Khảo sát điều kiện phản ứng và kiểm tra độ tinh khiết trong tổng hợp aspirin

ĐẠI HỌC ĐÀ NẴNG ĐẠI HỌC SƯ PHẠM ĐÀ NẴNG KHOA HÓA LÊ THỊ NGỌC CHIẾN KHẢO SÁT ĐIỀU KIỆN PHẢN ỨNG VÀ KIỂM TRA ĐỘ TINH KHIẾT TRONG TỔNG HỢP ASPIRIN KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP Đà Nẵng - 2016 LỜI CẢM ƠN Em xin chân thành cảm ơn cô giáo ThS Đỗ Thị Thúy Vân giao đề tài tận tình hướng dẫn, giúp đỡ em suốt thời gian nghiên cứu hồn thành tốt khóa luận Em xin chân thành cảm ơn thầy cô giáo mơn thầy cơng tác phịng thí nghiệm khoa Hóa trường Đại học Sư phạm - Đại học Đà Nẵng nhiệt tình giúp đỡ, tạo điều kiện thuận lợi cho em thời gian nghiên cứu làm khóa luận Trong q trình làm khóa luận, bước đầu làm quen với nghiên cứu khoa học nên khó tránh khỏi thiếu sót, em mong Thầy, Cô bỏ qua em mong nhận ý kiến đóng góp, bổ sung Thầy, Cơ để em thu nhận thêm nhiều kiến thức kinh nghiệm cho thân sau Cuối cùng, em xin chúc quý thầy cô sức khỏe, hạnh phúc thành công sống nghiệp giảng dạy Em xin chân thành cảm ơn ! Đà Nẵng, ngày… tháng … năm 2016 Sinh Viên Lê Thị Ngọc Chiến MỤC LỤC Trang LỜI CẢM ƠN LỜI NÓI ĐẦU Lý chọn đề tài Mục đích chọn đề tài Đối tượng phạm vi nghiên cứu Phương pháp nghiên cứu 4.1 Phương pháp lý thuyết 4.2 Phương pháp thực nghiệm CHƯƠNG I: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 Tổng quan Aspirin 1.1.1 Tên gọi nguồn gốc 1.1.2 Dạng thuốc hàm lượng 1.1.3 Tác dụng dược lý chế tác dụng Aspirin 10 1.1.4 Chỉ định điều trị 12 1.1.5 Cơ chế tổng hợp 12 1.1.6 Tiêu chuẩn Aspirin 14 1.1.7 Cơ chế kết tinh lại Aspirin 15 1.2 Ảnh hưởng yếu tố nhiệt độ đến 15 1.3 Phương pháp đo HPLC 17 CHƯƠNG II: NGHIÊN CỨU THỰC NGHIỆM 19 2.1 Hóa chất dụng cụ 19 2.2 Các nghiên cứu thực nghiệm 19 2.2.1 Sơ đồ nghiên cứu 19 2.2.2 Quy trình tổng hợp 20 2.2.3 Kiểm nghiệm Aspirin 20 2.2.3.1 Định tính Aspirin 20 2.2.3.2 Thử độ tinh khiết 21 2.2.3.3 Định lượng Aspirin 22 2.2.4 Khảo sát thay đổi nhiệt độ đến trình 24 tổng hợp Aspirin CHƯƠNG III: KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN 25 3.1 Kết tổng hợp định tính 25 3.1.1 Kết tổng hợp Aspirin 25 3.1.2 Kết định tính Aspirin 26 3.2 Kết định lượng Aspirin 28 3.2.1 Định lượng phương pháp trung hòa 28 3.2.2 Định lượng phương pháp HPLC 30 CHƯƠNG IV: KẾT LUẬN 35 TÀI LIỆU THAM KHẢO 37 LỜI NÓI ĐẦU Lý chọn đề tài Ngày nay, sống đại, khoa học ngày phát triển với tiến lớn làm sống người thay đổi Đời sống tinh thần vật chất nâng cao, đồng nghĩa với việc nhu cầu chất lượng thuốc phải nâng cao đáng kể nên đòi hỏi nhà sản