ĐIỀU TRỊ nấm ở TRẺ sơ SINH

MỤC LỤC DANH MỤC HÌNH I ĐẶT VẤN ĐỀ Trong năm gần đây, nhiễm nấm vấn đề nghiêm trọng đơn vị hồi sức sơ sinh (NICU) khoa Sơ sinh Đặc biệt, trẻ sơ sinh non tháng đối tượng dễ dàng nhiễm nấm, Candida Albicans tác nhân gây bệnh chủ yếu Bệnh diễn biến phức tạp với biến chứng nặng nề tỷ lệ tử vong cao Nấm lây truyền chủ yếu qua da niêm mạc Ở trẻ sơ sinh, bệnh nấm thứ phát lây truyền mẹ sang nhiễm trùng bệnh viện Các thuốc điều trị nấm hàng đầu bao gồm Amphotericin B deoxycholate, chế phẩm kết hợp với lipid Amphotericin B, Fluconazole Micafungin Tuy nhiên, liệu dược động học, phác đồ điều trị liều lượng thích hợp thuốc kháng nấm trẻ sơ sinh, đặc biệt trẻ sơ sinh đẻ non hạn chế Các thuốc để điều trị nhiễm nấm xâm lấn trẻ sơ sinh bao gồm nhóm Enchinocandins (Caspofungin Anidulafungin) chưa có liệu nghiên cứu cụ thể Bên cạnh thuốc kháng nấm, trình điều trị người ta đề cập đến số liệu pháp hỗ trợ IVIG, Lactoferin Probiotics II LỊCH SỬ PHÁT TRIỂN CÁC THUỐC KHÁNG NẤM Kỷ nguyên thuốc kháng nấm đánh dấu đời Amphotericin B-deoxycholate năm 1958 (Squib Laboratories) từ nấm Streptomyces Trong 40 năm sau đó, Amphotericin B thuốc tiêu chuẩn để điều trị trường hợp nhiễm nấm nặng Tuy nhiên Amphotericin B có tác dụng độc thận người ta khơng ngừng nghiên cứu để tìm thuốc thay độc tính Vào năm 1990, Fluconazole đưa vào sản xuất, không giống Imidazole kháng nấm trước (Miconazole, Ketoconazole), Fluconazole có sinh khả dụng đường uống hồn hảo, thuốc có khả phân bố rộng rãi vào nhiều loại mô, bao gồm dịch não tủy thủy tinh dịch Nguy tương tác thuốc độc tính thấp nhiều Azoles khác Việc tìm Triazoles phổ rộng Voriconazole (2002) Posaconazole (2006) làm thay đổi phương cách điều trị trường hợp nhiễm nấm nặng bệnh nhân suy giảm miễn dịch Voriconazole chứng minh hiệu Amphotericin B điều trị nhiễm Aspergillus Hình Lịch sử thuốc kháng nấm Là nhóm thuốc kháng nấm phổ rộng, nhiên nhóm Triazole thường có giá thành đắt nguy tương tác thuốc Những Triazole Isavuconazole có phổ tác dụng tương tự Voriconazole Posaconazole tương tác thuốc Những thuốc kháng nấm phát cuối kỷ 20 thuốc nhóm Echinocandins Các Echinocandins bán tổng hợp lipopeptides có tác dụng ức chế tổng hợp β-1,3-d-glucan tế bào nấm, dẫn đến hủy hoại thành tế bào nấm Các tế bào giàu glucan khơng tìm thấy tế bào động vật có vú, mà thuốc kháng nấm này dự đốn có hiệu có độc tính thể động vật có vú - dự đoán chứng minh thử nghiệm lâm sàng bệnh nhân bị nhiễm Candida Aspergillosis hệ thống III TỔNG QUAN VỀ DƯỢC LÝ HỌC CỦA THUỐC KHÁNG NẤM Mặc dù có khác biệt thành phần màng thành tế bào, chuyển hóa tế bào nấm tương tự tế bào động vật có vú Các thuốc kháng nấm thường phân nhóm dựa vào vị trí tác động thuốc nấm gây bệnh Các Azoles Polyene công vào ergosterol sterol chủ yếu màng tế bào nấm Bằng cách ức chế 14α-demethylase (lanosterol demethylase), cytochrome P450 (CYP) nấm phụ thuộc enzyme, Azoles kháng nấm làm thoái hoá ergosterol màng tế bào, làm giảm lưu thông màng, dẫn đến tích tụ độc tố 14α-methylated sterols, kết tế bào nấm ngừng phát triển cuối bị tiêu