TƯƠNG TÁC BỆNH HỌC VI RÚT - VI KHUẨNTRONG NHIỄM TRÙNG HÔ HẤP CẤP TÍNH

TƯƠNG TÁC BỆNH HỌC VI RÚT - VI KHUẨN TRONG NHIỄM TRÙNG HƠ HẤP CẤP TÍNH PGS.TS.NGUYỄN HUY LỰC TĨM TẮT - Nhiễm trùng ĐHH VR VK: Nguyên nhân hàng đầu gây bệnh tật tử vong toàn giới -Đồng nhiễm VR-VK : Tăng mức độ nặng bệnh so với nhiễm trùng đơn lẻ - Cúm VP: Nguyên nhân hàng đầu gây tử vong bệnh truyền nhiễm, nằm số 10 nguyên nhân gây tử vong hàng đầu Hoa Kỳ( 50 000 ca tử vong/ năm 3,5 triệu người bị tác động bệnh nhiễm trùng hô hấp vi rút vi khuẩn hàng năm) -Xác định xác nguyên nhân: khó khăn vì: nhiều bệnh nhiễm trùng đường hơ hấp gây nhiều mầm bệnh - VP VK biến chứng cúm -Đại dịch cúm 2009: 25 đến30% trường hợp nặng phải nhập viện bội nhiễm VK; 50% trường hợp tử vong -Hiểu rõ mối tương tác VK-VR: CĐ ĐT hiệu DỊCH TỄ VIÊM PHỔI DO VI KHUẨN, VI RÚT -100 năm qua, bốn đại dịch cúm ảnh hưởng đến Hoa Kỳ giới:Năm 1918 có 500 triệu người toàn giới, 50 triệu người tử vong( 5% tử vong sớm ngày đầu bị nhiễm bệnh, lại hầu hết trường hợp tử vong xảy từ ngày đến ngày 14 sau nhiễm trùng) + Hai hội chứng bệnh lý lâm sàng biểu BN tử vong: 10 đến 15% trường hợp tử vonng hội chứng suy hô hấp cấp tính nặng 85 đến 90% trường hợp tử vong viêm phế quản phổi cấp tính nguyên nhân xác định vi khuẩn( S pneumoniae phổ biến nhất) -Nhiễm virus cúm kết hợp với bội nhiễm vi khuẩn nguyên nhân gây tử vong đại dịch cúm -Hai đại dịch cúm năm 1957 1968 gây hậu duệ virut cúm đại dịch1918 (H2N2 H3N2, tương ứng): Tử vong VP VK sau nhiễm cúm chủ yếu S Aureus S Pneumoniae chiếm 44% số ca tử vong -Đại dịch cúm năm 2009: +gây VR cúm A H1N1: 200.000 ca tử vong nhiễm trùng hô hấp + 25% 50% có VP bội nhiễm VK nặng trẻ em người lớn Vi khuẩn S aureus S pneumoniae sinh vật gây biến chứng phổ biến tìm thấy mẫu bệnh phẩm bệnh nhân bị bệnh nặng Các vi khuẩn thường gây nhiễm trùng đường hô hấp sau nhiễm vi rút -Đồng nhiễm VK, VR coi phổ biến có ý nghĩa lâm sàng, tỷ lệ xác khó xác định nhiều lý do: + ngoại trú: có tiền sử nhiễm trùng hơ hấp, thường bỏ qua khơng có xét nghiệm ngun nhân vi sinh +Những BN nhập viện: xác định nguyên vi sinh khó khăn sở xét nghiệm, lấy bệnh phẩm không đạt chuẩn - VP bệnh nhiễm trùng ĐHH thường trùng với thời gian nhiễm vi rút ĐHH, đặc biệt cúm VR hợp bào hô hấp - Mối liên quan cúm viêm phổi vi khuẩn từ lâu cơng nhận.khi ni cấy VK dương tính, vi khuẩn thường gặp S pneumoniae, S aureus, S pyogenes, H.influenzae kết hợp vi khuẩn -Đại dịch cúm H1N1 2009, viêm phổi VK xuất 4% 33% BN nặng nhập viện, đồng nhiễm vi khuẩn từ 25% đến 55% -Một số nghiên cứu mơ hình