Luận án tiến sĩ nghiên cứu tổng hợp và khảo sát hoạt tính sinh học của alphitonin, maesopsin và một số dẫn xuất

VIỆN HÀN LÂM KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ VIỆT NAM HỌC VIỆN KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ - DIỆP THỊ LAN PHƯƠNG NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP VÀ KHẢO SÁT HOẠT TÍNH SINH HỌC CỦA ALPHITONIN, MAESOPSIN VÀ MỘT SỐ DẪN XUẤT CỦA CHÚNG LUẬN ÁN TIẾN SĨ HOÁ HỌC HÀ NỘI – 2015 VIỆN HÀN LÂM KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ VIỆT NAM HỌC VIỆN KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ …… ….***………… DIỆP THỊ LAN PHƯƠNG NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP VÀ KHẢO SÁT HOẠT TÍNH SINH HỌC CỦA ALPHITONIN, MAESOPSIN VÀ MỘT SỐ DẪN XUẤT CỦA CHÚNG LUẬN ÁN TIẾN SĨ HỐ HỌC Chun ngành: Hóa Hữu Mã số: 62.44.01.14 NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC: TS NGUYỄN QUỐC VƯỢNG PGS TS TRỊNH THỊ THỦY HÀ NỘI - 2015 i LỜI CAM ĐOAN Tôi xin cam đoan cơng trình nghiên cứu riêng hướng dẫn khoa học TS Nguyễn Quốc Vượng PGS.TS Trịnh Thị Thủy Các số liệu kết nêu luận án trung thực chưa công bố cơng trình khác Tác giả luận án NCS Diệp Thị Lan Phương ii LỜI CẢM ƠN Luận án hồn thành Viện Hóa sinh biển – Viện Hàn lâm Khoa học Công nghệ Việt Nam Kinh phí thực từ đề tài thuộc Quỹ Nafosted, Mã số đề tài 104.01-010.10 (34- Hóa) Trong trình nghiên cứu, tác giả nhận nhiều giúp đỡ quý báu thầy cô, nhà khoa học đồng nghiệp, bạn bè gia đình Trước hết, tơi xin trân trọng cảm ơn nhóm nghiên cứu GS Trần Văn Sung phát hiện, mở hướng nghiên cứu cho luận án Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc nhất, cảm phục kính trọng đến TS Nguyễn Quốc Vượng PGS TS Trịnh Thị Thủy – người thầy tận tâm hướng dẫn khoa học, động viên, khích lệ tạo điều kiện thuận lợi cho suốt thời gian thực hoàn thành luận án Tôi xin chân thành cảm ơn Ban lãnh đạo, hội đồng khoa học, phòng Quản lý tổng hợp Viện Hóa sinh biển; Ban lãnh đạo, phịng Đào tạo Nghiên cứu khoa học Học viện Khoa học công nghệ; tập thể cán bộ, giảng viên Khoa Hóa học, Phòng Tổ chức Cán Ban Giám hiệu Trường Đại học Quy Nhơn tạo điều kiện thuận lợi giúp đỡ suốt thời gian thực luận án Tôi xin trân trọng cảm ơn tập thể cán phịng Cơng nghệ Hóa dược nhiệt tình giúp đỡ, động viên học tập q trình thực nghiệm để hồn thiện luận án Cuối cùng, tơi xin bày tỏ lịng biết ơn chân thành sâu sắc đến tồn thể gia đình, bạn bè người thân, đặc biệt chồng hai gái u q ln quan tâm, khích lệ động viên tơi suốt q trình học tập, nghiên cứu hồn thành luận án Tơi xin trân trọng cảm ơn! Tác giả luận án Diệp Thị Lan Phương iii MỤC LỤC Trang LỜI CAM ĐOAN i LỜI CẢM ƠN ii MỤC LỤC iii DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT DÙNG TRONG LUẬN ÁN vii DANH MỤC CÁC BẢNG x DANH MỤC CÁC HÌNH xi MỞ ĐẦU .1 CHƯƠNG TỔNG QUAN .3 1.1 Các hợp chất flavonoid 1.1.1 Hợp chất flavonoid 1.1.2 Flavonoid glycoside 1.2 Hoạt tính sinh học aurone auronol 1.2.1 Aurone hóa học trị liệu ung thư 1.2.1.1 Aurone chất điều chỉnh kháng đa thuốc qua protein Pgp 1.2.1.2 Sự ức chế Cyclin-Dependent Kinases (CDK) .8 1.2.1.3 Tương tác aurone với thụ thể adenosine .9 1.2.1.4 Aurone chống ung thư thông qua phân chia DNA 10 1.2.1.5 Aurone ức chế hình thành mạch máu khối u 11 1.2.1.6 Aurone tác nhân chống oxi hóa .12 1.2.2 Aurone auronol kháng kí sinh trùng 13 1.2.3 Aurone auronol tác nhân kháng khuẩn, kháng nấm, kháng viêm 14 1.2.4 Aurone tác nhân chống virus .16 1.2.5 Aurone điều trị bệnh da 17 1.2.6 Aurone điều trị bệnh tiểu đường 18 1.2.7 Hệ miễn dịch ảnh hưởng thực vật hệ miễn dịch 18 1.3 Tổng hợp aurone 19 1.3.1 Giới thiệu aurone .19 iv 1.3.2 Cơ sở phương pháp tổng hợp aurone 20 1.3.2.1 Phản ứng Houben - Hoesch .20 1.3.2.2 Phản ứng theo Friedel - Crafts 21 1.3.2.3 Phản ứng ngưng tụ Claisen - Schmidt .21 1.3.3 Tổng hợp aurone từ benzofuranone 22 1.3.3.1 Tổng hợp tiền chất benzofuranone 22 1.3.3.2 Các phương pháp tổng hợp aurone từ benzofuranone .25 1.3.4 Tổng hợp aurone từ chalcone 30 1.3.4.1 Tổng hợp tiền chất chalcone 30 1.3.4.2 Các phương pháp tổng hợp aurone từ chalcone 32 1.4 Tổng hợp auronol 33 1.4.1 Phương pháp tổng hợp auronol theo I.G Sweeny 33 1.4.2 Phương pháp tổng hợp auronol theo Kiehlmann and Li 34 1.4.3 Phương pháp tổng hợp auronol theo Reik Löser 34 1.4.4 Phương pháp tổng hợp auronol theo Srikrishna Mathews 35 1.4.5 Phương pháp bán tổng hợp auronol theo GS Trần Văn Sung 35 1.5 Các phương pháp tổng hợp glycoside 36 1.5.1 Giới thiệu chung glycoside 36 1.5.2 Một số phương pháp tổng hợp O-glucoside .37 1.5.2.1 Phản ứng Michael 37 1.5.2.2 Phản ứng Fischer 37 1.5.2.3 Phản ứng Koenigs-Knorr 38 1.6 Hợp chất chứa nitrile hóa dược phương pháp tổng hợp