diệt Tuy nhiên, ức chế không đặc hiệu cho nấm mà ức chế enzym CYP người Đây nguyên nhân gây tương tác dược động học thuốc Vị trí gắn thuốc nhóm azole nấm cấu trúc chứa heme enzyme 14α-demethylase enzyme [1] Sự khác biệt cấu hình cấu trúc gắn 14α-demethylase cấu trúc azole định lực gắn thuốc vài loại nấm, điều gây tình trạng kháng thuốc chéo thuốc nhóm triazole [1] Những dẫn xuất ketoconazole (như itraconazole, posaconazole) có kéo dài chuỗi đầu không phân cực thúc đẩy azole gắn với apoprotein 14α-demethylase, làm mở rộng phổ kháng nấm mốc thuốc (Hình 3) Voriconazole dẫn xuất fluconazole, có chứa nhóm α-o-methyl ức chế hoạt động nấm Aspergilus loại nấm sợi khác [2], [3] Sự kháng thuốc kháng nấm triazole thường đột biến vị trí gắn azole 14α-demethylase và/hoặc bộc lộ mức bơm MDR1 bơm fluconazole bộc lộ bơm CDR1 CDR2 phụ thuộc ATP đưa tồn triazole ngồi, gây tình trạng kháng thuốc chéo [4] Sự kháng thuốc nội sinh C krusei kết giảm gắn fluconazole với enzyme 14α-demethylase, nên triazole hệ tăng cường khả gắn với enzyme trì hoạt tính kháng nấm với lồi kháng với fluconazole C krusei [5] Tuy nhiên, kháng fluconazole C glabrata lại thường bộc lộ bơm đẩy thuốc bên ngồi; có kháng thuốc chéo tất thuốc kháng nấm azole [6] Tương tự thuốc kháng nấm azole, allylamine terbinafine ức chế sinh tổng hợp ergosterol thông qua việc ức chế squalene monoxygenase – enzyme chịu trách nhiệm việc chuyển squalen thành squalen epoxide – tiền thân lanosterol đường tổng hợp ergosterol Mặc dù allylamine khơng có tác dụng tương tự enzyme CYP người thuốc kháng nấm azole, thuốc rifampim gây chuyển hoá mạnh CYP động vật có vú làm tăng chuyển hoá terbinafine [7] Khi dùng thuốc đường uống, terbinafine tập trung da giường móng có nồng độ tương đối thấp máu Hậu là, sử dụng chúng thuốc kháng nấm toàn thân giới hạn điều trị nấm móng nấm da [8] Amphotericin B nhóm polyene thuốc kháng nấm phổ rộng tác động vào màng tế bào nấm (Hình 2) Amphotericin B gắn trực tiếp với ergosterol, tạo nên phức hợp xuyên qua màng tế bào, kết tạo nên lỗ màng làm rò rỉ thành phần bên tế bào [9] Amphotericin B có lực với màng tế bào nấm giàu ergoterol màng tế bào giàu cholesterol; nhiên, đặc hiệu bị nồng độ thuốc tập trung cao số quan thận- nơi thuốc gây phá huỷ trực tiếp màng tế bào ống lượn xa [10] Do độc tố thận tác dụng phụ giới hạn liều hay gặp amphotericin B Amphotericin B kích thích giải phóng trực tiếp cytokin tiền viêm thơng qua thực bào đơn nhân, gây sốt, rét run gai rét truyền thuốc [11], [12] Phản ứng giảm dần tuỳ mức độ tái cơng thức amphotericin B chất mang lipid Tuy nhiên, đặc điểm lợi amphotericin B lipid giảm phân bố amphotericin B đến thận không loại bỏ độc tính thận [13] Hai chất cấu trúc lên amphotericin B liposome phức hợp lipid sử dụng phổ biến điều trị nhiễm nấm lan rộng Mặc dù gặp kháng amphotericin B lâm sàng, xác định hai chế kháng amphotericin bẩm sinh hay mắc phải: thay đổi sterol màng tế bào [14], [15] tổng hợp chất trung hoà enzyme gây oxy hoá màng tế bào [16] Trong thuốc kháng nấm sử dụng lâm sàng nay, echinocandin thuốc tác động lên thành