7 117 Seifert H, Aurbach U, Stefanik D, et al In vitro activities of isavuconazole and other antifungal agents against Candida bloodstream isolates Antimicrob Agents Chemother 2007;51(5):1818–21 118 Pettit NN, Carver PL Isavuconazole: a new option for the management of invasive fungal infections Ann Pharmacother 2015;49(7):825–42 119 Perkhofer S, Lechner V, Lass-Florl C, European Committee on Antimicrobial Susceptibility Test In vitro activity of isavuconazole against Aspergillus species and zygomycetes according to the methodology of the European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing Antimicrob Agents Chemother 2009;53(4): 1645– 120 Warn PA, Sharp A, Denning DW In vitro activity of a new triazole BAL4815, the active component of BAL8557 (the water-soluble prodrug), against Aspergillus spp J Antimicrob Chemother 2006;57(1):135–8 121 Illnait-Zaragozi MT, Martinez GF, Curfs-Breuker I, et al In vitro activity of the new azole isavuconazole (BAL4815) compared with six other antifungal agents against 162 Cryptococcus neoformans isolates from Cuba Antimicrob Agents Chemother 2008;52(4):1580–2 122 Gonzalez GM In vitro activities of isavuconazole against opportunistic filamentous and dimorphic fungi Med Mycol 2009;47(1):71–6 123 Lackner M, de Hoog GS, Verweij PE, et al Species-specific antifungal susceptibility patterns of Scedosporium and Pseudallescheria species Antimicrob Agents Chemother 2012;56(5):2635–42 124 Douglas CM, D’Ippolito JA, Shei GJ, et al Identification of the fks1 gene of Candida albicans as the essential target of 1,3-beta-d-glucan synthase inhibitors Antimicrob Agents Chemother 1997;41(11):2471–9 125 Bowman JC, Hicks PS, Kurtz MB, et al The antifungal echinocandin caspofungin acetate kills growing cells of Aspergillus fumigatus in vitro Antimicrob Agents Chemother 2002;46(9):3001–12 126 Pfaller MA, Messer SA, Boyken L, et al Caspofungin activity against clinical isolates of fluconazole-resistant Candida J Clin Microbiol 2003; 41(12):5729–31 127 Chandrasekar PH, Sobel JD Micafungin: a new echinocandin Clin Infect Dis 2006;42(8):1171–8 128 Vazquez JA, Sobel JD Anidulafungin: a novel echinocandin Clin Infect Dis, 2006;43(2):215–22 129 Barchiesi F, Spreghini E, Tomassetti S, et al Effects of caspofungin against Candida guilliermondii and Candida parapsilosis Antimicrob Agents Chemother 2006;50(8):2719–27 130 Espinel-Ingroff A Comparison of in vitro activities of the new triazole Sch56592 and the echinocandins mk-0991 (l-743,872) and ly303366 against opportunistic filamentous and dimorphic fungi and yeasts J Clin Microbiol 1998;36(10): 2950–6 131 Messer SA, Kirby JT, Sader HS, et al Initial results from a longitudinal international surveillance programme for anidulafungin (2003) J Antimicrob Chemother 2004;54(6):1051–6 132 Kirkpatrick WR, Perea S, Coco BJ, et al Efficacy of caspofungin alone and in combination with voriconazole in a guinea pig model of invasive aspergillosis Antimicrob Agents Chemother 2002;46(8):2564–8 133 Marr KA, Boeckh M, Carter RA, et al Combination antifungal therapy for invasive aspergillosis Clin Infect Dis 2004;39(6):797–802 134 Perlin DS, Shor E, Zhao Y Update on antifungal drug resistance Curr Clin