xuất phải nâng cao hiệu thuốc chữa bệnh để nhằm đáp ứng với nhu cầu người tiêu dùng Nhằm nâng cao hiệu thuốc trình điều trị, việc nghiên cứu yếu tố tác động từ mơi trường bên ngồi ảnh hưởng đến trình điều chế bảo quản dược chất là: pH, nhiệt độ phịng thí nghiệm, nhiệt độ môi trường pha chế, độ ẩm, áp suất, độ hịa tan dược chất, độ đồng đều,… ln đánh giá cao Độ tinh khiết dược chất phản ánh chất lượng thuốc, mức độ an toàn đưa vào sử dụng Aspirin phát từ kỷ XIX, kể thừ đến xem thần dược việc ngăn chặn cắt đứt đau Khơng Aspirin cịn xem người bạn đồng hành với bệnh nhân tim mạch, lẽ Aspirin không gây rối loạn tim mạch Với người tim mạch sử dụng Aspirin an toàn sử dụng Paracetamol, lượng Paracetamol 400mg gây rối loạn nhịp tim nguy gây tử vong cao gấp lần so với sử dụng Aspirin ( theo nhà nghiên cứu Đại Học Illinois Mỹ ) Sở dĩ Aspirin có cơng tuyệt vời Aspirin có đặc tính este dễ dàng thủy phân mơi trường axit bên thành ruột, q trình kèm theo cân enzim tổng hợp hoocmon gây triệu chứng nhức đầu đau Sự cân thiết lập trạng thái điều độ trình tổng hợp axit amin làm kìm hãm phát sinh mức enzim tổng hợp hoocmon gây triệu chứng nhức đầu đau đớn chấn thương Chính ngày vai trị Aspirin q trình điều trị khơng giảm sút, ln giữ vị trí minh giới dược phẩm trị liệu Aspirin thường dùng để trị đau nhức sưng lý Ví dụ sưng thấp khớp, trái tay, trị đau tim bị nghẽn mạch vành tim, trị bệnh tai biến mạch máu não, tác dụng hạ sốt, giảm đau, chống viêm, tác dụng lên tiểu cầu Thuốc giảm đau, kháng viêm sử dụng thường xuyên nên phải đảm bảo tuyệt đối độ tinh khiết hiệu suất sản xuất Aspirin phải đạt mức tối đa Tuy nhiên, điều kiện phịng thí nghiệm trường đại học hay sở điều chế nhỏ, môi trường điều chế không ổn định, chất lượng hóa chất chưa tuyệt đối nên dẫn đến việc điều chế Aspirin thu hiệu suất tối đa điều khó khăn Vì vậy, việc khảo sát điều kiện phản ứng, thay đổi thông số mơi trường, hàm lượng hóa chất q trình điều chế để nhằm tìm giải pháp để giải vấn đề độ tinh khiết không cao trình tổng hợp Aspirin phịng thí nghiệm thơng thường vơ quan trọng Bên cạnh đó, việc thử giới hạn chất lượng định tính, định lượng Aspirin nằm khoảng cho phép để kiểm định chế phẩm có đạt u cầu an tồn Từ thực tế đó, tơi định chọn đề tài: “Khảo sát điều kiện phản ứng kiểm tra độ tinh khiết tổng hợp Aspirin” Mục đích Khảo sát điều kiện nhiệt độ phản ứng tổng hợp Aspirin nhằm thu Aspirin với hiệu suất tối ưu, độ tinh khiết cao Đối tượng phạm vi nghiên cứu Nghiên cứu ảnh hưởng điều kiện nhiệt độ đến trình tổng hợp Aspirin tiêu chuẩn Aspirin đạt trình kiểm nghiệm Phương pháp nghiên cứu 4.1 Phương pháp lý thuyết: Tổng quan tài liệu, tư liệu, sách báo quy trình tổng hợp Aspirin tiêu chuẩn, quy trình kiểm nghiệm Aspirin theo tiêu chuẩn dược điển Việt Nam 4.2 Phương pháp thực nghiệm Phương pháp tổng hợp Aspirin phòng thí nghiệm: tổng hợp Aspirin từ nguyên liệu acid salixylic , anhidric acetic, Xác định điều kiện nhiệt độ tổng hợp tối ưu Phương pháp định tính : + xác định gốc salixylat, acid acetic + thử giới hạn tiêu chuẩn Phương pháp định lượng : + phương pháp trung hòa + phương pháp đo HPLC CHƯƠNG I : TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1 Tổng quan Aspirin 1.1.1 Tên gọi nguồn gốc: [1],[2] Tên IUPAC hệ thống: 2-acetocybenzoic acid CTPT : C8H9O4 Phân tử gam: 180.160g/mol Là chất kết tinh không màu, ánh kím, có mùi acid axetic, vị chua (hình 1.1) Khó tan nước, dễ tan cồn, tan ete, cloroform, tan dung dịch kiềm Acid acetyl salixylic acid 2-acetoxybenzoic, phải chứa khơng 99,5% khơng nhiều 101% tính theo chế phẩm làm khan Aspirin hay acetylsalicylic acid, dẫn xuất acid salicylic, thuộc nhóm chống viêm non- steroid, có tác dụng giảm đau, hạ sốt, chống viêm, có tác dụng chống tập kết tiểu cầu, dùng liều thấp kéo dài phịng ngừa đau tim hình thành cục nghẽn mạc (hình 1.2) Hình 1.1 Tinh thể Aspirin Hình 1.2 Viên nén Aspirin Acetylsalicylic acid tìm nhà hóa học người Pháp Charles Frederic Gerhardt vào năm 1853 sau đặt tên Aspirin Tên hiệu Aspirin công ty Bayer Đức đặt cho, ngày 3/6/1899, Bayer đặt tên Aspirin nhãn hiệu hàng hóa Tháng 7/1899, Bayer bắt đầu quảng cáo cho Aspirin 1.1.2 Dạng thuốc hàm lượng Trên thị trường, Aspirin tồn dạng chế phẩm như: + Viên nén: 325 mg, 500 mg, 650 mg +Viên nén nhai được: 75 mg, 81 mg (hình 1.3) + Viên nén giải phóng chậm (viên bao tan ruột): 81 mg, 162 mg, 165 mg, 325 mg, 500 mg, 650 mg, 975 mg +Viên nén bao phim: 325 mg, 500 mg (hình 1.4) Thành phần: viên bao phim tan ruột chứa: + Aspirin : 81mg Hình 1.3 Aspirin hàm lượng 81mg Dựa vào thể tích HCl NaOH tham gia chuẩn độ dùng cơng thức đương lượng để tính hàm lượng Aspirin thu có mẫu 𝑯= 𝐦 𝐚𝐬𝐩𝐢𝐫𝐢𝐧 𝐭𝐡ự𝐜 𝐭ế 𝐦 𝐚𝐬𝐩𝐢𝐫𝐢𝐧 𝐥í 𝐭𝐡𝐮𝐲ế𝐭 𝟏𝟎𝟎% 1ml NaOH phản ứng tương đương với 45,04mg C9H8O4 - Dùng phương pháp đo HPLC Sử dụng phương pháp định lượng HPLC nhằm xác định hàm lượng Aspirin mẫu Pha dung dịch Aspirin mẫu chuẩn nhằm xác định đường chuẩn: + Pha dung dịch Aspirin chuẩn 1000ppm bình định mức 100ml + Từ dung dịch Aspirin chuẩn 1000ppm, ta pha dung dịch