tế bào thông qua việc ức chế cạnh tranh sinh tổng hợp β-1,3-d-glucan polymers – thành phần liên kết chéo quan trọng thành tế bào số nấm gây bệnh (Hình 2) [17] Echinocandins gắn với phức hợp enzyme β-1,3-d-glucan synthase nấm nhạy cảm với thuốc, làm cho thành tếbào giảm glucan gây ly giải thẩm thấu, đặc biệt tế bào phát triển nhanh [18] Mức độ trùng hợp β-1,3-d-glucan thành tế bào nấm bộc lộ enzyme tổng hợp glucan định phổ tác dụng nhóm thuốc kháng nấm này, coi có tác dụng kháng nấmCandida Aspergillus (Hình 3) [19] Mặc dù kháng echinocandin thật tương đối lâm sàng thấy có đột biến vùng “điểm nóng” đơn vị xúc tác FKS1 FKS2 tổng hợp glucan làm giảm tác dụng ức chế enzyme echinocandin, tăng nồng độ ức chế tối thiểu làm tăng nguy thất bại điều trị [20] Cơ chế Nhóm thuốc Thuốc Màng tế bào Azole (ức chế 14a-demethylase) Imidazole Ketoconazole, miconazole Triazole Fluconazole, itraconazole, voriconazole, posaconazole, isavuconazole* Ức chế/gắn với ergosterol Polyene (gắn với ergosterol) Allylamine monooxygenase) Amphotericin B (squalene Terbinafine Thành tế bào Echinocandins (ức chế tổng hợp Anidulafungin, β-1,3-Glucan) caspofungin, micafungin Nội bào Ức chế tổng hợp pyrimidine Flucytosine analogues/thymidylate Ức chế Mitotic Griseofulvin Hình 2: Vị trí tác dụng chế thuốc kháng nấm toàn thân, đơn vị FKS1, FKS2 xúc tác tổng hợp phức hợp glucan xem vị trí gắn echinocandins Rho protein điều hoà thành tế bào Hai nhóm thuốc kháng nấm chọn lọc lên trình bên tế bào thơng qua chế tương tự chất hoá trị liệu ung thư không hiệu sử dụng đơn trị liệu cho nấm tồn thân (Hình 2) Flucytosine (5- FC) hấp thụ chọn lọc enzym đặc hiệu nấm cystosine permease cytosine deaminase, 5-FC chuyển thành cytostatic 5fluorouracil tế bào nấm, nơi mà thuốc ức chế tổng hợp thymidylate làm sai lệch mã hoá ARN.10,11 Tuy nhiên, hệ vi khuẩn nội sinh ruột thể người chuyển 5-FC thành 5-fluorouracil, gây buồn nôn, nôn, tiêu chảy ức chế tuỷ xương.11,12 Flucytosine có hoạt tính kháng nấm men phải kết hợp với thuốc khác để tránh tình trạng kháng thuốc có đột biến cytosine permease cytosine deaminase làm giảm chuyển hố thành dạng hoạt động thuốc (Hình 3) [21] Griseofulvin chất kháng nấm toàn thân gắn với tubulin, tham gia vào trình hình thành vi ống Vì thuốc tập trung vào tế bào keratine nên sử dụng nhiễm nấm da khơng xâm nhập Griseofulvin ức chế sản nhiều loại tế bào ung thư ống nghiệm, xem chất tiềm để phối hợp điều trị ung thư vú 10 Hình 3: Phổ tác dụng thuốc kháng nấm tồn thân Những liền nét biểu diễn loài mà thuốc kháng nấm chứng minh có hiệu vi sinh lâm sàng Những nét đứt lồi thường xảy kháng thuốc AMB = amphotericin; ANID = anidulafungin; CAS = caspofungin; 5-FC = flucytosine; FLU = fluconazole; ITRA = itraconazole; MICA = micafungin; POSA = posaconazole; VORI = voriconazole IV CÁC NHĨM THUỐC ĐIỀU TRỊ NẤM 4.1 Nhóm Polyenes IV.1.1 Amphotericin B deoxycholate Được tìm vào năm 1950s, Amphotericin B deoxycholate thuốc điều trị nấm kinh điển Hình Sơ đồ cấu tạo Amphotericin B (C47H73NO17) Amphotericin B deoxycholate sản phẩm loại nấm Actinomycete có