Microbiol Rep 2015;2(2):84–95 135 Pfaller MA, Castanheira M, Lockhart SR, et al Frequency of decreased susceptibility and resistance to echinocandins among fluconazoleresistant bloodstream isolates of Candida glabrata J Clin Microbiol 2012;50(4):1199–203 136 Dodds Ashley ES, Lewis R, Lewis JS, et al Pharmacology of systemic antifungal agents Clin Infect Dis 2006;43(S1):S28–39 137 Hebert MF, Smith HE, Marbury TC, et al Pharmacokinetics of micafungin in healthy volunteers, volunteers with moderate liver disease, and volunteers with renal dysfunction J Clin Pharmacol 2005;45(10):1145–52 138 Kauffman CA, Carver PL Update on echinocandin antifungals Semin Respir Crit Care Med 2008;29(2):211–9 139 Okugawa S, Ota Y, Tatsuno K, et al A case of invasive central nervous system aspergillosis treated with micafungin with monitoring of micafungin concentrations in the cerebrospinal fluid Scand J Infect Dis 2007;39(4):344–6 140 Eschenauer G, Depestel DD, Carver PL Comparison of echinocandin antifungals Ther Clin Risk Manag 2007;3(1):71–97 141 Wagner C, Graninger W, Presterl E, et al The echinocandins: comparison of their pharmacokinetics, pharmacodynamics and clinical applications Pharmacology 2006;78(4):161–77 142 Reboli AC, Rotstein C, Pappas PG, et al Anidulafungin versus fluconazole for invasive candidiasis N Engl J Med 2007;356(24):2472–82 143 Villanueva A, Gotuzzo E, Arathoon EG, et al A randomized doubleblind study of caspofungin versus fluconazole for the treatment of esophageal candidiasis Am J Med 2002;113(4):294–9 144 Krause DS, Simjee AE, van Rensburg C, et al A randomized, doubleblind trial of anidulafungin versus fluconazole for the treatment of esophageal candidiasis Clin Infect Dis 2004;39(6):770–5 145 de Wet N, Llanos-Cuentas A, Suleiman J, et al A randomized, doubleblind, parallel-group, dose-response study of micafungin compared with fluconazole for the treatment of esophageal candidiasis in HIV-positive patients Clin Infect Dis 2004;39(6):842–9 146 Kuse ER, Chetchotisakd P, da Cunha CA, et al Micafungin versus liposomal amphotericin B for Candidaemia and invasive candidosis: a phase III randomised double-blind trial Lancet 2007;369(9572):1519–27 147 van Burik JA, Ratanatharathorn V, Stepan DE, et al Micafungin versus fluconazole for prophylaxis against invasive fungal infections during neutropenia in patients undergoing hematopoietic stem cell transplantation Clin Infect Dis 2004; 39(10):1407–16 148 Andes DR, Safdar N, Baddley JW, et al Impact of treatment strategy on outcomes in patients with candidemia and other forms of invasive candidiasis: a patient-level quantitative review of randomized trials Clin Infect Dis 2012; 54(8):1110–22 149 Walsh TJ, Teppler H, Donowitz GR, et al Caspofungin versus liposomal amphotericin B for empirical antifungal therapy in patients with persistent fever and neutropenia N Engl J Med 2004; 351(14):1391– 402 150 de Wet NT, Bester AJ, Viljoen JJ, et al A randomized, double blind, comparative trial of micafungin (FK463) vs fluconazole for the treatment of oesophageal candidiasis Aliment Pharmacol Ther 2005;21(7):899–907 151 Villanueva A, Arathoon EG, Gotuzzo E, et al A randomized doubleblind study of caspofungin