nồng độ: Dung dịch Aspirin 700ppm: Dùng pipet hút 17,5 ml dung dich Aspirin chuẩn 1000ppm, cho vào bình định mức 25ml, thêm cồn 960 đến vạch Dung dịch Aspirin 600ppm: Dùng pipet hút 15ml dung dich Aspirin chuẩn 1000ppm, cho vào bình định mức 25ml, thêm cồn 960 đến vạch Dung dịch Aspirin 500ppm : Dùng pipet hút 12,5 ml dung dich Aspirin chuẩn 1000ppm, cho vào bình định mức 25ml, thêm cồn 960 đến vạch Dung dịch Aspirin 400ppm: Dùng pipet hút 10 ml dung dich Aspirin chuẩn 1000ppm, cho vào bình định mức 25ml, thêm cồn 960 đến vạch Dung dịch Aspirin 300ppm: Dùng pipet hút 7,5 ml dung dich Aspirin chuẩn 1000ppm, cho vào bình định mức 25ml, thêm cồn 960 đến vạch 23 Sau xác định đường chuẩn, tiến hành đo 15 mẫu Aspirin thu được, tính tốn hàm lượng dựa vào diện tích pic mẫu, đối chiếu với đường chuẩn Aspirin vừa thu 2.2.4 Khảo sát thay đổi nhiệt độ đến trình tổng hợp - Chuẩn bị mẫu Aspirin tổng hợp nhiệt độ 600C - Chuẩn bị mẫu Aspirin tổng hợp nhiệt độ 650C - Chuẩn bị mẫu Aspirin tổng hợp nhiệt độ 700C - Xác định hàm lượng Aspirin nhiệt độ 24 CHƯƠNG III: KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN 3.1 Kết tổng hợp định tính Aspirin 3.1.1 Kết tổng hợp Aspirin -Khối lượng mẫu nhiệt độ 600C : Mẫu Nhiệt độ 2,041g 2,21g 2,18 g 2,124 g 2,001 g 1,98 g 2,078 g 12 13 14 2,183 g 2,138 g 2,087 g 600C - Khối lượng mẫu nhiệt độ 650C : Mẫu Nhiệt độ 2,036 g 2,06g 10 2,148 g 650C - Khối lượng mẫu nhiệt độ 700C : Mẫu Nhiệt độ 11 1,900g 15 1,86 g 700C Nhận xét: Khối lượng mẫu nhiệt độ có chênh lệch lớn;tuy nhiên, mẫu nhiệt độ 600C 650C chênh lệch tương đối Khối lượng mẫu tổng hợp điều kiện có chênh lệch lớn yếu tố mơi trường bên ngồi, chênh lệch nhiệt độ phịng thí nghiệm lúc tiến hành tổng hợp Bên cạnh đó, 25 khuấy trộn không đồng lần thao tác ảnh hưởng không nhỏ đến hiệu suất tổng hợp Đồng thời hiệu suất thu hồi aspirin không cao xảy mát trình kết tinh lại aspirin 3.1.2 Kết định tính: - Phản ứng đặc trưng gốc salixylat : Dung dịch thu sau phải đạt màu tím (hình 3.1) Hình 3.1 Phản ứng acid salixylic với sắt(III) clorua Kết sau định tính 15 mẫu thử thể bảng 3.1: Mẫu Kết Mẫu Kết Mẫu Kết + + 11 + + + 12 + + + 13 + + + 14 + + 10 + 15 + Ghi chú: (+): Mẫu thử đạt chuẩn (-): Mẫu thử không đạt chuẩn Bảng 3.1 Kết phản ứng gốc salixylat aspirin Nhận xét: Tất 15 mẫu thử thể phản ứng đặc trưng gốc salixylat tiêu chuẩn định tính Aspirin theo yêu cầu dược điển Việt Nam IV 26 - Thử độ tinh khiết mẫu: Pha chế dung dịch A tiến hành thử giới hạn tiêu chuẩn cho 15 mẫu thu bao