dẫn xuất nitrile .39 CHƯƠNG ĐỐI TƯỢNG, MỤC TIÊU VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 41 2.1 Đối tượng nghiên cứu 41 2.2 Mục tiêu 41 2.3 Phương pháp nghiên cứu 41 2.3.1 Phương pháp phân lập hợp chất 41 v 2.3.2 Phương pháp tổng hợp tinh chế sản phẩm 42 2.3.3 Phương pháp xác định cấu trúc hóa học 43 2.3.4 Khảo sát hoạt tính ức chế miễn dịch hoạt tính độc tế bào chất tổng hợp .43 2.3.4.1 Hoạt tính kích thích tế bào lympo 43 2.3.4.2 Hoạt tính độc tế bào 44 CHƯƠNG THỰC NGHIỆM 46 3.1 Phân lập tổng hợp auronol auronol glucoside 46 3.1.1 Phân lập auronol glucoside từ Chay Bắc Bộ (A tonkinensis) điều chế maesopsin .46 3.1.1.1 Phân lập maesopsin 4-O-β-D-glucopyranoside (TAT2); alphitonin4-O-β-D-glucopyranoside (TAT6) .46 3.1.1.2 Điều chế maesopsin 48 3.1.2 Bán tổng hợp alphitonin 49 3.1.2.1 Phân lập astilbin từ rễ Thổ phục linh (Smilax glabra Wall ex Roxb.) .50 3.1.2.2 Thủy phân astilbin điều chế taxifolin 52 3.1.2.3 Phản ứng đồng phân hóa taxifolin tổng hợp alphitonin 53 3.1.3 Tổng hợp toàn phần auronol alphitonin maesopsin .54 3.1.3.1 Tổng hợp aurone 56 3.1.3.2 Tổng hợp auronol từ aurone 61 3.1.4 Tổng hợp auronol glucoside alphitonin-4-O-β-D-glucopyranoside (125)65 3.1.5 Tổng hợp dẫn xuất nitrile auronol maesopsin, alphitonin maesopsin-4-O-β-D-glucopyranoside 67 3.1.5.1 Tổng hợp auronol mang nhóm nitrile (chất 126 127) .68 3.1.5.2 Tổng hợp auronol mang hai nhóm nitrile (chất 128 129) .69 3.1.5.3 Tổng hợp auronol glucoside mang nhóm nitrile (chất 130) 71 vi 3.2 Khảo sát hoạt tính sinh học chất tổng hợp .71 3.2.1 Hoạt tính kích thích lympho bào .71 3.2.2 Hoạt tính độc tế bào 73 CHƯƠNG KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN 75 4.1 Phân lập tổng hợp auronol auronol glucoside 75 4.1.1 Hai hợp chất auronol glucoside maesopsin-4-O-β-D-glucopyranoside (116) alphitonin-4-O-β-D-glucopyranoside (125) 75 4.1.1.1 Điều chế auronol maesopsin (98) 83 4.1.2 Bán tổng hợp auronol alphitonin (82) .86 4.1.2.1 Kết khảo sát hàm lượng astilbin rễ thổ phục linh 86 4.1.2.2 Quy trình phân lập astilbin từ rễ Thổ phục linh .87 4.1.2.3 Điều chế taxifolin từ astilbin 89 4.1.2.4 Phản ứng đồng phân hóa taxifolin tổng hợp alphitonin 91 4.1.3 Nghiên cứu phương pháp tổng hợp toàn phần auronol 97 4.1.3.1 Nghiên cứu phương pháp tổng hợp aurone .97 4.1.3.2 Nghiên cứu tổng hợp auronol từ aurone 112 4.1.4 Tổng hợp auronol glucoside alphitonin-4-O-β-D-glucopyranoside .126 4.1.5 Tổng hợp số dẫn xuất nitrile auronol 82 98 131 4.1.6 Tổng hợp dẫn xuất nitrile auronol glucoside 116 .144 4.2 Hoạt tính sinh học hợp chất tổng hợp 148 4.2.1 Hoạt tính kích thích tế bào lympho 150 4.2.2 Hoạt tính độc tế bào 151 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ .154 CÁC CƠNG TRÌNH ĐÃ CƠNG BỐ LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN ÁN 156 TÀI LIỆU THAM KHẢO .157 vii DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT DÙNG TRONG LUẬN ÁN Viết tắt Viết đầy đủ ABCG2 ATP binding cassette sub-family G member Ac Nhóm acetyl AIDS Acquired immunodeficiency syndrome Ag-TAT2 Maesopsin Ag-TAT6 Alphitonin ATP Adenosin triphosphat Bn Nhóm benzyl n-Bu Nhóm n-butyl t-Bu Nhóm tert-butyl CC Column chromatography (Sắc ký cột) CDK Cyclin-dependent kinases CL Cutaneous leishmaniasis COSY Correlated Spectroscopy m-CPBA m-Chloroperbenzoic acid DCM Diclometan DEPT Distortionless Enhancement by Polarisation Transfer (phổ DEPT) DME Dimethoxyethane DMF N,N-Dimethylformamit DNA Deoxyribonucleic acid DPPH 1,1-diphenyl-2-picryl-hydrazyl EC50 Effective concentration 50% (nồng độ có hiệu 50%) ESI-MS Electrospray Ionization Mass Spectrometry (Phổ khối lượng phun mù điện tử ) Et Nhóm ethyl FDA Food and Drug Administration (Cục quản lý thực phẩm dược phẩm Hoa Kỳ) viii HCV Hepatitis C virus (virus viêm gan C) Hep G2 Human hepatocellular carcinoma cell line (dòng tế bào ung thư gan) HIV Human immunodeficiency virus HMBC Heteronuclear Multiple Bond Correlation HPLC High Performance Liquid Chromatography HSQC Heteronuclear Single Quantum Coherence IC50 Imhibitory Concentration 50% (nồng độ ức chế 50%) IR Infrared spectroscopy (phổ hồng ngoại) K562 Chronic myelogenous leukemic cell line (dòng tế bào ung thư máu cấp) KB Human epidemoid carcinoma cell line (dịng tế bào ung thư biểu mơ) LDA Lithium diisopropylamide LPS Lipopolysaccharide LU Lung carcinoma cell lines (dòng tế bào ung thư phổi) MCF-7 Human breast adenocarcinoma cell line (dòng tế bào ung thư vú) MDR Multiple drug resistance Me Nhóm methyl MEM methoxyethoxymethyl MIC Minimal inhibitory concentration (nồng độ ức chế tối thiểu) MOMCl Methylchloromethyl ether NBD2 Nucleotide binding domain NMR Nuclear Magnetic Resonance Spectroscopy (Phổ cộng hưởng từ hạt nhân) Pgp P-glycoprotein PGE2 Prostaglandin E2 Ph Nhóm phenyl PPA Polyphosphoric axit PTT Tribromide trimethylphenylammonium RNA Ribonucleic acid 158 MacFaul, P A.; Morley, A D.; Crawford, J J “A simple in vitro assay for assessing the reactivity of nitrile containing compounds”, Bioorg Med Chem Lett 2009, 19, 1136–1138 10 Fraser F Fleming, Lihua Yao, P C Ravikumar, Lee Funk, and Brian C Shook, “Nitrile-Containing Pharmaceuticals: Efficacious Roles of the Nitrile Pharmacophore”, J Med Chem., 2010, 53, 7902–7917 11 Jianbo Xiao, Tingting Chen, Hui Cao, “Flavonoid glycosylation and biological benefits”, Biotechnology Advances, 2014 12 Attaur Rahman, Muhammad Iqbal Choudhary, Safdar Hayat, Abdul Majeed Khan, and Aftab Ahmed, “Two New Aurones from Marine Brown Alga Spatoglossum variabile”, Chem Pharm Bull., 2001, 49(1) 105-107 13 Qyvind M Andersen and Kenneth R Markhan, “Flavonoids, chemistry, biochemistry and application”, CRC Press, 2006 14 Bruce A.Bohn, “Introduction to flavonoids”, Chemistry and biochemistry of organic natural products, CRC Press, 1999 15 Tsukasa lwashina, “The Structure and Distribution of the Flavonoids in plants”, Journal of Plant Research, 2000, 113, 287-299 16 Jingjun Tan, “Dietary Isoflavones: Aglycones and Glycosides, Chapter General Introduction”, School of Food Science and Nutrition, 2011, 1-24 17 Pedro F Pinheiro and Gonỗalo C Justino, Structural Analysis of Flavonoids and Related Compounds – A Review of Spectroscopic Applications”, Phytochemicals, 2012, p 33-56 (538 pages) 18 Filippos Ververidis, Emmanouil Trantas, Carl Douglas, Guenter Vollmer, Georg Kretzschmar, and Nickolas Panopoulos, “Biotechnology of flavonoids and other phenylpropanoid-derived natural products Part I: Chemical diversity, impacts on plant biology and human health”, Biotechnology Jounal, 2007, 2, 1214–1234 19 Pier-Giorgio Pietta, “Flavonoids as Antioxidants”, Journal Natural Products, 2000, 63,1035-1042 159 20 Kelly E Heim, Anthony R Tagliaferro, Dennis J Bobilya, “Flavonoid antioxidants: chemistry, metabolism and structure-activity relationships”, Journal of Nutritional Biochemistry, 2002, 13, 572-584 21 Alan Crozier, Indu B Jaganath and Michael N Clifford, “Plant Secondary Metabolites, Chapter Phenols, Polyphenols and Tannins: An Overview”, Blackwell, 2006, 1-24 22 Jin-Yi Han, Jin-Tae Hong, Sang-Yoon Nam, Ki-Wan Oh, “Flavonoids and their free radical reactions”, Journal of Biomedical Research, 2009, 10 (2), 45-52 23 Shashank Kumar and Abhay K Pandey, “Chemistry and Biological Activities of Flavonoids: An Overview”, The Scientific World Journal, 2013, Article ID 162750, 16 pages 24 J B Harborne and C A Williams, “Anthocyanins and Other Flavonoids”, Natural Product Reports, 1995, 12, 639- 657 25 J B Harborne and C A Williams, “Anthocyanins and Other Flavonoids”, Natural Product Reports, 1998, 15, 631- 652 26 J B Harborne and C A Williams, “Anthocyanins and Other Flavonoids”, Natural Product Reports, 2001, 18, 310- 333 27 Christine A Williams and Renée J Grayer, “Anthocyanins and other flavonoids”, Natural Product Reports, 2004, 21, 539- 573 28 Nigel C Veitch and Rene´e J Grayer, “Flavonoids and their glycosides, including anthocyanins”, Natural Product Reports, 2008, 25, 555–611 29 Nigel C Veitch and Rene´e J Grayer, “Flavonoids and their glycosides, including anthocyanins”, Natural Product Reports, 2011, 28, 1626–1695 30 Amélia P Rauter, Rui G Lopes and Alice Martins, “C-Glycosylflavonoids: Identification, Bioactivity and Synthesis”, Natural Product Communications, 2007, (11), 1175-1196 31 Ahcène Boumendjel, Frédéric Bois, Anne-Marie Mariotte, Gwenaëlle Conseil, and Attilio Di Petro, “Synthesis and Biological Activity of 4-Alkoxy Chalcones: 160 Potential Hydrophobic Modulators of P-Glycoprotein-Mediated Multidrug Resistance”, Bioorganic & Medicinal Chemistry, 1999, 7, 2691-2695 32 Ahcène Boumendjel, Frédéric Bois, Chantal Beney, Anne-Marie Mariotte,a Gwenaëlle Conseil and Attilio Di Pietro,“B-ring Substituted 5,7- Dihydroxyflavonols with High-Affinity Binding to P-Glycoprotein Responsible for Cell Multidrug Resistance”, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2001, 11, 75-77 33 Ahcène Boumendjel, Attilio Di Pietro, Charles Dumontet, Denis Barron, “Recent advances in the discovery of flavonoids and analogs with high-affinity binding to P-glycoprotein responsible for cancer cell multidrug resistance”, Medicinal Research Reviews, 2002, 22, 512–529 34 Ahcène Boumendjel, “Aurones: a subclass of flavones with promising biological potential, Curr Med Chem, 2003, 10, 2621-30 35 Ahcène Boumendjel, Mohamed Hadjeri, Magali