versus amphotericin for the treatment of Candidal esophagitis Clin Infect Dis 2001;33(9):1529–35 152 Maertens J, Raad I, Petrikkos G, et al Efficacy and safety of caspofungin for treatment of invasive aspergillosis in patients refractory to or intolerant of conventional antifungal therapy Clin Infect Dis 2004;39(11):1563–71 153 Maertens J, Glasmacher A, Herbrecht R, et al Multicenter, noncomparative study of caspofungin in combination with other antifungals as salvage therapy in adults with invasive aspergillosis Cancer 2006;107(12):2888–97 154 Walsh TJ, Anaissie EJ, Denning DW, et al Treatment of aspergillosis: clinical practice guidelines of the Infectious Diseases Society of America Clin Infect Dis 2008;46(3):327–60 155 Marr KA, Schlamm HT, Herbrecht R, et al Combination antifungal therapy for invasive aspergillosis: a randomized trial Ann Intern Med 2015;162(2):81–9 156 Utz J P Flucytosine N Engl J Med 286:777–778, 1972 van der Horst C M, Saag M S, Cloud G A, Hamil R J, Graybill J R, Sobel J D, Johnson P C, Tuazon C U, Kerkering T, Moskovitz B, Powderly W G, Dismukes W E, and the National Institute of Allergy and Infectious Diseases Mycoses Study Group and AIDS Clinical Trials Group Treatment of cryptococcal meningitis associated with the acquired immunodeficiency syndrome N Engl J Med 337:15–21, 1997 157 Grunmberg E, Titsworth E, Bennett M Chemotherapeutic activity of 5fluorocytosine Antimicrob Agents Chemother 3:566–568, 1964 158 Tassel D, Madoff M A Treatment of Candida species and Cryptococcus meningitis with 5-fluorocytosine A new antifungal agent JAMA 206:830–832, 1968 159 Utz J P, Tynes B S, Shadomy H J, Duma R J, Kannan M M, Mason K N 5-fluorocytosine in human cryptococcosis Antimicrob Agents Chemother 8:344–346, 1968 160 Pappas PG, Kauffman CA, Andes D, et al Clinical practice guidelines for the management of candidiasis: 2009 update by the Infectious Diseases Society of America Clin Infect Dis 2009;48(5):503–35 161 Pfaller MA, Messer SA, Boyken L, et al Global trends in the antifungal susceptibility of Cryptococcus neoformans (1990 to 2004) J Clin Microbiol 2005;43(5): 2163–7 162 Vermes A, Guchelaar HJ, Dankert J Flucytosine: a review of its pharmacology, clinical indications, pharmacokinetics, toxicity and drug interactions J Antimicrob Chemother 2000;46(2):171–9 163 Cutler RE, Blair AD, Kelly MR Flucytosine kinetics in subjects with normal and impaired renal function Clin Pharmacol Ther 1978;24(3):333–42 164 Schonebeck J, Polak A, Fernex M, et al Pharmacokinetic studies on the oral antimycotic agent 5-fluorocytosine in individuals with normal and impaired kidney function Chemotherapy 1973;18(6):321–36 165 Patel R Antifungal agents Part I Amphotericin B preparations and flucytosine Mayo Clin Proc 1998;73(12):1205–25 166 Healy CM, Baker CJ, Zaccaria E, et al Impact of fluconazole prophylaxis on incidence and outcome of invasive candidiasis in a neonatal intensive care unit J Pediatr 2005;147:166–171 167 Weitkamp, J.H., et al., Fluconazole prophylaxis for prevention of invasive fungal infections in targeted highest risk preterm infants limits drug exposure Journal of Perinatology, 2008 28(6): p 405-411 168 Rolnitsky, A., et al., Targeted