THUỐC điều TRỊ tâm THẦN PHÂN LIỆT

THUỐC ĐIỀU TRỊ BỆNH TÂM THẦN PHÂN LIỆT PGS.TS.BS PHẠM THỊ VÂN ANH TRƯỞNG BỘ MÔN DƯỢC LÝ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI Mục tiêu học tập: - Trình bày chế tác dụng, tác dụng, tác dụng không mong muốn áp dụng điều trị thuốc an thần kinh chủ yếu cổ điển: clopromazin, haloperidol - Trình bày chế tác dụng, tác dụng, tác dụng không mong muốn áp dụng điều trị thuốc an thần kinh chủ yếu mới: clozapine, olanzapine risperidon ĐẠI CƯƠNG Rối loạn tâm thần hội chứng với đặc điểm: - Rối loạn cảm giác thực (rối loạn cảm xúc) - Rối loạn suy nghĩ (ảo giác, ảo tưởng, lẫn) - Rối loạn hành vi Bệnh tâm thần phân liệt rối loạn tâm thần với triệu chứng trên, kéo dài tháng dẫn đến tổn thương mối quan hệ giao tiếp, công việc hay kỹ sống hàng ngày Nhóm thuốc chủ yếu để điều trị bệnh tâm thần phân liệt gọi thuốc liệt thần kinh (neuroleptics), thuốc an thần chủ yếu (maijor transquilizers) Thuốc thứ yếu để điều trị bệnh tâm thần phân liệt gọi an thần thứ yếu (minor transquilizers) THUỐC AN THẦN KINH CHỦ YẾU 2.1 Cơ chế tác dụng nhóm thuốc an thần kinh chủ yếu Hệ dopaminergic thần kinh trung ương có loại receptor D1, D2, D3, D4, D5.Trong D1 D2 hai loại Chất chủ vận (agonist) receptor dopamine gồm: Amphetamin, levodopa, apomorphin Chất đối kháng (antagonist) receptor dopamine thuốc an thần kinh chủ yếu Cường hệ dopaminergic D2 gây bệnh tâm thần phân liệt Tuy nhiên Receptor D2 hệ dopaminergic trung ương có vùng hạch nền, nhân đi, nhân vỏ hến, nhân cầu nhạt giữ nhiệm vụ kiểm sốt tư thế.Vì thuốc huỷ D2 khơng chọn lọc gây ADR bệnh Parkinson Receptor D2 vùng đồi liên quan đến tiết prolactin nên thuốc an thần kinh chủ yếu loại huỷ D2 gây ADR làm tăng tiết prolactin gây tượng chảy sữa, vú to đànông, chảy sữa vú to phụ nữ khơng sinh đẻ Kích thích receptor dopaminergic hành tuỷ chất chủ vận apomorphin gây nơn Các thuốc an thần kinh chủ yếu có tác dụng chống nôn apomorphin alkaloid nấm cựa gà Hệ serotonergic (5HT) trung ương có nhiều receptor, receptor 5HT2Aở vùng trán có liên quan đến bệnh tâm thần phân liệt (giả thuyết bệnh tâm thần phân liệt tăng hoạt tính serotonin não) Các thuốcan thần kinh chủ yếu loại (khơng điển hình) cóái lực cao với receptor 5HT2A khoảng 20 lần so với receptor D2 Các receptor khác α1, M1, H1, β thuốcan thần kinh chủ yếu loại cổ điển loại có tác dụng ức chế với mức độ khác 2.2 Phân loại  Theo cấu trúc hoá học Dẫn xuất phenothiazine: Clopromazin, thioridazin Dẫn xuất piperazin: Trifluoperazin, pluphenazin, thiothixen, haloperidol  Theo cường độ tác dụng ức chế receptor D2 5HT2A receptor khác thần kinh thực vật Bảng 1: Tác dụng ức chế thuốc an thần kinh receptor D1 Thuốc Clopromazin Haloperidol Sulpirid - 200-600mg 1+ 1+ - 5HT2A D2 Điều HC Nặng Điều Tăng trị ngoại TC trị TC prolactin TC tháp (-) (-) (+) ATK cổ điển 3+ 2+ 3+ 3+ 1+ 3+ 3+ 3+ 3+ 1+ 1+/1+ 1+/1+/2+ 2+ 1+ 3+ 1+ α1 H1 M β Tụt Kháng An HA RLCH RLNT cholinergic thần tư G, L ↓trí nhớ Tăng cân 2+ 1+/1+ 3+ 1+ 1+ 1+ 1+ - - 2+ 1+/- 2+ 2+ 1+ - 1+ 1+/- 1+ - 1+ 1+ 3+ 3+ 1+ 4+ 3+ 3+ 4+ 2+ 3+ 2+ 