Barbier, Xavier Ronot, AnneMarie Mariotte and Jean Boutonnat, “Modulation of P-Glycoprotein-Mediated Multidrug Resistance by Flavonoid Derivatives and Analogues”, J Med Chem., 2003, 46, 2125-213 36 Radka Václavíková, Ahcene Boumendjel, Marie Ehrlichová, Jan Ková and Ivan Gut, “Modulation of paclitaxel transport by flavonoid derivatives in human breast cancer cells Is there a correlation between binding affinity to NBD of Pgp and modulation of transport?”, Bioorganic & Medicinal Chemistry, 2006, 14, 4519–4525 37 Gilles Comte, Jean-Baptiste Daskiewicz, Christine Bayet, Gwenaeălle Conseil, Armelle Viornery- Vanier, Charles Dumontet, Attilio Di Pietro, and Denis Barron, “C-Isoprenylation of Flavonoids Enhances Binding Affinity toward PGlycoprotein and Modulation of Cancer Cell Chemoresistance”, J Med Chem., 2001, 44, 763-768 38 Frédéric Bois, Chantal Beney, Ahcène Boumendjel, Anne-Marie Mariotte, Gwenaëlle Conseil, and Attilio Di Pietro, “Halogenated Chalcones with High- 161 affinity Binding to P-Glycoprotein: Potential Modulators of Multidrug Resistance”, J Med Chem., 1998, 41, 4161-4164 39 Ahcène Boumendjel, Chantal Beney, Nabajyoti Deka, Anne- Marie Mariotte, Martin Ata Lawson, Doriane Trompier, Hélène Baubichoncortay, and Attilio Di Pietro, “4-Hydroxy-6-methoxyaurones with High-Affinity Binding to Cytosolic Domain of P-Glycoprotein”, Chem Pharm Bull., 2002, 50 (6), 854—856 40 Sridhar Mani, Chenguang Wang, Kongming Wu, Richard Francis and Richard Pestell, “Cyclin- dependent kinase inhibitors: novel anticancer agents”, Exp Opin Invest Drugs, 2000, (8), 1849- 1870 41 Marcos Malumbres and Mariano Barbacid, “Cell cycle, CDKs and cancer: a changing paradigm”, Nature Reviews Cancer, 2009, 9, 153-166 42 Romain Haudecoeur, “Pharmacochimie des aurones pour la modulation d′enzymes ”, Thèse cotutelle internationale, Université de Genève , 2011, 293 papes 43 Joseph Schoepfer, Heinz Fretz, Bhabatosh Chaudhuri, Lionel Muller, Egge Seeber, Laurent Meijer, Olivier Lozach, Eric Vangrevelinghe, and Pascal Furet, “Structure-Based Design and Synthesis of 2-Benzylidene-benzofuran-3-ones as Flavopiridol Mimics”, J Med Chem., 2002, 45, 1741-1747 44 Kenneth A Jacobson and Zhan-Guo Gao, “ Adenosine receptors as therapeutic targets”, Nature reviews, 2006, 5, 247- 264 45 Kenneth A Jacobson, Stefano Moro, John A Manthey, Patrick L West and Xiao-duo Ji, “Interaction of flavones and other phytochemiscals with adenosine receptors”, Adv Exp Med Biol., 2002, 505, 163–171 46 Li Huang, Monroe E Wall, Mansukh C Wani, Hernán Navarro, Thawatchai Santisuk, Vichai Reutrakul, Eun-Kyoung Seo, Norman R Farnsworth, and A Douglas Kinghorn, “New Compounds with DNA Strand-Scission Activity from the Combined Leaf and Stem of Uvaria hamiltonii”, J Nat Prod., 1998, 61, 446450 162 47 A Douglas Kinghorn, Norman R Farnsworth, D Doel Soejarto Geoffrey A Cordell1, John M Pezzuto1, George O Udeani, Mansukh C Wani, Monroe E Wall, Hernán A Navarro, Rob A Kramer, Ana T Menendez, Craig R Fairchild, Kate E Lane, Salvatore Forenza, Dolotrai M Vyas, Kin S Lam and Yue-Zhong Shu, “Novel strategies for the discovery of plantderived anticancer agents”, Pure Appl Chem., 1999, 71, 1611-1618 48 Robert S Kerbel, “Tumor angiogenesis: past, present and near future”, Carcinogenesis, 2000, 21 (3), 505- 515 49 Cheng H, Zhang L, Liu Y, Chen S, Cheng H, Lu X, Zheng Z, Zhou GC, “Design, synthesis and discovery of 5-hydroxyaurone derivatives as growth inhibitors against HUVEC and some cancer cell lines” European Journal of Medicinal Chemistry, 2010, 45, 5950-5957 50 Douglas Hanahan and Judah Folkman, “ Patterns and Emerging Mechanisms of the Angiogenic Switch during Tumorigenesis”, Cell, 1996, 86, , 353–364 51 Judah Folkman, “Angiogenesis”, Annu Rev Med., 2006, 57,1–18 52 T Browder, C.E Butterfield, B.M Kräling, B Shi, B Marshall, M.S O′Reilly, J Folkman, “Antiangiogenic Scheduling of Chemotherapy Improves Efficacy against Experimental Drug-resistant Cancer”, Cancer Res 2000, 60, 1878-1886 53 Judah Folkman, “ Angiogenesis: an organizing principle for drug discovery?”, Nat Rev Drug Discov., 2007, 6,273-286 54 Martin E Eichhorn, Sebastian Strieth, Marc Dellian, “Anti-vascular tumor therapy: recent advances, pitfalls and clinical perspectives”, Drug Resistance Updates, 2004, 7, 125–138 55 Hong-May Sim, Chong-Yew Lee, Pui Lai Rachel Ee, Mei-Lin Go, “Dimethoxyaurones: Potent inhibitors of ABCG2 (breast cancer resistance protein)”, European journal of pharmaceutical sciences, 2008, 35, 293- 306 56 Hong May Sim, Ker Yun Loh, Wee Kiang Yeo, Chong Yew Lee, and Mei Lin Go, “Aurones as Modulators of ABCG2 and ABCB1: Synthesis, and Structure– Activity