gồm giới hạn clorid, giới hạn sulfat, giới hạn salixylic (bảng 3.2) Thử độ tinh khiết Hiện tượng Mẫu chuẩn Mẫu thử Dung dịch A Giới hạn clorid Giới hạn sulfat Giới hạn acid Khơng đụng Dung dịch có màu trắng đục nhẹ mẫu chuẩn Dung dịch màu trắng Không đục mẫu đục nhẹ chuẩn Có màu tím nhẹ Khơng thẫm màu salixyic ông chuẩn Bảng 3.2 Tiêu chuẩn xác định độ tinh khiết mẫu - Kết thử độ tinh khiết với 15 mẫu ta thu kết bảng 3.3: Mẫu Giới hạn clorid Giới hạn sulfat Giới hạn acid salixylic + + - + + - + + - + + - + + + + + + + + + + + + + + + 10 + + + 27 11 + + - 12 + + + 13 + + - 14 + + - 15 + + + Ghi chú: (+): Mẫu thử đạt chuẩn (-): Mẫu thử không đạt chuẩn Bảng 3.3 Kết độ tinh khiết 15 mẫu Aspirin Nhận xét: Các mẫu thử đạt chuẩn giới hạn clorid giới hạn sulfat theo quy định tiêu chuẩn kiểm định Aspirin Riêng giới hạn acid salixylic, có mẫu khơng đạt tổng số 15 mẫu Aspirin thu ( mẫu nhiệt độ 600C, mẫu nhiệt độ 700C), chứa hàm lượng acid salixylic đạt vượt mức cho phép Trong đó, nhiệt độ 650C mẫu tổng hợp đạt đầy đủ tiêu chuẩn độ tinh khiết theo yêu cầu dược điển 3.2 Kết định lượng Aspirin: 3.2.1 Định lượng phương pháp trung hòa: Aspirin hòa tan etanol, thêm chất thị phenolphthalein dung dịch NaOH sau đem chuẩn độ dung dịch HCl Chuẩn độ đến dung dịch vừa màu hồng Màu hồng xảy chất thị phenolphthalein phản ứng với dd NaOH, dung dịch NaOH vừa phản ứng hết dung dịch HCl hỗn hợp dung dịch cịn etanol phenolphtalein không phản ứng với nên dẫn đến dung dịch màu Phản ứng kết thúc Tiến hành thêm mẫu trắng bao gồm ancol, chất thị phenolphtalein tiến hành thêm vài giọt NaOH đến có màu, phản ứng trung tính hóa ancol - Kết hiệu suất Aspirin thu 15 mẫu thử thể bảng 3.4: 28 STT Khối lượng mẫu Thể tích NaOH Hiệu suất tổng hợp Aspirin 0,5N phản ứng 2,041g 9,77ml 88% 2,21g 10,32ml 93% 2,18g 9,88ml 89% 2,124g 9,99ml 90% 2,001g 10,25ml 92% 2,036g 10,43ml 94% 2,06g 10,33ml 93% 1,98g 10,27ml 92,5% 2,078g 10,35ml 93% 10 2,148g 10,46ml 94% 11 1,900g 9,95ml 90% 12 2,183g 10,40ml 94% 13 2,138g 10,04ml 90,5% 14 2,087g 10,22ml 92% 15 1,860g 10,30ml 93% Bảng 3.4 Kết định lượng phương pháp trung hòa 15 mẫu Aspirin 95% 94% 93% 92% 91% 90% 89% 88% 87% 86% 85% 2.036 2.21 2.148 2.06 2.001 1.98 2.124 2.183 2.078 1.86 2.087 1.9 2.138 2.18 2.041 2.041 2.21 2.18 2.124 2.001 2.036 2.06 1.98 2.078 2.148 1.9 2.183 2.138 2.087 1.86 Mẫu 600C Mẫu 650C Mẫu 700C Hình 3.2 Biểu đồ hàm lượng Aspirin theo phương pháp trung hòa 29 Nhận xét: Hàm lượng Aspirin 15 mẫu tương đối đồng nhau, nhiệt độ 650C mẫu