2+ 1+ - 3+ 3+ 3+ 3+ 2+ 1+ 1+ - 2+ 2+ 1+ 1+ 1+ 1+ 2+ 2+ 1+ 1+/1+ - 2+ 3+ 1+ 1+ 1+ 1+ 2+ - - >600mg ATK Clozapin Olanzapin Quetiapin Risperidon Amisulprid Aripiprazol 10 Zotepin 11 Ziprasidon 1+ 1+ 1+ 1+ 1+ 1+ 1+ 1+ 3+ 1+ 3+ 2+ 4+ 2+ 2+ 1+ 1+ 1+ 1+ 2+ 2+ 2+ 1+ 1+ 1+ 1+ 1+/1+/1+ - Các từ viết tắt: ATK: an thần kinh TC: Triệu chứng RLNT: Rối loạn nhịp tim RLCH: rối loạn chuyển hóa 2.3 Dược động học Hầu hết thuốc an thần kinh chủ yếu đễ dàng hấpthu qua đường tiêu hố khơng hồn tồn Nhiều thuốc chịu tác dụng chuyển hố qua gan lần đầu clopromazin, thioridazin nên sinh khả dụng đường uống thường không cao (25-30%), riêng haloperidol sinh khả dụng đạt 65% Các thuốc gắn nhiều vào protein huyết tương (khoảng 92-99%), qua thai, hàng rào máu não, mô khác dễ dàng Thời gian bán thải dài (10-24 giờ), hầu hết thuốc dung ngày lần.Chuyển hoá chủ yếu nhờ phản ứng oxy hoá gan trước thải trừ, hầu hết thải trừ qua nước tiểu 2.4 Tác dụng không mong muốn liên quan đến chế dược lý Các thuốc loại có đặc điểm bản: - Gây trạng thái thờ ơ, lãnh đạm, cải thiện triệu chứng bệnh tâm thần phân liệt (nặng thêm triệu chứng âm tính) - Có thêm tác dụng ức chế thần kinh thực vật như: gây hạ huyết áp tư hủy receptor α1 adrenergic, gây rối loạn chuyển hóa glucid, lipid hủy receptor β adrenergic, gây an thần hủy receptor H1… - Có thể gây triệu chứng, hội chứng hủy D2 vị trí khác như: hội chứng ngồi bó tháp (hội chứng Parkinson), rối loạn nội tiết, nặng thêm triệu chứng âm tính Khác với thuốc ngủ, thuốc loại dù dùng với liều cao khơng gây ngủ, có tác dụng gây mơ màng, làm dễ ngủ 2.4.1 tác dụng không mong muốn thần kinh trung ương Các thuốc an thần kinh chủ yếu làm giảm cảm xúc, thờ ơ, chậm phản ứng với kích thích bên ngồi, giảm kích động, bồn chồn, giảm hành vi hãn, ảo giác, hoang tưởng Hầu hết thuốc an thần kinh chủ yếu ức chế nôn chất chủ vận hệ dopaminergic (apomorphin) gây Riêng haloperidol có tác dụng chống nơn mạnh nên định Liều cao hầu hết thuốc gây chứng bất động giữ nguyên tư 2.4.2 Tác dụng không mong muốn thần kinh thực vật Ức chế α1 adrenergic: Gây tăng thân nhiệt co mạch ngoại vi, giảm trình thải nhiệt, gây tụt huyết áp tư đứng (chủ yếu gặp dùng đường tiêm), gặp nhiều clopromazin thioridazin, gặp với dẫn xuất piperazin haloperidol, loxapin, molindon Ức chế H1: Giống thuốc kháng histamin H1 loại qua hàng rào máu não (kháng histamine H1 hệ 1) Ức chế M1 (hệ muscarinic) gây tác dụng khơ miệng, giảm tiết dịch đường tiêu hố, tăng nhãn áp, giảm trí nhớ… (Giống tác dụng thuốc loại atropin) 2.4.3 Tác dụng không mong muốn nội tiết Làm tăng tiết prolactin giới nên gây chứng vú to, chảy sữa, liệt dương đàn ông Làm giảm nồng độ gonadotropin (FSH, LH), estrogen progesteron gây kinh, vô sinh nữ, chảy sữa phụ nữ không mang thai cho bú 2.5 Chỉ định 2.5.1 Các định liên quan đến bệnh tâm thần Tâm thần phân liệt Loạn tâm thần Hưng cảm Hội chứng Tourette Các độc tính tâm thần dùng ma tuý, kích thích thần kinh trung ương, sau cai nghiện (chỉ có tác dụng sau vài tuần dùng thuốc) Molindon: Chủ yếu dùng hội chứng Tourette, dùngđiều trị tâm