Relationships”, Chem.Med.Chem., 2011, 6, 713 – 724 163 57 Hans E Westenburg, Kon-Joo Lee, Sang Kook Lee, Harry H S Fong, Richard B van Breemen, John M Pezzuto, and A Douglas Kinghorn, “Activity-Guided Isolation of Antioxidative Constituents of Cotinus coggygria”, J Nat Prod., 2000, 63, 1696-1698 58 Anastasia Detsi, Maya Majdalani, Christos A Kontogiorgis, Dimitra Hadjipavlou-Litina, Panagiotis Kefalas, “Natural and synthetic 2′-hydroxychalcones and aurones: Synthesis, characterization and evaluation of the antioxidant and soybean lipoxygenase inhibitory activity”, Bioorg Med Chem., 2009, 17, 8073–8085 59 Somepalli Venkteswarlu, Gopala K Panchagnula & Gottumukkala V Subbaraju, “Synthesis Tetrahydroxyaurone, a and Antioxidative Metabolite of Activity Bidens of frondosa”, 3′,4′,6,7Bioscience, Biotechnology, and Biochemistry, 2004, 68(10), 2183-2185 60 Oliver Kayser and Albrecht F Kiderlen, “ Leishmanicidal Activity of Aurones”, Tokai J Exp Clin Med., 1999, 23 (6), 423-426 61 Oliver Kaysera, Ming Chenb, Arsalan Kharazmib and Albrecht F Kiderlen, “Aurones Interfere with Leishmania major Mitochondrial Fumarate Reductase”, Z Naturforsch., 2002, 57c, 717- 720 62 Oliver Kayser, Albrecht F Kiderlen, Folkens U and Kolodziej H “In vitro leishmanicidal activity of aurones”, Planta Med., 1999, 65, 316 -319 63 Oliver Kayser, Albrecht F Kiderlen, Brun R., “In vitro activity of aurones against Plasmodium falciparum strains K1 and NF54”, Planta Med., 2001, 67(8), 718-721 64 Oliver Kayser, Albrecht F Kiderlen, S.L Croft, “Natural products as antiparasitic drugs”, Parasitol Res, 2003, 90, S55–S62 65 Florence Souard, Sabrina Okombi, Chantal Beney, Séverine Chevalley, Alexis Valentin, Ahcène Boumendjel, “1-Azaaurones derived from the naturally ccurring aurones as potential antimalarial drugs”, Bioorg Med Chem., 2010, 18, 5724–5731 164 66 Patent Evaluation, “Antifungal - antimicrobial aurone derivatives”, Exp Opin Ther Patents, 1998, 8(2), 191- 193 67 Babasaheb P Bandgar, Sachin A Patil, Balaji L Korbad, Satish C Biradar, Shivraj N Nile, Chandrahasya N Khobragade, “Synthesis and biological evaluation of a novel series of 2,2-bisaminom ethylated aurone analogu es as anti-inflammatory and antimicrobial agents”, European Journal of Medicinal Chemistry, 2010, 45, 3223- 3227 68 Seo Young Shin, Min Cheol Shin, Ji-Sun Shin, Kyung-Tae Lee, Yong Sup Lee, “Synthesis of aurones and their inhibitory effects on nitric oxide and PGE2 productions in LPS-induced RAW 264.7 cells”, Bioorg Med Chem Lett , 2011, 21, 4520–4523 69 Chwan -Fwu Lin, Yi-Ju Chen, Yu-Ling Huang, Wen-Fei Chiou, Jen-Hwey Chiu and Chien-Chih Chen, “A new auronol from Cudrania cochinchinensis”, Journal of Asian Natural Products Research, 2012, 14(7), 704–707 70 Ai-Lin Liu, Hai-Di Wang, Simon MingYuen Lee, Yi-Tao Wang, Guan-Hua Du, “Structure–activity relationship of flavonoids as influenza virus neuraminidase inhibitors and their in vitro anti-viral activities”, Bioorg Med Chem., 2008, 16, 7141–7147 71 Romain Haudecoeur, Abdelhakim Ahmed-Belkacem, Wei Yi, Antoine Fortune, Rozenn Brillet, Catherine Belle, Edwige Nicolle, Coralie Pallier, Jean-Michel Pawlotsky, and Ahcene Boumendjel, “Discovery of Naturally Occur ring Aurones That Are Potent Allosteric Inhibitors of Hepatitis C Virus RNA-Depe ndent RNA Polymerase”, J Med Chem., 2011, 54, 5395–5402 72 Carole Dubois, Romain Haudecoeur, Maylis Orio, Catherine Belle, Constance Bochot, Ahcène Boumendjel, Renaud Hardré, Hélène Jamet, Marius Réglier, “Versatile effects of aurone structure on mushroom tyrosinase activity”, Chem.Bio.Chem., 2012, 13, 559 – 565 73 Sabrina Okombi, Delphine Rival,Se´bastien Bonnet, Anne-Marie Mariotte, Eric Perrier, and Ahcène Boumendjel, “Discovery of Benzylidenebenzofuran-3(2H)- 165 one (Aurones) as Inhibitors of Tyrosinase Derived from Human Melanocytes”, J Med Chem., 2006, 49, 329-333 74 Barbara MLinar, Janja Marc, Andrej Janež, Marija Pfeifer, “Molecular mechanisms of insulin resistance and associated diseases”, Clinica Chimica Acta, 2007, 375, 20 – 35 75 Cristina Coman, Olivia Dumitriţa Rugină, Carmen Socaciu, “Plants and Natural Compounds with Antidiabetic Action”, Not Bot Horti Agrobo, 2012, 40(1), 314325 76 Mi-Young Song, Gil-Saeng Jeong, Kang-Beom Kwon, Sun-O Ka, Hyun-Young Jang, Jin-Woo Park, Youn-Chul Kim, and Byung-Hyun Park, “Sulfuretin protects against cytokine-induced β-cell damage and prevents streptozotocin-induced diabetes”, Exp Mol Med., 2010, 42(9), 628–638 77 L K Dung, T T Thuy, T V Sung, P T Ninh, “Phenol glycosides from Vietnamese Artocarpus tonkinensis”, Tạp chí dược liệu, 2004, (1), 2-6 78 Harkat H, Blanc A, Weibel