có hiệu suất Aspirin tổng hợp có độ ổn định cao Ở nhiệt độ 600C hay 700C , mẫu có độ chênh lệch hiệu suất với cao 650C, mẫu có độ bất ổn định tương đối cao 3.2.2 Định lượng phương pháp HPLC: Tiến hành định lượng aspirin theo phương pháp HPLC, tiến hành pha mẫu chuẩn nhằm xác định đường chuẩn, dựa vào đường chuẩn tiến hành tính tốn hàm lượng aspirin mẫu vừa tổng hợp Pha mẫu chuẩn Aspirin nồng độ 1000ppm bình định mức 100ml, từ tiến hành pha dung dịch Aspirin nồng độ 700ppm, 600ppm, 500ppm,400ppm, 300ppm bình định mức 25ml để tạo dãy chuẩn Tiến hành đo cột C18, tốc độ dòng 1ml/phút , thể tích tiêm 20μl Bước sóng 275nm, đo tia UV Hình 3.3 Mẫu chuẩn Aspirin Kết thu sau đo mẫu chuẩn: Mẫu Aspirin 300ppm Diện tích 2034,35254 400ppm 500ppm 2674,12964 3345,81348 600ppm 700ppm 4014,55298 4726,29150 pic Thời gian 32,29476 41,36559 51,28905 61,30887 71,82728 lưu 30 Từ ,ta lập phương trình đường chuẩn: 5000 4500 y = 6.7243x - 3.1226 R² = 0.9997 4000 3500 3000 2500 Series1 2000 Linear (Series1) 1500 1000 500 0 200 400 600 800 Hình 3.4 Phương trình đường chuẩn Aspirin Tiến hành đo 15 mẫu Aspirin vừa thu máy HPLC, với tốc độ dịng bước sóng với mẫu Aspirin chuẩn - Kết đo 15 mẫu thử theo phương pháp HPLC (bảng 3.5): Diện tích pic Thời gian lưu 3391,8608 5.779 3533,8592 5.800 3383,7871 5.917 3480,0648 5.456 3547,3078 5.836 3681,7940 5.559 3645,2104 5.632 3577,5672 5.699 3594,2621 5.808 10 36537885 5.788 Mẫu 31 11 3461,45972 5.804 12 3568,8256 5.803 13 3427,8193 5.802 14 3532,8230 5.799 15 3517,7209 5.805 Bảng 3.5 Kêt đo HPLC 15 mẫu Aspirin - Xác định hàm lượng mẫu dựa theo phương pháp lập đường chuẩn Aspirin bảng 3.6 STT Khối lượng Diện tích pic Nồng độ mẫu mẫu Hàm lượng Aspirin mẫu 2,041g 3391,8608 504ppm 90,08% 2,21g 3533,8592 526ppm 93,92% 2,18g 3383,7871 503ppm 90% 2,124g 3480,0648 518ppm 92,5% 2,001g 3547,3078 528ppm 94,42% 2,036g 3681,7940 548ppm 97,85% 2,06g 3645,2104 542ppm 96,8% 1,98g 3577,5672 532,5ppm 95,08% 2,078g 3594,2621 534.98ppm 95,53% 10 2,148g 36537885 543.84ppm 97,11% 11 1,900g 3461,45972 515.3ppm 92% 12 2,183g 3568,8256 531,2ppm 94,85% 13 2,138g 3427,8193 510ppm 91,11% 14 2,087g 3532,8230 526ppm 94% 15 1,860g 3517,7209 523,6ppm 94,5% Bảng 3.6 Hàm lượng Aspirin 15 mẫu thử 32 Nhận xét: Qua phương pháp HPLC, hàm lượng Aspirin mẫu biểu thị xác qua diện tích pic thu được, có khác tương đối lớn pic thu nhiệt độ Từ đó, ta tính xác hiệu suất tổng hợp Aspirin theo mẫu nhiệt độ so sánh nhiệt độ hiệu suất thu hồi đạt hiệu cao 100.00% 98.00% 2.036g 