đất Streptomyces nodosus, phân tử Amphotericin B macrolide heptaen gồm bảy liên kết đơi với vòng chính, kết nối 14 khác bao gồm chứng huyết khối tĩnh mạch, buồn nôn, nôn mửa, nhức đầu, đau cơ, đau xương khớp Với tần suất hơn, loạn nhịp tim độc tính phổi báo cáo Các tác dụng không mong muốn liên quan đến việc truyền thuốc bao gồm sốt, ớn lạnh, buồn nôn, nôn, đau đầu hạ huyết áp Nhịp tim tăng xảy truyền với tốc độ nhanh, đặc biệt bệnh nhân có bệnh tim, bệnh nhân suy thận bệnh nhân bị truyền liều [39] Thuốc cần sử dụng thận trọng truyền qua tĩnh mạch trung tâm Những tác dụng phụ liên quan đến tiêm truyền cho sản xuất chất trung gian gây viêm tế bào monocyte đại thực bào để đáp ứng với amphotericin B [40], [41] Amphotericin B cho thấy khả điều chỉnh số gen mã hoá phân tử tiền viêm IL-1, IL1, TNF, IL-8, MIP-1, MIP-1 MCP-1 [42], [43], [44] Quá trình sản xuất sản phẩm gen tương ứng, với việc giải phóng PGE2 từ tế bào nội mạc, làm xuất độc tính liên quan đến tiêm truyền amphotericin B Khả chịu đựng độc tính amphotericin B tương quan với khác biệt số lượng sản xuất cytokine thể [45] Các biểu lâm sàng độc tính thận amphotericin B gây bao gồm mức lọc cầu thận giảm, giảm lưu lượng máu đến thận, nhiễm toan ống thận Các tác dụng phụ khác hạ kali máu hạ magne máu phổ biến Ngoài ra, thiếu máu thường xuyên quan sát thấy, có khả đáp ứng với việc giảm sản xuất erythropoietin [46] • Liều dùng 15 Tùy thuộc vào loại nấm mức độ nghiêm trọng bệnh, liều dao động từ 0.3mg/kg đến 1.5mg/kg Thời gian điều trị cho trường hợp nhiễm nấm hệ thống từ – 12 tuần IV.1.2 Lipid preparations of Amphotericin B Có chế phẩm Amphotericin B kết hợp với lipid amphotericin B colloidal dispersion (ABCD), liposomal amphotericin B (L-AmB), amphotericin B lipid complex (ABLC) 16 Hình Cơ chế tác dụng Lipid preparations of Amphotericin B 17 Các chế phẩm kết hợp với lipid hạn chế lượng amphotericin B lưu hành tự máu, mà thuốc gây độc tính cho thận Mặt khác, amphotericin B có mối liên kết mạnh chất vận chuyển lipid so với cholesterol tế bào động vật có vú Bên cạnh đó, lực amphotericin B với ergosterol tế bào nấm mạnh hơn lực vận chuyển lipid cholesterol Một chế khác dạng amphotericn B kết hợp với lipid công thức gây độc thận cách hạn chế lượng thuốc tự máu ngăn ngừa amphotericin B liên kết với LDL Amphotericin tự máu amphotericin B gắn kết LDL xem nhiều độc tính so với HDL dạng amphotericin B gắn với lipid Amphotericin B kết hợp với lipid định điều trị nhiễm nấm toàn thân bệnh nhân không dung nạp amphotericin B deoxycholate Tuy nhiên, thực tế lâm sàng thông thường, công thức lipid thường sử dụng để điều trị nhiễm nấm bệnh nhân suy thận bệnh nhân có nguy cao bị suy thận (ví dụ người nhận cấy ghép) hay bệnh nhân điều trị đồng thời với chất gây độc thận khác) Một số tác giả cho nhóm thuốc có nồng độ cao gan lách, lý tưởng để điều trị bệnh nhân với bệnh nấm candida lan tràn mãn tính [47] Cuối cùng, nhiều bác sĩ bệnh truyền nhiễm có kinh nghiệm điều trị nhiễm nấm thấy amphotericin B kết hợp với lipid tốt amphotericin B deoxycholate để điều trị bệnh nhân