JM, Pale P., “Versatile and expeditious synthesis of aurones via AuI-catalyzed cyclization”, Journal of Organic Chemistry, 2008, 73, 1620-1623 79 Jong TT, Leu SJ “Intramolecular cyclisation catalysed by silver(I) ion; a convenient synthesis of aurones” Journal of the Chemical Society, 1990, 1, 423424 80 Changqing Liu, Zhannan Zhang, Jitan Zhang, Xing Liu, and Meihua Xie, “Regioselective Synthesis of Aurone Derivatives via PBu3-Catalyzed Cyclization of 2-Alkynoylphenols”, Chin J Chem., 2014, 32, 1233-1237 81 Zhong-Wei An, Catellani M, Chiusoli GP “Palladium-catalyzed synthesis of aurone from salicyloyl chloride and phenylacetylene”, Journal of Organometallic Chemistry, 1990, 397, 371-373 82 G A Kraus, V Gupta., “Divergent approach to flavones and aurones via dihaloacrylic acids Unexpected dependence on the halogen atom”, Org Lett 2010, 12, 5278-5280 166 83 Nishida J, Kawataba J., “DPPH radical scavenging reaction of hydroxy- and methoxychalcones”, Bioscience, Biotechnology, and Biochemistry, 2006, 70, 193-202 84 Chong-Yew Lee, Eng-Hui Chew, Mei-Lin Go, “Functionalized aurones as inducers of NAD(P)H: quinone oxidoreductase that activate AhR/XRE and Nrf2/ARE signaling pathways: Synthesis, evaluation and SAR”, European Journal of Medicinal Chemistry, 2010, 45, 2957-2971 85 Ahmed Mustafa, “The Chemistry of heterocyclic compounds Chapter V Benzofuranone”, John Wiley & Sons Inc., 1974, 210- 296 86 Laszlo Kurti, Barbara Czako, “Strategic Applications of Named Reactions in Organic Synthesis: Background and Detailed Mechanisms”, Academic Press, 2005, 758 papes 87 Eric Perrier, Okombi Sabrina, Rival Delphine, Ahcène Boumendjel, Mariotte Anne-Marie, “A method of cosmetic depigmentation care by applying at least one aurone”, European Patent Application, EP 709 964 A2, 2006 88 Zerong Wang, “Comprehensive Organic Name Reactions and Reagents 334, Houben-Hoesch Reaction”, John Wiley & Sons Inc., 2010, 1496- 1500 89 Jie Jack Li, “Name Reactions: A Collection of Detailed Mechanisms and Synthetic Appilication, Fifth Edition”, Springer International Publishing Switzerland, 2014, 325-326 90 C Brehm, P J Zimmermann, S Zemolka, A Palmer, W Buhr, S Postius, W.A Simon, M Herrmann, “Pharmaceutically active dihydrobenzofuranesubstituted benzimidazole derivatives”, PCT Int Appl WO 2008/084067, 2008 91 Bradford P Mundy, Michael G Ellerd, Frank G Favaloro, “Name reactions and reagents in organic synthesis”, A John Wiley & Sons, Inc., 2005 92 Alka N Choudhary, Vijay Juyal, “Synthesis of chalcone and their derivetives as antimicrobial agents”, Int J Pharm Pharm Sci, 2011, (3), 125-128 167 93 Sabrina Okombi, “Recherche et etude de molécules activité antityrosinase et leur utilisation comme agents d´epigmentants en dermo cosmétique” Organic chemistry Thèse de Doctorat, Université Joseph Fourier - Grenoble , 2005 94 Beney C, Mariotte AM and Boumendjel A, “An efficient synthesis of 4,6dimethoxyaurones”, Heterocycles, 2001, 55, 967–972 95 Min Zhang, Xiao-Hua Xu, Yan Cui, Long-Guan Xiea and Chui-Hua Kong, " Synthesis and herbicidal potential of substituted a urones”, Pest Manag Sci, 2012, 68(11), 1512-22 96 G Büchi, M Weinreb, “Total syntheses of aflatoxins M1 and G1 and an improved synthesis of aflatoxin B1”, J Am Chem Soc 1971, 93, 746-752 97 Bolek D, Gütschow M “Preparation of 4,6,3′,4′-tetrasubstituted aurones via aluminium oxide-catalyzed condensation”, Journal of Heterocyclic Chemistry, 2005, 42, 1399-1403 98 Nadri H, Pirali-Hamedani M, Moradi A, Sakhteman A, Vahidi A, Sheibani V, Asadipour A, Hosseinzadeh N, Abdollahi M, Shafiee A, Foroumadi A., “5,6Dimethoxybenzofuran-3-one derivatives: a novel series of dual Acetylcholinesterase/Butyrylcholinesterase inhibitors bearing benzyl pyridinium moiety”, Journal of Pharmaceutical Sciences, 2013, 21(1), 15 99 Chuang Chuang Li, Zhi Xiang Xie, Yan Dong Zhang, Jia Hua Chen, and Zhen Yang, “Total synthesis of wedelolactone” J Org Chem, 2003, 68, 8500–8504 100 Walter M Bryant 111, George F Huhn, “A Practical Preparation of 7Methoxy-3(2H)-benzofuranone”, Synthetic communications, 1995, 25(6), 915920 101 Varma RS, Varma M., “Alumina-mediated condensation A simple synthesis of aurones”, Tetrahedron Letters, 1992, 33, 5937-5940 102 Venkateswarlu S, Panchagnula GK, Subbaraju GV., “Synthesis and antioxidative activity of 3′,4′,6,7-tetrahydroxyaurone, a metabolite of Bidens frondasa”, Bioscience, Biotechnology, and Biochemistry, 2004, 68, 2183-2185 168 103 Morimoto M, Fukumoto H, Nozoe T, Hagiwara A, Komai K., “Synthesis and insect antifeedant activity of aurones against Spodoptera litura larvae”, Journal of Agricultural and Food Chemistry, 2007, 55, 