thần phân liệt 2.5.2 Các định lĩnh vực tâm thần Trị nấc: Clopromazin, perphenazin, thioridazin Loét dày: Sulpirid Gây mê: Droperidol thường phối hợp fentanyl (opioid) Chống nôn: Haloperidol Bảng Tóm tắt tác dụng khơng mong muốn chế gây ADR thuốc an thần kinh chủ yếu Vị trí tác Cơ chế Biểu động Hệ TKTW -Hội chứng Parkinson, chứng - Ức chế receptor D2 nằm ngồi không yên, rối loạn hệ dopaminergic trương lực nhân xám - Loạn vận động chậm - Receptor dopamin nhạy cảm mức Hệ TKTV - Trạng thái lẫn (mất trí nhớ), - Ức chế M1 – muscarinic mấtđiều tiết mắt, khô miệng, bí tiểu, táo bón, tăng thân nhiệt - Giảm huyếtáp tư đứng, liệt -Ức chế α1 adrenergic dương Hệ nội tiết Mất kinh, khơng phóng nỗn, Ức chế D2 dopaminergic chảy sữa nữ Vú to, chảy sữa, vùng đồi gây tăng liệt dương nam tiết prolactin Một số ADR đặc biệt khác: - Thioridazin: Nhạy cảm với ánh sáng, vàng da tắc mật, nhiễm sắc tố võng mạc, liều cao gây loạn nhịp thất - Clorapin: Giảm bạch cầu đa nhân trung tính gây chết người (1-2%) 2.7 Các thuốc 2.7.1 Clopromazin: Hiện sử dụng lâm sàng, gây trạng thái đặc biệt thờ tâm thần vận động: thuốc tác dụng gây ngủ, trừ với liều gần độc, làm giảm hoạt động vận động bận tâm, ưu tư mà giữ tương đối hoạt động trí tuệ cảnh giác Liều cao không gây hôn mê - Thuốc làm giảm ảo giác, thao cuồng, vật vã Do đó, thuốc có tác dụng với bệnh tâm thần phân liệt - Cloprozamin gây hội chứng bó tháp, giống bệnh Parkinson biểu động tác cứng đơ, tăng trương lực - Hạ thân nhiệt ức chế trung tâm điều nhiệt hạ khâu não - Chống nôn ức chế trung tâm nôn sàn não thất - Ức chế trung tâm trương lực giao cảm điều hòa vận mạch - Trên vận động, liều cao gây trạng thái giữ nguyên thể (catalepsia) 2.7.2 Sulpirid (Dogmatil) Sulpirid đại diện cho nhóm benzamid, thuốc an tâm thần có tác dụng lưỡng cực (bipolar): - Liều  200mg có tác dụng giải ức chế chống triệu chứng âm tính, kích thích receptor sau sinap hệ dopaminergic trung ương - Liều > 600mg có tác dụng chống triệu chứng dương tính (antiproductive), chống hoang tưởng thuốc kích thích receptor trước sinap hệ dopaminergic, làm giảm giải phóng dopamin Vì vậy, liều thấp cường liều cao huỷ hệ dopaminergic (trên receptor D4 trung ương) 2.7.3 Haloperidol Haloperidol tiêu biểu cho nhóm an thần kinh đa (polyvalent neuroleptics) hay an thần kinh “chống triệu chứng dương tính” (“antiproductive”) Về cấu trúc hoá học, haloperidol gần giống với acid gamma-aminbutyric (GABA) chất trung gian hoá học trình ức chế thần kinh trung ương Tác dụng an tâm thần mạnh ức chế receptor dopaminergic trung ương tác dụng không mong muốn, hội chứng Parkinson rõ Chỉ định: - Các trạng thái thao cuồng, hoang tưởng - Các trạng thái hoảng loạn tâm thần cấp mạn, tâm thần phân lập, paranoid - Chống nôn (Nôn dùng thuốc chống ung thư, sau chiếu xạ) 2.7.4 Risperidon: Dùng nhiều lâm sàng Đặc điểm tác dụng: Đối kháng với HT2 vùng trán trước vỏ não nên có hiệu điều trị triệu chứng âm tính tâm thần phân lập Đồng thời có tác dụng đối kháng D2 vùng não - hệ viền nên có hiệu điều trị triệu chứng dương tính Risperidon gắn vào 