nhiễm trùng VK - VR trẻ em nhập viện VP mắc phải cộng đồng(CAP): nhiễm trùng VK - virut từ 15% đến 30% -Các nguyên nhân phổ biến gây CAP nhiễm trùng ĐHH cấp tính trẻ em S pneumoniae, Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia pneumoniae Ở người lớn, tỷ lệ nhiễm VK đồng nhiễm VR BN mắc bệnh CAP từ 4% - 16% Các VR thường gặp cúm, rhovirus, RSV adenovirus -Từ nghiên cứu dịch tễ học tác giả khuyến cáo virút nguyên quan trọng bệnh nhiễm trùng ĐHH yếu tố đồng nhiễm viêm phổi thứ phát vi khuẩn TƯƠNG TÁC BỆNH BỆNH HỌC VI KHUẨN - VI RÚT -Các chế lây nhiễm VK sau nhiễm VR phức tạp, bao gồm trình đa yếu tố trung gian tương tác virus, vi khuẩn hệ thống miễn dịch vật chủ -Cơ chế gây bệnh bội nhiễm tổn thương niêm mạc / biểu mô ĐHH trực tiếp virut cúm gây ra, gia tăng VK ĐHH và rối loạn điều hòa phản ứng miễn dịch, tất dẫn đến tăng tính nhạy cảm nhiễm khuẩn thứ phát -Các cộng đồng vi sinh vật cư trú bề mặt niêm mạc thể người có khả hình thành phản ứng miễn dịch định hình mối quan hệ sinh thái thể mầm bệnh -Đường hô hấp chứa cộng đồng VK khác nhau, hốc sinh thái riêng biệt (ví dụ, khoang mũi, hầu họng, đường hơ hấp trên), nơi khác nhiệt độ, pH, nồng độ oxy, sản xuất chất nhầy yếu tố khác -Nhiễm VR ảnh hưởng tới hệ vi sinh vật đường hô hấp Mặc dù tác dụng thay đổi nguy viêm phổi VK thứ phát cần nghiên cứu kỹ thêm Những thay đổi làm thay đổi tính mẫn cảm với nhiễm trùng thứ phát bao gồm thay đổi chất cường độ phản ứng miễn dịch thể - Thay đổi hệ vi sinh (microbiome ) sau nhiễm VR làm thay đổi phản ứng miễn dịch thể dẫn tới tăng tính nhạy cảm với nhiễm khuẩn thứ phát Hệ vi sinh vật đường hô hấp -Hệ vi sinh vật( Microbiome ) ĐHH nghiên cứu bối cảnh nhiễm VR -Vai trị phát triển viêm phổi VK thứ phát sau nhiễm vi rút ĐHH cấp tính chưa rõ ràng -Đường hơ hấp nơi tiếp xúc với VK ngoại sinh Khả miễn dịch bề mặt niêm mạc ĐHH cân liên tục dung nạp VK cộng sinh(commensal) khơng gây bệnh kích hoạt miễn dịch chống lại mầm bệnh - ĐHH có thành phần cộng đồng vi khuẩn tương tự - ĐHH người trưởng thành khỏe mạnh: +VK có khoang mũi thường VK liên quan đến da, chủ yếu thành viên Actinobacteria (ví dụ, Corynebacterium spp., Propionibacterium spp.), Tiếp theo Firmicutes (ví dụ Staphylococcus spp.) +Vùng miệng họng chứa thành viên Firmicutes, Proteobacteria Bacteroidetes, bao gồm Streptococcus, Neisseria, Haemophilus Lachnospira spp +Các dòng VK da khoang miệng có vịm họng, ví dụ, Streptococcus, Staphylococcus, Corynebacterium Prevotella - Một số lượng mầm bệnh bao gồm S pneumoniae, Neisseria meningitides H.influenzae