2.06g 96.00% 94.00% 1.98g 2.001g 2.21g 2.148g 2.078g 2.087g 2.124g 92.00% 1.860g 2.183g 1.900g 2.138g 90.00% 2.041g 2.18g 88.00% 86.00% 2.041g Mẫu 600C 2.18g 2.001g 2.06g 2.078g 1.900g Mẫu 650C 2.138g 1.860g Mẫu 700C Hình 3.5 Biểu đồ hàm lượng Aspirin theo phương pháp đo HPLC + Ở nhiệt độ 600C, hàm lượng Aspirin tổng hợp bất ổn định Cả mẫu thu không đạt yêu cầu hàm lượng theo tiêu chuẩn Dược điển Việt Nam IV( hàm lượng Aspirin đạt từ 95-99%) Điều chứng tỏ mức nhiệt 600C, phản ứng thuận nghịch xảy lượng acid salixylic anhydride acetic phản ứng phần Lượng nhiệt thấp dẫn đến tốc độ phản ứng xảy chậm, KT ‹ KN nên Aspirin thu có hàm lượng acid salixylic vượt mức tiêu chuẩn theo Dược điển Việt Nam IV Bên cạnh đó, giai đoạn kết tinh lại, Aspirin chưa kết tinh lại hồn tồn nên dẫn đến thất lớn trình tổng hợp Aspirin, hàm lượng Aspirin thấp Vậy chưa phải mức nhiệt tối ưu tổng hợp Aspirin 33 + Tương tự, mức nhiệt độ 700C, hàm lượng Aspirin thu có hiệu suất thấp Trong mẫu thử, mẫu không đạt yêu cầu hàm lượng theo tiêu chuẩn Dược điển Việt Nam IV có hàm lượng Aspirin ≤ 95% Ở nhiệt độ 700C, tốc độ phản ứng diễn nhanh hơn, lượng Aspirin tạo thành nhanh hơn, đồng thời tốc độ phản ứng nghịch tăng cân động học thiết lập Trong thời gian ngắn, nồng độ chất tạo thành tăng cao, cân hóa học tự động dịch chuyển theo chiều chống lại tăng Cân dịch chuyển theo chiều phản ứng nghịch, phần anhidric acetic acid salixylic phản ứng tạo Aspirin Vì vậy, hiệu suất tạo este khơng cao cịn lẫn nhiều tạp chất + Ở nhiệt độ 650C, mẫu thu có hàm lượng đạt tiêu chuẩn theo hàm lượng yêu cầu Dược điển Việt Nam IV ( hàm lượng Aspirin ≥ 95%), đạt đầy đủ tiêu chuẩn giới hạn phép thử định tính đạt độ tinh khiết cao Hàm lượng Aspirin cao chứng tỏ cân hóa học thiết lập gần với trạng thái lý tưởng phản ứng, lượng acid salixylic phản ứng gần hết lượng dư anhidric acetic chuyển hóa thành acid acetic tiến hành lọc bỏ Nhiệt độ không cao nên tiến hành kết tinh lại Aspirin, tránh tượng sốc nhiệt nên Aspirin kết tinh gần hết, lẫn tạp chất Qua biểu đồ, ta nhận thấy 15 mẫu thu được, hàm lượng Aspirin tổng hợp thu hồi đạt hiệu suất tối đa nhiệt độ 650C mẫu có hiệu suất phù hợp với tiêu chuẩn hàm lượng Dược điển Việt Nam IV ( hàm lượng ≥ 95%) Các mẫu nhiệt độ 700C 600C không đạt theo tiêu chuẩn Dược điển Việt Nam IV phép thử giới hạn độ tinh khiết hàm lượng mức cho phép Vì vậy, nhiệt độ 650C nhiệt độ tối ưu cho trình tổng hợp Aspirin 34 CHƯƠNG IV: KẾT LUẬN Qua q trình nghiên cứu, tơi thu kết sau: - Các mẫu