fluconazole prophylaxis for high-risk very low birth weight infants European Journal of Pediatrics, 2012 171(10): p 1481-1487 169 Kaufman, D., et al., Fluconazole prophylaxis against fungal colonization and infection in preterm infants New England Journal of Medicine, 2001 345(23): p 1660-1666 170 McCrossan, B.A., et al., Selective fluconazole prophylaxis invasive fungal infection in high-risk babies to reduce Archives of Disease in Childhood-Fetal and Neonatal Edition, 2007 92(6): p 454-458 171 Paolo Manzoni, M.D, et al., A Multicenter, Randomized Trial of Prophylactic Fluconazole in Preterm Neonates N Engl J Med 2007; 356:2483-2495 MỤC LỤC I ĐẶT VẤN ĐỀ .1 II ĐẶC ĐIỂM SINH HỌC MỘT SỐ LOÀI NẤM GÂY BỆNH Ở TRẺ SƠ SINH 1.1 Vị trí nấm giới sinh vật 1.2 Hình dạng đại thể nấm .3 1.3 Cấu tạo tế bào nấm .4 1.3.1 Vỏ tế bào 1.3.2 Thành tế bào 1.3.3 Lomasom 1.3.4 Màng nguyên sinh chất .6 1.3.5 Nguyên sinh chất 1.3.6 Ty thể 1.3.7 Nhân 1.3.8 Các thành phần khác 1.4 Đặc điểm cấu trúc sinh sản nấm 1.4.1 Bộ phận dinh dưỡng nấm 1.4.2 Bộ phận sinh sản nấm 1.5 Phân loại nấm, bệnh nấm gây chế gây bệnh 10 1.5.1 Phân loại nấm 10 1.5.2 Phân loại bệnh nấm gây 12 1.5.3 Cơ chế gây bệnh nấm 13 III ĐẶC ĐIỂM HỆ MIỄN DỊCH CỦA TRÉ SƠ SINH .13 1.1 Các Immunoglobulin 13 1.2 Bổ thể .14 1.3 Bạch cầu đa nhân trung tính 14 1.4 Hệ thống monocyte đại thực bào .15 1.5 Tế bào diệt tự nhiên 16 1.6 Các Cytokin hóa chất trung gian 16 IV DỊCH TỄ HỌC TÌNH HÌNH NHIỄM NẤM Ở TRẺ SƠ SINH .16 1.1 Trên giới 16 1.2 Tại Việt Nam 19 V NHIỄM TRÙNG DO NẤM Ở TRẺ SƠ SINH 19 1.1 Các yếu tố nguy 20 1.2 Nhiễm trùng nấm Candida 20 1.3 Nhiễm trùng nấm Aspergillus 23 1.4 Nhiễm trùng nấm Cryptococcus 24 1.5 Nhiễm trùng nấm Kodamaea Ohmeri .25 1.6 Nhiễm trùng nấm Zygomycota 25 1.7 Nhiễm trùng nấm Malassezia 26 VI CÁC THUỐC KHÁNG NẤM 27 1.1 Lịch sử phát triển 27 1.2 Các nhóm thuốc thường dùng điều trị nhiễm nấm xâm lấn 29 1.2.1 Nhóm Polyenes .29 1.2.2 Nhóm Azole .36 1.2.3 Echinocandins 41 1.2.4 Flucytosine 44 VII DỰ PHÒNG NẤM Ở TRẺ ĐẺ NON 46 V KẾT LUẬN .48 TÀI LIỆU THAM KHẢO DANH MỤC HÌNH Hình Cấu tạo tế bào nấm .4 Hình Cấu trúc thành tế bào nấm Hình Cấu tạo sợi nấm Hình Candida albicans 21 Hình Aspergillus fumigatus .23 Hình Cryptococcus neoformans 24 Hình Kodamaea Ohmeri 25 Hình Zygomycota 26 Hình Malassezia furfur 27 Hình 10 Lịch sử thuốc kháng nấm 28 Hình 11 Sơ đồ cấu tạo Amphotericin B 29 Hình 12 Cơ chế tác dụng Lipid preparations of Amphotericin B 34 Hình 13 Cấu trúc phân tử thuốc nhóm azole 37 Hình 14 Cấu trúc phân tử Echinocandin 41 Hình 15 Cấu trúc phân tử Flucytosine 44 5,8,21,23,24,25,26,27,34 1-4,6-7,9-20,22,28-33,35- ... nhiễm trùng nấm trẻ sơ sinh điều trị dự phòng nấm Fluconazole cho trẻ đẻ non 3 II ĐẶC ĐIỂM SINH HỌC MỘT SỐ LOÀI NẤM GÂY BỆNH Ở TRẺ SƠ SINH 1.1 Vị trí nấm giới sinh vật [1] Nấm (Fungi Mycetes) sinh. .. thức đặc điểm sinh học, khả gây bệnh loài nấm bệnh lý nấm thường gặp trẻ sơ sinh, cập nhật thuốc điều trị nấm việc dự phòng nấm cho trẻ đẻ non, thực chuyên đề: Đặc điểm dịch tễ học lâm sàng nhiễm. .. 76%) nhiễm nấm bẩm sinh [10] Ở trẻ đẻ non, tỷ lệ nhiễm trùng nấm thường cao hơn, theo nghiên cứu Israel Makhoul 4445 trẻ sơ sinh 10 năm (1989-1998), tỷ lệ nhiễm trùng huyết nấm trẻ sơ sinh non