VK gây bệnh ĐHH -Một số chế, từ suy giảm tế bào ức chế tuyển dụng tế bào đến tiêu diệt VK bị suy giảm sản xuất ROS bị thay đổi, suy giảm thực bào Ngoài ra, suy giảm sản xuất AMP tế bào biểu mơ phổi đóng vai trị việc nhạy cảm với viêm phổi thứ phát VK -Sự tham gia miễn dịch tế bào T trình bội nhiễm điều chỉnh theo thời gian IL-13 sản xuất sớm thời gian nhiễm vi-rút cúm có lợi ức chế IFNγ Vào ngày thứ sau nhiễm vi-rút cúm, việc thiếu IL-13 (và dẫn đến sản xuất IFNγ) suy giảm miễn dịch qua trung gian IFN loại I góp phần trực tiếp làm suy giảm phản ứng kháng khuẩn bẩm sinh Con đường phổ biến nhạy cảm với bội nhiễm vi khuẩn sau cúm Rynda-Apple A, Robinson KM, Alcorn JF( 2015), “Influenza and Bacterial Superinfection: Illuminating the Immunologic Mechanisms of Disease” Infect Immun 83(10):3764-70 Cơ chế sinh bệnh học đồng nhiễm, nhiễm khuẩn thứ phát - Vi rút gây suy yếu tế bào biểu mô đường thở: +Các vi rút làm suy giảm chế tiết dịch màng nhầy, dẫn đến gắn kết vi khuẩn với mucin cư trú; Hơn nữa, chất nhầy cô đọng cản trở xâm nhập chất kháng khuẩn tế bào miễn dịch +Các vi rút vi rút hợp bào hô hấp (RSV) gây tổn hại đến tế bào lơng mao, dẫn đến chuyển động lông mao (ciliostasis) làm giảm thải lơng – dịch nhầy (mucociliary clearance) -Nghiên cứu cho thấy: + vi rút RSV gây bám dính S pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa Haemophilus influenza tế bào biểu mơ ĐHH +Adenovirus Rhinovirus đóng vai trị tương tự việc kết dính S pneumoniae tế bào biểu mô ĐHH +Sự bám dính VK kết tăng lên thụ thể bề mặt bao gồm PAF-r, có liên quan đến xâm nhập phế cầu +Ở BN bị xơ nang, gắn kết VK tạo thành màng sinh học( biofilm), tạo cư trú đường thở vĩnh viễn( VD: P aeruginosa) +Các vi rút RSV, Rhinovirus vi rút cúm dẫn đến hình thành màng sinh học phế cầu ĐHH - Vi rút ảnh hưởng đến hệ thống miễn dịch: +Sự giải mẫn cảm (desensitization) kéo dài tế bào bảo vệ phổi sau nhiễm vi rút dẫn đến tín hiệu thụ thểTLR nguyên nhân dẫn đến viêm phổi thứ phát thông thường liên quan đến nhiễm vi rút Ví dụ, đường TLR4 TLR5 bị thay đổi sau nhiễm vi rút cúm, làm giảm hấp thu bạch cầu đa nhân trung tính, dẫn đến gia tăng gắn kết S pneumonia P aeruginosa với tế bào biểu mô đường thở + Sự tương quan tế bào vật chủ vi sinh vật suốt trình nhiễm trùng tạo phản ứng miễn dịch bao gồm hình thành phân tử gây viêm Mặc dù vai trò quan trọng chúng cytokine gây viêm, TNF-α tạo để phản ứng lại với nhiễm trùng gây hại cho tế bào vật chủ Trong thời gian nhiễm vi rút, kích hoạt receptor TLR RIG-I gây sản xuất IFN loại I, làm tăng đáp ứng viêm phối