700-705 104 Manjulatha, K.; Srinivas, S.; Mulakayala, N.; Rambabu, D.; Prabhakar, M.; Arunasree, K.M.; Alvala, M.; Rao, M.V.B.; Pal, M., “Ethylenediamine diacetate (EDDA) mediated synthesis of aurones under ultrasound: Their evaluation as inhibitors of SIRT1”, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2012, 22, 6160–6165 105 T A Geissman, J B Harborne, “Anthochlor pigments X Aureusin and cernuoside” J Am Chem Soc., 1955, 77, 4622-4624 106 Didier Villemin, Benoit Martin and Nathalie Bar, “Application of Microwave in Organic Synthesis Dry Synthesis of 2-Arylmethylene-3(2)- naphthofuranones”, Molecules, 1998, 3, 88–93 107 Wen-Sen Li, Zhenrong Guo, John Thornton, Kishta Katipally, Richard Polniaszek, John Thottathil, Truc Vu and Michael Wong, “Synthesis of substituted 2,3-dihydrobenzofuran in a process involving a facile acyl migration”, Tetrahedron Letters, 2002, 43, 1923–1925 108 Andre´ Fougerousse, Emmanuel Gonzalez, and Raymond Brouillard, “A Convenient Method for Synthesizing 2-Aryl-3-hydroxy-4-oxo-4H-1-benzopyrans or Flavonols”, J Org Chem., 2000, 65, 583-586 109 Michael G Thomas, Chris Lawson, Nigel M Allanson, Bruce W Leslie, Joanna R BottomLey, Andrew McBride and Oyinkan A Olusanya, “A Series of 2(Z)-2-Benzylidene-6,7-dihydroxybenzofuran-3(2H)-ones as Inhibitors of Chorismate Synthase”, Bioorg Med Chem Lett., 2003, 13, 423–426 110 Nicholas J Lawrence, David Rennison, Alan T McGown and John A Hadfield, “The Total Synthesis of an Aurone Isolated from Uvaria hamiltonii: Aurones and Flavones as Anticancer Agents”, Bioorg Med Chem Lett., 2003, 13, 3759–3763 169 111 Zhao X, Liu J, Xie Z, Li Y., “A one-pot synthesis of aurones from substituted acetophenones and benzaldehydes: A concise synthesis of aureusidin”, Synthesis, 2012, 44, 2217–2224 112 Hai Chen, Xiao-Dong Qi and Ping Qiu, “A novel synthesis of aurones: Their in vitro anticancer activity against breast cancer cell lines and effect on cell cycle, apoptosis and mitochondrial membrane potential”, Bangladesh J Pharmacol, 2014, 9, 501-510 113 Suresh Kumar, “An improved one-pot and eco-friendly synthesis of aurones under solvent-free conditions”, Green Chemistry Letters and Reviews, 2014, (1), 95-99 114 Fang Dong a,b, Cheng Jian, Fei Zhenghao, Gong Kai, Liu Zuliang, “Synthesis of chalcones via Claisen–Schmidt condensation reaction catalyzed by acyclic acidic ionic liquids”, Catalysis Communications, 2008, 9, 1924–1927 115 Hua Qian and Dabin Liu, “Synthesis of Chalcones via Claisen-Schmidt Reaction Catalyzed by Sulfonic Acid-Functional Ionic Liquids”, Ind Eng Chem Res., 2011, 50, 1146–1149 116 Suvitha Syam, Siddig Ibrahim Abdelwahab, Mohammed Ali Al-Mamary and Syam Mohan “Synthesis of Chalcones with Anticancer Activities”, Molecules 2012, 17, 6179-6195 117 Ezzat Rafiee, Farzaneh Rahimi, “A green approach to the synthesis of chalcones via Claisen-Schmidt condensation reaction using cesium salts of 12tungstophosphoric acid as a reusable nanocatalyst”, Monatsh Chem, 2013, 144, 361–367 118 M.R.Jayapal and N.Y Sreedhar, “Synthesis and characterization of 4hydroxybchalcone by aldol condensation using SOCl2/EtOH”, Int J Curr Pharm Res, 2010, (4), 60-62 119 Yu Wei, Jinghua Tang, Xuefeng Cong and Xiaoming Zeng, “ Practical Metalfree Synthesis of Chalcone Derivatives via a Tandem Cross-DehydrogenativeCoupling/Elimination Reaction”, Greeen chemistry, 2013, S1-S51 170 120 K.J Jarag, D.V Pinjari, A.B Pandit, G.S Shankarling, “Synthesis of chalcone (3-(4-fluorophenyl)-1-(4-methoxyphenyl)prop-2-en-1-one): advantage of sonochemical method over conventional method”, Ultrasonics Sonochemistry, 2011, 18, 617–623 121 K.L Ameta , Nitu S Rathore and Biresh Kumar, “ Synthesis of some novel chalcones and their facile one - pot conversion to 2-aminobenzene-1,3dicarbonitriles using malononitrile”, Analele Universităţii din Bucureşti – Chimie (serie nouă), India, 2011, 20 (1),15 – 24 122 Haruo Sekizaki, “Synthesis of 2-benzylidene-3(2H)-benzofuran-3-ones (aurones) by oxidation of 2′-hydroxychalcones with mercury(II) acetate” Bull Chem Soc Jpn 1988, 61, 1407-1409 123 N N Agrawal, P A Soni., “A new process for the synthesis of aurones by using mercury (II) acetate in pyridine and cupric bromide in dimethyl sulfoxide”, Indian J Chem., 2006, 45B, 1301-1303 124 Clemens Zwergela, Franỗois Gaaschta,b, Sergio Valentea, Marc Diederichb, Denyse Bagrela and Gilbert Kirsch, “Aurones: Interesting Natural and Synthetic Compounds with Emerging Biological Potential”, Natural Product Communications, 2012, (3), 389- 394 125 Céu M Sousa, Jérôme Berthet, Stephanie Delbaere, Paulo J Coelho, “ One pot synthesis of aryl s ubstituted