nhiễm bệnh nấm xâm lấn aspergillosis zygomycosis Liều khởi đầu khuyến cáo L-AmB mg /kg / ngày cho điều trị theo kinh nghiệm từ đến mg / kg / ngày nhiễm nấm toàn thân Thuốc thường truyền qua tăng lên 1giờ dung nạp 18 Liều hàng ngày chấp thuận ABLC mg / kg truyền với tốc độ 2,5 mg / kg / Liều hàng ngày L-AmB ABLC tăng dần đáng kể so với khuyến cáo Điều trị với ABCD nên bắt đầu với liều hàng ngày từ đến mg / kg Liều leo thang đến mg / kg / ngày tùy theo dung nạp bệnh nhân đáp ứng lâm sàng Đề nghị liều tối đa hàng ngày 7,5 mg / kg ABCD bắt đầu có độc tính với liều từ mg / kg trở lên 4.2Nhóm Azole Nhóm thuốc kháng nấm kháng thuốc bao gồm imidazole (clotrimazole, ketoconazole, miconazole) triazoles (fluconazole, itraconazole, voriconazole, posaconazole, isavuconazole) đặt tên theo số nguyên tử nitơ vòng azole Các tác nhân làm giảm tổng hợp ergosterol cách ức chế C14-α sterol demethylase Màng tế bào bị tổn thương tích tụ sterol tiền chất giảm ergosterol Các thuốc gốc azole (ketoconazole, miconazole) có độc tính đáng kể dùng điều trị nấm hệ thống Tuy nhiên, triazoles (fluconazole, itraconazole, posaconazole, voriconazole, isavuconazole) mức độ an toàn cải thiện • Cơ chế tác dụng Tác dụng kháng nấm azole thông qua ức chế enzyme cytochrome P-450 q trình tổng hợp ergosterol, sterol màng tế bào nấm [48], [49] Ở mức độ phân tử, liên kết azole tự nitơ với vị trí heme C-14α demethylase ức chế demethylation lanosterol, qua làm ergosterol tế bào nấm Kết phá vỡ cấu trúc bình thường làm chức màng tế bào cuối ức chế phát triển tế bào nấm Nghiên cứu trước với hợp chất imidazole gợi ý thêm số tác dụng chống nấm bao gồm ức chế hô hấp nội 19 sinh, tương tác độc hại với màng phospholipid gián đoạn tổng hợp chitin [50], [51], [52] Các thí nghiệm gần với azoles kết luận hoạt động kháng nấm dẫn xuất triazole ức chế 14α demethylase Hình Cấu trúc phân tử thuốc nhóm azole • Dược động học Nồng độ cao azoles huyết tương thường đạt vòng 2-3 sau sử dụng thuốc Với fluconazole, ravuconazole, 20 posaconazole (nồng độ lên đến 800 mg / ngày), nồng độ đỉnh cao tỉ lệ thuận với liều dùng [48], [53] 21 Fluconazole Các đặc tính dược động học thuốc azol đơn lẻ khác biến thiên chúng trọng lượng phân tử, độ hòa tan, liên kết protein Fluconazole thuốc có trọng lượng phân tử thấp độ hòa tan nước cao Nó thể khả dụng sinh học cao, khoảng 90%, hấp thu khơng bị ảnh hưởng axit dày thức ăn [54], [55], [56] Hiện tại, có dạng uống, viên nén bột pha hỗn dịch, dạng tiêm tĩnh mạch Liều dùng khuyến cáo không bị ảnh hưởng đường dùng thuốc Do thời gian bán hủy tương đối dài dược động học thuốc, fluconazole dùng với liều hàng ngày Fluconazole xâm nhập có hiệu vào hầu hết mô thể người, kể hệ thần kinh trung ương Nồng độ điều trị đạt dịch não tủy nhãn cầu [57] Fluconazole đạt nồng độ cao đường tiết niệu chủ yếu đào thải thận với khoảng 66% đến 76% fluconazole tiết qua nước tiểu [58], [59] Vì vậy, cần giảm liều điều trị bệnh nhân suy thận [60] Không giống triazole khác, fluconazole khơng chuyển hóa nhiều gan khơng cần thiết phải điều chỉnh liều cho bệnh nhân bị suy gan