tử TLR bao gồm lipopolysaccharide (LPS) -Vi rút cúm loại vi rút ĐHH khác, gây thay đổi cấu trúc biểu mô ĐHH dẫn đến tăng khả tiếp cận ĐHH tồn vi khuẩn đường hô hấp -Vi rút cúm làm giảm chức nhung mao biểu mô mũi đường thở người - Cúm loại virus ĐHH khác gây chết tế bào biểu mơ, thúc đẩy bám dính VK vào niêm mạch đường hô hấp -Vi rút tác động lên tế bào miễn dịch bảo vệ vật chủ kháng khuẩn đại thực bào bạch cầu trung tính Đại thực bào tế bào miễn dịch phổi Cúm, RSV loại vi-rút khác có khả ngăn chặn đại thực bào bạch cầu đơn nhân làm giảm chức thực bào tiêu diệt vi khuẩn -Kích hoạt interferon loại I (ví dụ IFN α ), interferon loại II (IFN ‐ γ) γ) thụ thể miễn dịch bẩm sinh chịu trách nhiệm nhận biết cúm virus hô hấp khác (ví dụ, Toll ‐ γ) Lik thụ thể TLR Tất gen gây cảm ứng retinoic axit(RIG I ) trung gian nhạy cảm với nhiễm trùng thứ cấp Các tác động đường miễn dịch làm suy giảm chức tuyển mộ bạch cầu thực bào, ức chế IL-17 Interleukin 10 phân tử miễn dịch chống viêm quan trọng việc điều chỉnh tình trạng viêm phổi bị cúm + phản ứng viêm mạnh gây tổn thương phổi virút cúm gây bệnh bệnh đồng nhiễm cân trung gian chống viêm làm tăng nhạy cảm vật chủ với viêm phổi vi khuẩn thứ cấp Cơ chế tương tác gây bệnh đồng nhiễm vi khuẩn - virut: +Virus gây thay đổi tế bào biểu mô +Giảm chức nhung mao + Gây chết tế bào biểu mô / giảm chức hàng rào biểu mô ĐHH + Điều chỉnh lại thụ thể bề mặt để bám dính vi khuẩn + Tăng cường khuẩn lạc lan truyền vi khuẩn thể + Ức chế trung gian virus tế bào miễn dịch bẩm sinh (ví dụ: đại thực bào, bạch cầu trung tính) + Ức chế thực bào + Tiêu diệt vi sinh vật bị suy yếu + Ức chế di chuyển bạch cầu đến vị trí viêm + Phân tử miễn dịch chống vi-rút - Loại I II interferon + Ức chế miễn dịch bẩm sinh + Ức chế IL 17 phản hồi + Viêm nhiễm + Tổn thương phổi tăng cường viêm tăng (ví dụ, chemokine) + Tăng tính nhạy cảm khởi phát cytokine chống viêm (ví dụ: IL 10) CHẨN ĐỐN VÀ ĐIỀU TRỊ Chẩn đốn Phân biệt virus với viêm phổi vi khuẩn khó khăn, - Ho, sốt ớn lạnh phát kinh điển viêm phổi vi khuẩn, xuất bệnh nhân bị cúm bệnh nhiễm trùng đường hô hấp khác, khó xác định liệu có bị nhiễm vi khuẩn vi rút hay không -Các xét nghiệm vi khuẩn, vi rút bị hạn chế độ nhạy tương đối thấp Do việc tìm kiếm dấu ấn sinh học đặc hiệu cho nhiễm trùng vi khuẩn quan trọng -Các xét nghiệm hỗ trợ bác sĩ lâm sàng việc sử dụng kháng sinh hợp lý -Hai dấu ấn sinh học nhận nhiều ý protein phản ứng C (CRP) procalcitonin (PCT) Mức độ CRP PCT có xu hướng cao bệnh nhân bị nhiễm vi khuẩn, so với nhiễm virus, hỗ trợ bác sĩ lâm