aurones”, Dyes and Pigments., 2011, 92, 537-541 126 Marina Roussaki, Sofia Costa Lima, Anna-Maria Kypreou, Panagiotis Kefalas, Anabela Cordeiro da Silva and Anastasia Detsi, “Aurones: A Promising Heterocyclic Scaffold for the Development of Potent Antileishmanial Agents”, International Journal of Medicinal Chemistry, 2012, 1-8 127 Lévai A, Tókés AL., “Synthesis of aurones by the oxidative rearrangement of 2′-hydroxychalcones with thallium (III) nitrate”, Synthetic Communication, 1982, 12, 701-707 171 128 K Thakkar, M Cushman., “A novel oxidative cyclization of 2′hydroxychalcones to 4-methoxyaurones by thallium(III)nitrate”, Tetrahedron Lett 1994, 35, 6441-6444 129 K Thakkar, M Cushman., “A novel oxidative cyclization of 2′hydroxychalcones to 4,5-dialkoxyaurones by thallium(III) nitrate”, J Org Chem 1995, 60, 6499-6510 130 G Bose, E Mondal, A T Khan, M J Bordoloi, “An environmentally benign synthesis of aurones and flavones from 2′-acetoxychalcones using ntetrabutylammonium tribromide”, Tetrahedron Lett., 2001, 42, 8907-8909 131 Birch, A J.; Ritchie, E.; Speake, R N., “The Structure of Alphitonin”, J Chem Soc, 1960, 3593 −3599 132 Paul W Elsinghorst, Taner Cavlar, Anna Muller, Annett Braune, Michael Blaut, and Michael Gutschow, "The Thermal and Enzymatic Taxifolin−Alphitonin Rearrangement", J Nat Prod., 2011, 74, 2243−2249 133 J G Sweeny et al., “Sodium - ammonia reduction of flavonols,” J Org Chem., 1979, 44 (9), 1494 - 1496 134 E Kiehlmann et al., “Isomerization of dihydroquercetin”, J Nat Prod., 1995, 58 (3), 450-455 135 Reik Loeser, Marta Chlupacova, Ales Marecek, Veronika Opletalova, Michael Guetschov, “Synthetic studies towards the preparation of 2-benzyl-2hydroxybenzofuran-3(2H)-one, the Prototype of Natural Occuring Hydrated Auronols”, Helvetica Chimica Acta, 2004, 87, 2597 - 2601 136 A Srikrishna & M Mathews, “Synthesis of dimethyl ether of marsupsin”, Indian Journal of Chemistry , 2009, 48B, 383-385 137 Nicola Pozzesi, Sara Pierangeli, Carmine Vacca, Lorenzo Falchi, Valentina Pettorossi, Maria Paola Martelli, Trinh Thi Thuy, Pham Thi Ninh, Anna Marina Liberati, Carlo Riccardi, Tran Van Sung, Domenico V Delfino, “Maesopsin-4-Oβ-D-glucoside, a natural compound isolated from the leaves of Artocarpus 172 tonkinensis, inhibits proliferation and up-regulates HMOX1, SRXN1 and BCAS3 in acute myeloid leukemia” Journal of Chemotherapy, 2011, 23 (3), 150-157 138 Tran Van Loc, Tran Van Chien, Tran Duc Quan, Pham Van Ly, Trinh thi Thuy, Tran Van Sung, “Isolation of dihydrokaempferol 3-O-α-l-rhamnopyranoside and astibin from the Similax glabra roots and their transformation into auronols”, Vietnamese Academy of Science and Technology, 2007, 45(3A), 138-141 139 Caroline Emilie Paul, “Protecting Group-Free Synthesis of Glycosides”, Master of Sciences, Graduate Department of Chemistry, University of Toronto, 2010 140 Marco Brito-Arias, “Synthesis and Characterization of Glycosides”, Springer Science & Business Media, 2007, 351 papes 141 Momcilo Miljkovic´, “Carbohydrates, Synthesis, Mechanisms, and Stereoelectronic Effects”, Springer Science & Business Media, 2009, 543 papes 142 Zdeněk Wimmer, Lucie Pechová and David Šaman, “Koenigs-Knorr Synthesis of Cycloalkyl Glycosides”, Molecules, 2004, 9, 902-912 143 Jin-Hwan Kim, Hai Yang, Jin Park, and Geert-Jan Boons, “A General Strategy for Stereoselective Glycosylations”, J Am Chem Soc., 2005, 127, 12090-12097 144 Nguyễn Quốc Vượng, Vũ Văn Chiến, Nguyễn Thị Thu, Diệp Thị Lan Phương, Phạm Văn Cường, Châu Văn Minh, “Khảo sát hàm lượng Astilbin rễ Thổ phục linh (Smilax Glabra Roxb.) bán tổng hợp Alphitonin phương pháp đồng phân hóa Taxifolin”, Tạp chí hóa học, 2013, T 51, 208-212 145 Quoc Vuong Nguyen, Phuong Diep Thi Lan, Hang Pham Thi, Van Chien Vu, Tuan Nguyen Le, Van Minh Chau and Van Cuong Pham, “Facile, ProtectionFree, One-Pot Synthesis of Aureusidin”, Natural Product Communications, 2014, (11), 1563-1566 ... KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ VIỆT NAM HỌC VIỆN KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ …… ….***………… DIỆP THỊ LAN PHƯƠNG NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP VÀ KHẢO SÁT HOẠT TÍNH SINH HỌC CỦA ALPHITONIN, MAESOPSIN VÀ MỘT SỐ DẪN XUẤT CỦA... chọn đề tài: ? ?Nghiên cứu tổng hợp khảo sát hoạt tính sinh học alphitonin, maesopsin số dẫn xuất chúng” Các nhiệm vụ luận án: - Phân lập hợp chất alphitonin-4-O-β-D-glucoside (TAT6) maesopsin- 4O-β-D-glucoside... tonkinensis A Chev.) - Nghiên cứu tổng hợp auronol alphitonin maesopsin số dẫn xuất nitrile chúng - Nghiên cứu phản ứng glucoside hóa tổng hợp alphitonin-4-O-β-Dglucoside - Khảo sát hoạt tính kích thích