Itraconazole Itraconazole có chế phẩm uống: viên nang dung dịch uống phức tạp với hydroxypropyl-b-cyclodextrin Thuốc kết hợp với cyclodextrin để sử dụng tĩnh mạch chế phẩm không thông dụng Sự hấp thu khả dụng sinh học dạng thuốc uống itraconazole khác Dạng viên nang hấp thu đạt xấp xỉ 55% cải thiện với độ chua dày lượng thức ăn ăn [54], [61], [62] Do đó, khuyến cáo nên dùng chung với thức uống có tính axit thức ăn Nên tránh loại thuốc làm giảm axit dày, chẳng hạn thuốc ức chế bơm 22 proton thuốc chẹn histamine-2 Dạng hỗn dịch uống cókhả dụng sinh học cao, gần 80%, hấp thu itraconazole khơng bị ảnh hưởng tính axit dày ăn vào thức ăn [63] nồng độ huyết thường cao 30% so với dạng viên nén Một số nghiên cứu lâm sàng đánh giá mối liên quan nồng độ huyết itraconazole đáp ứng điều trị cho loạt bệnh nhiễm nấm [64], [65] Nồng độ Itraconazole đo sắc ký lỏng hiệu cao (HPLC) xét nghiệm sinh học Người ta ước lượng nồng độ hợp chất hoạt động, thuốc gốc chất chuyển hóa hydroxyitraconazole hoạt tính [66] Dựa liệu sẵn có, nồng độ itraconazole lớn 0,5 mg / mL khuyến cáo để điều trị bệnh candida miệng dự phòng nhiễm nấm [67] Tuy nhiên, để điều trị nhiễm nấm xâm lấn, nồng độ itraconazole cần phải đạt từ đến mg / ml để đảm bảo điều trị thành cơng [68] • Phổ tác dụng Fluconazole Fluconazole có tác dụng nhiều loại Candida spp quan trọng, bao gồm C albicans, C parapsilosis, C tropicalis, C lusitaniae, C dubliniensis [69] MICs cao Candida spp, bao gồm C glabrata, C guilliermondii C rugosa [70] Cần lưu ý, fluconazole khơng có tác dụng Candida krusei Fluconazole có tác dụng tốt Cryptococcus neoformans [71], [72] Fluconazole khơng có tác dụng Aspergillus spp, Fusarium spp, Scedosporium spp, Mucorales [73], [74], [75], [76] Itraconazole Cũng giống fluconazole, itraconazole tác dụng hầu hết Candida spp, với MICs cao cho C glabrata C Krusei [72], [77], [78] Phổ tần số hoạt động bao gồm mầm bệnh nấm mốc B màng nhầy, H 23 capsulatum, Coccidioides spp, Paracoccidioides spp, Sporothrix schenckii [79], [80], [75], [81] Itraconazole hoạt động chống lại nhiều Aspergillus spp, bao gồm A fumigatus, A flavus, A nidulans, A terreus [82] Itraconazole có tác dụng hạn chế Fusarium spp Mucorales Posaconazole Posaconazole có tác dụng hầu hết Candida spp, bao gồm C albicans, C parapsilosis C, C tropicalis, C lusitaniae, với MIC cao cho C krusei, C glabrata, C guilliermondii [72], [73], [83] Phổ hoạt động posaconazole bao gồm Cryptococcus spp, Coccidioides immitis, B dermatitidis, H capsulatum [72], [75], [84] Posaconazole thể hoạt tính mạnh chống lại Aspergillus spp, bao gồm A fumigatus, A flavus, A niger A terreus [73], [82] Posaconazole có hoạt tính chống lại số Mucorales [82], [85] Isavuconazole Phổ tác dụng isavuconazole bao gồm hầu hết Candida spp, bao gồm C glabrata krusei [86], [87] Isavuconazole có tác dụng với Aspergillus spp, bao gồm A fumigatus, A flavus A terreus [88], [89] Isavuconazole có hoạt tính mạnh Cryptococcus spp tác nhân gây bệnh nấm mốc boricitidis, Coccidioides immitis, H capsulatum [87], [90], [91] Isavuconazole có tác