sàng việc xác định sơ bệnh nhân cúm có bị bội nhiễm VK hay không -Việc điều trị theo kết xét nghiệm CRP PCT giúp giảm việc sử dụng kháng sinh khơng hợp lý -khơng có xét nghiệm đơn lẻ phân biệt hồn tồn nhiễm trùng VK với nguyên nhân gây viêm phổi khác, có chồng chéo đáng kể mức độ bệnh nhân mắc không mắc bệnh VK Xử trí bệnh nhân bị đồng nhiễm vi khuẩn- virus -Tiêm vắc-xin Giảm gánh nặng bệnh tật: Hiện tại, vắc-xin hiệu tồn cho H.enzae loại b, S pneumoniae cúm -Có hai loại vắc-xin S pneumoniae, vắc-xin liên hợp đa trị (PCV13), định chống lại 13 loại huyết khuyên dùng trẻ em (từ tuổi đến tuổi) vắc-xin polysacarit (PPSV23) dựa 23 kiểu huyết dạng nang phổ biến khuyên dùng người lớn từ 65 tuổi trở lên -Tiêm phòng cúm khuyến nghị hàng năm cho người tháng tuổi Các nghiên cứu quan sát cho thấy vắc-xin cúm làm giảm tỷ lệ nhập viện viêm phổi cúm người già viêm tai trẻ em Điều trị kháng sinh -Điều trị viêm phổi VK thứ phát sau cúm, nên theo tần suất nhiễm trùng số VK, đặc biệt S aureus S.pneumoniae; mầm bệnh khơng điển hình, Chlamydia pneumoniae, Mycoplasma pneumoniae… - Nếu không nghi ngờ nhiễm cúm đồng thời, trẻ em mắc bệnh CAP nhẹ đến trung bình điều trị amoxicillin, kháng sinh macrolide nghi ngờ mầm bệnh VK khơng điển hình -Trong mùa cúm, bệnh nhân CAP: kết hợp kháng sinh beta Lactam với fluoroquinolone macrolide cho mầm bệnh thông thường Tuy nhiên, MRSA, nên bắt đầu sử dụng vancomycin linezolid theo kinh nghiệm Liệu pháp kháng vi-rút -Hiện nay, hai nhóm thuốc chống vi-rút cúm adamantine, bao gồm amantadine rimantadine thuốc ức chế neuraminidase oseltamivir -Đối với bệnh nhân mắc bệnh cúm nhẹ người khỏe mạnh, điều trị oseltamivir zanamivir khuyến cáo bắt đầu vòng 48 kể từ xuất triệu chứng - Ở bệnh nhân nhập viện, điều trị thuốc kháng vi-rút oseltamivir sau 48 sau khởi phát triệu chứng KẾT LUẬN -Các bệnh nhiễm trùng vi khuẩn nguyên nhân gây tử vong bệnh nhân đồng nhiễm vi khuẩn-vi rút -Nguyên nhân vi khuẩn thường gặp S.pneumonia; S.aurus… -Tiêm vắc-xin, kháng sinh hợp lý, cải thiện chẩn đốn chăm sóc hỗ trợ góp phần cải thiện kết cho bệnh nhân đồng nhiễm vi-rút – vi khuẩn -Trong mùa cúm, bệnh nhân bị nhiễm trùng ĐHH nặng nên điều trị theo kinh nghiệm thuốc kháng vi-rút kháng khuẩn chờ kết xét nghiệm vi sinh phân biệt nhiễm trùng đơn vi rút hay vi khuẩn cịn khó khăn -Hiểu biết chế tương tác bệnh học vi khuẩn- vi rut giúp xác định bệnh nhân có nguy phát triển biến chứng nguy hiểm hỗ trợ phương pháp điều trị nhằm giảm thiểu mức độ nghiêm trọng đồng nhiễm trùng vi rút – vi rút Trân trọng cảm ơn quý đại biểu