Aspirin thu đạt yêu cầu tiêu chuẩn định tính: đo nhiệt độ nóng chảy acid salixylic phản ứng đặc trưng gốc salixylat - Đo độ tinh khiết Aspirin mẫu thu đạt yêu cầu giới hạn clorid, giới hạn sulfat Riêng giới hạn acid salixylic có số mẫu khơng đạt, nguyên nhân mẫu lẫn nhiều tạp chất, q trình tổng hợp khơng đạt hiệu suất tối đa nên dẫn đến hàm lượng acid salixylic vượt mức tiêu chuẩn hàm lượng acid salixylic Dược điển Việt Nam IV - Định lượng phương pháp trung hòa cho hàm lượng thấp phương pháp đo HPLC Nguyên nhân xảy điều do: + Có sai số phép đo + Cân, pha hóa chất dùng phương pháp trung hòa chưa chuẩn xác + Aspirin chất hút ẩm mạnh, để ngồi mơi trường đo, Aspirin chịu ảnh hưởng từ mơi trường nên dẫn đến kết khơng xác - Tiến hành định lượng phương pháp dùng HPLC cho kết đo hàm lượng xác - Tổng hợp Aspirin nhiệt độ 600C 700C cho hàm lượng thấp tiêu chuẩn hàm lượng theo yêu cầu Dược điển Việt Nam IV ( hàm lượng ≥ 95%); đồng thời, giới hạn tạp chất đạt vượt mức tiêu chuẩn quy trình kiểm định Aspirin theo tiêu chuẩn Dược điển Việt Nam IV ( giới hạn clorid, acid salixylic, sulfat,…) - Riêng nhiệt độ 650C, hàm lượng Aspirin thu đạt tiêu chuẩn hàm lượng theo yêu cầu Dược điển Việt Nam IV ( hàm lượng ≥ 95%), đạt đầy đủ giới 35 hạn định tính, độ tinh khiết theo tiêu chuẩn kiểm định Aspirin Qua biểu đồ hàm lượng, chứng tỏ nhiệt độ 650C mức nhiệt tối ưu trình tổng hợp Aspirin; sản phẩm tạo đạt đầy đủ tiêu chuẩn định tính, độ tinh khiết hàm lượng Aspirin tối đa 36 TÀI LIỆU THAM KHẢO [2] https://vi.wikipedia.org/wiki/Aspirin [3] https://tvpharm.com.vn/index.php/en/nhom-tim-manh-huyet-ap/148-aspirinph8.html [4] https://vi.scribd.com/doc/91790062/tailieuHC [5] https://wikimed.vn/thuoc/aspirin-100-drg8425 [1] Theo Dược điển Việt Nam IV [6] Nguyễn Hạnh, Cơ sở lý thuyết hóa học phần II, NXB Giáo dục [7] Bùi Xuân Vững (2010), Phân tích cơng cụ hóa học Đại học Sư phạm Đà Nẵng 37 ... tài: ? ?Khảo sát điều kiện phản ứng kiểm tra độ tinh khiết tổng hợp Aspirin? ?? Mục đích Khảo sát điều kiện nhiệt độ phản ứng tổng hợp Aspirin nhằm thu Aspirin với hiệu suất tối ưu, độ tinh khiết. .. dàng thu Aspirin tinh khiết 1.2 Ảnh hưởng yếu tố nhiệt độ đến trình tổng hợp: [6] Nhiệt độ ảnh hưởng rõ rệt lên tốc độ phản ứng hóa học Đối với hầu hết phản ứng tăng nhiệt độ tốc độ phản ứng tăng... KT số tốc độ phản ứng nhiệt độ T KT+10 số tốc độ phản ứng nhiệt độ T+10 Đối với phản ứng tăng nhiệt độ lên 100K số tốc độ phản ứng tăng xấp xỉ từ 2-4 lần Khi nhiệt độ giảm, số tốc độ giảm Quy