dụng Scedosporium spp vi sinh vật nhóm Mucorales [91], [92] 24 4.3Echinocandins Hình Cấu trúc phân tử Echinocandin Các echinocandins lipopeptides tổng hợp bao gồm cyclic hexapeptides-N liên kết với chuỗi acyl béo Các hợp chất phá vỡ thành tế bào nấm cách ức chế tổng hợp β-1,3 glucan, loại polysaccharide có thành tế bào nhiều loại nấm [93] Đối với Candida spp, điều dẫn đến ức chế hoạt động nấm Đối với Aspergillus spp, echinocandins ức chế phát triển thành tế bào nấm [94] Hiện tại, có loại echinocandins bao gồm caspofungin, micafungin anidulafungin Phổ tác dụng Caspofungin, micafungin, anidulafungin có tác dụng tương tự Các tác nhân có hoạt tính mạnh chống lại nhiều lồi Candida spp, bao gồm C albicans, C glabrata, C dubliniensis, C tropicalis C krusei [95], [96], [97] Đối với chủng C parapsilosis C guilliermondii, MICs thường cao echinocandins thường thuốc kháng nấm hữu ích để điều trị bệnh nhiễm nấm lâm sàng [98] Các echinocandins có tác dụng tốt Aspergillus spp [99], [100] 25 Ngoài ra, echinocandins dường làm tăng hoạt động triazoles chống lại Aspergillus spp thử nghiệm lâm sàng [101], [102] Phổ hoạt động echinocandins không bao gồm Cryptococcus spp, Mucorales, Fusarium spp, Scedosporium spp [74], [76], [82] Tỷ lệ kháng thuốc Candida spp tương đối thấp, 3% [103] Tuy nhiên tỷ lệ kháng Candida glabrata gia tăng báo cáo mức từ 3% đến 15% [104] Dược động học Dược động học thuốc nhóm Echinocandin tương tự [105], [106], [107] Thuốc hấp thu qua đường tiêu hóa thường trình bày dạng tiêm Thuốc sử dụng với liều ngày lần thời gian bán hủy dài (10-26 giờ) Các echinocandins phân bố giới hạn hệ thần kinh trung ương với nồng độ thấp dịch não tủy mắt [108] Vì vậy, echinocandins khơng phải thuốc lý tưởng để điều trị bệnh nhiễm nấm liên quan đến quan này, chẳng hạn viêm màng não viêm nội nhãn nấm Các echinocandins chủ yếu giáng hóa thơng qua thối hố nonenzymatic dẫn đến sản phẩm không hoạt động [109] Sự tiết sản phẩm phân hủy chủ yếu qua phân Chỉ có nồng độ thấp thuốc tiết qua nước tiểu nên thận trọng điều trị nhiễm trùng đường tiểu Mặc dù echinocandins không chuyển hóa nhiều enzyme CYP450, caspofungin micafungin chuyển hóa gan bệnh nhân suy chức gan khuyến cáo giảm liều caspofungin [110] 26 Chỉ định lâm sàng Các thuốc nhóm echinocandin có hiệu để phòng ngừa nhiễm nấm xâm lấn, điều trị theo kinh nghiệm nhiễm nấm, điều trị bệnh bệnh nấm candida [111], [112], [113], [114], [115], [116] Do có tác dụng tương tự, caspofungin, micafungin anidulafungin thường sử dụng thay đổi lẫn Các echinocandins khuyến cáo thuốc để điều trị nhiễm trùng huyết candida nhiễm candida xâm lấn sở phân tích thử nghiệm ngẫu nhiên cho thấy tác dụng nhóm thuốc tốt so với amphotericin B triazoles [111], [117], [118] Các echinocandins có định cho nhiễm nấm candida niêm mạc (miệng thực quản) dựa thử nghiệm chứng minh hiệu tương tự amphotericin B fluconazole [112], [114], [119], [120] Trong thử nghiệm ngẫu nhiên, caspofungin có tác dụng điều trị aspergillus [121], [122] Các hướng dẫn điều trị đề xuất caspofungin micafungin lựa chọn thứ hai [123] Một thử nghiệm đối chứng ngẫu nhiên so sánh đơn trị liệu voriconazole liệu pháp phối hợp với anidulafungin cho thấy nhóm điều trị kết hợp có kết khả quan Tuy nhiên, khác biệt không đáp ứng ý nghĩa thống kê để tạo vượt trội [124] Do đó, chưa có liệu chắn việc sử dụng liệu pháp kết hợp để điều trị aspergillus Micafungin chấp thuận dự phòng nhiễm nấm xâm lấn sở thử nghiệm ngẫu nhiên so sánh với fluconazole người nhận cấy ghép tủy [116] Micafun gin sử dụng để ngăn ngừa nhiễm candida aspergillus 27 4.4Flucytosine Hình Cấu trúc phân tử Flucytosine Flucytosine (5-fluorocytosine, 5-flucytosine, 5-FC) chất chống nấm lâu đời sử dụng [125] Ban đầu tổng hợp vào năm 1957, khơng nhận thấy có đặc tính chống nấm đáng kể năm 1964, tác dụng chống cryptococcus neoformans loài Candida phát [126] Các thử nghiệm lâm sàng người bắt đầu vào cuối năm 1960 cho viêm màng não cryptococcus candida [127], [128] Phổ tác dụng Phổ tác dụng Flucytosine bao gồm nhiều củng nấm thuộc nhóm Candida spp, bao gồm C albicans, C glabrata, C parapsilosis, C tropicalis C krusei C lusitaniae có phổ MICs cao Mặc dù vậy, flucytosine sử dụng để điều trị bệnh candida đơn tình trạng kháng thuốc nhanh chóng phát triển áp dụng đơn trị liệu [127], [129] Flucytosine có tác dụng tốt Cryptococcus spp thường dùng kết hợp với amphotericin B [130] Dược động học Flucytosine có sinh khả dụng cao (80% -90%) Thuốc định sử dụng lần ngày, thời gian bán hủy ngắn đặc tính dược động học [131], [132] 28 Flucytosine có khả tích tụ khắp nơi khoang thể Đặc biệt, thuốc có nồng độ cao dịch não tủy thủy tinh dịch [131], [132] Thuốc không chuyển hóa đáng kể Thuốc chủ yếu tiết qua thận có hoạt tính chống nấm tuyệt vời nước tiểu [133] Các bệnh nhân suy thận làm giảm thải thuốc nên dùng liều kéo dài gấp lần đến lần bệnh nhân có tỷ lệ lọc cầu thận (GFR) 50 Những thay đổi liều dùng hướng dẫn cách theo dõi thuốc trị liệu với mục tiêu nồng độ đỉnh cao từ 30 đến 100 mg / L Chỉ định lâm sàng Flucytosine liệu pháp hàng đầu để điều trị viêm màng não cryptococcus Mặc dù flucytosine có hoạt tính chống lại hầu hết Candida spp, đề kháng phát triển nhanh chóng suốt trình sử dụng, làm hạn chế khả điều trị tác nhân [127], [129] Để ngăn ngừa tình trạng kháng thuốc, flucytosine nên phối hợp với loại thuốc chống nấm bổ sung, chẳng hạn amphotericin B Lưu ý, đơn trị liệu flucytosine lựa chọn để điều trị viêm bàng quang Candida nồng độ flucytosine nước tiểu cao thời gian điều trị tương đối ngắn [73], [131], [134] ... liệu dược động học, phác đồ điều trị liều lượng thích hợp thuốc kháng nấm trẻ sơ sinh, đặc biệt trẻ sơ sinh đẻ non hạn chế Các thuốc để điều trị nhiễm nấm xâm lấn trẻ sơ sinh bao gồm nhóm Enchinocandins... chứng nặng nề tỷ lệ tử vong cao Nấm lây truyền chủ yếu qua da niêm mạc Ở trẻ sơ sinh, bệnh nấm thứ phát lây truyền mẹ sang nhiễm trùng bệnh viện Các thuốc điều trị nấm hàng đầu bao gồm Amphotericin... ĐẶT VẤN ĐỀ Trong năm gần đây, nhiễm nấm vấn đề nghiêm trọng đơn vị hồi sức sơ sinh (NICU) khoa Sơ sinh Đặc biệt, trẻ sơ sinh non tháng đối tượng dễ dàng nhiễm nấm, Candida Albicans tác nhân gây