5HT2A khoảng 20 lần mạnh vào D2 Với liều điều trị (4-6 mg/ngày) gây triệu chứng ngồi bó tháp THUỐC AN THẦN KINH THỨ YẾU (THUỐC NGỦ, AN THẦN) (Tên tiếng Anh: Minor tranquillizers, anxiolytics, sedatives, tên tiếng Việt: thuốc an thần thứ yếu, thuốc bình thần) Gồm benzodiazepin, imidazopiridin Đặc điểm chung Thuốc ức chế hệ thống lưới hoạt hóa đồi thị hệ viền nơron kết hợp tuỷ sống Do đó: - Có tác dụng an dịu (sedative), làm giảm cảnh giác, làm chậm hoạt động vận động làm dịu bồn chồn - Có tác dụng an thần giải lo (anxiolytic effects): làm giảm phản ứng xúc cảm thái giảm căng thẳng tâm thần - Tác dụng gây ngủ ngủ có liên quan đến lo âu, bồn chồn - Chống co giật - Giãn làm giảm trương lực tác dụng trung ương 3.1 Benzodiazepin (BZD):  Trên thần kinh trung ương: - An thần, giải lo, giảm hãn - Làm dễ ngủ: giảm thời gian tiềm tàng tăng thời gian giấc ngủ nghịch thường Khác với barbiturat phần lớn BZD khơng có tác dụng gây mê dùng liều cao - Chống co giật: clonazepam, nitrazepam, lorazepam, diazepam: tính cảm thụ khác vùng, cấu trúc thần kinh cảm thụ khác lồi với dẫn xuất mà tác dụng có khác nhau: có dẫn xuất cịn làm tăng vận động chuột nhắt, chuột cống, khỉ Riêng flurazepam lại gây co giật - Làm giãn vân - Làm suy yếu ký ức cũ (retrograde amnesia) làm trở ngại ký ức (anterograde amnesia) - Gây mê: số BZD có tác dụng gây mê diazepam, midazolam (tiêm tĩnh mạch) - Liều cao, ức chế trung tâm hô hấp vận mạch  Tác dụng ngoại biên - Giãn mạch vành tiêm tĩnh mạch - Với liều cao, phong tỏa thần kinh -  Cơ chế tác dụng Hình 1: Cơ chế tác dụng Benzodiazepin (BZD) Các receptor BZD có nhiều thần kinh trung ương: vỏ não, vùng cá ngựa, thể vân, hạ khâu não, hành não, đặc biệt hệ thống lưới, hệ viền tuỷ sống BZD tác dụng gián tiếp làm tăng hiệu GABA, tăng tần số mở kênh Cl–  Tác dụng không mong muốn - Khi nồng độ máu cao liều an thần, đạt tới liều gây ngủ, gặp: uể oải, động tác khơng xác, lú lẫn, miệng khơ đắng, giảm trí nhớ - Độc tính thần kinh tăng theo tuổi - Về tâm thần, gây tác dụng ngược: ác mộng, bồn chồn, lo lắng, nhịp tim nhanh, vã mồ hôi, sảng khoái, ảo giác, hoang tưởng, muốn tự tử - Quen thuốc chế tăng chuyển hóa điều hịa giảm số lượng receptor BZD não (Thuốc có t/2 ngắn (triazolam t/2 = giờ), dễ gây nghiện)  Dược động học: Hấp thu hồn tồn qua tiêu hóa, đạt nồng độ tối đa máu sau 30 phút đến Gắn vào protein huyết tương từ 70% (alprazolam) đến 99% (diazepam) Nồng độ dịch não tuỷ gần tương đương nồng độ dạng tự máu Thuốc qua rau thai sữa Được chuyển hoá nhiều hệ enzym gan, thành chất chuyển hố cịn tác dụng lại bị chuyển hố tiếp, tốc độ chậm tác dụng liên quan đến thời gian bán thải Dựa theo t/2, BZD chia làm loại: - Loại tác dụng cực ngắn, t/2 24 có fluazepam, quazepam, diazepam  Chỉ định: - An thần - Chống co giật - Gây ngủ, tiền mê - Giãn cơ, giảm đau co thắt: thấp khớp, rối loạn tiêu hoá  Nguyên tắc chung dùng thuốc: - Liều lượng tuỳ thuộc người, nên dung liều thấp có tác dụng - Chia liều ngày cho phù hợp - Dùng giới hạn thời gian ngắn (1tuần -3 tháng) để tránh phụ thuộc vào thuốc - Tránh dùng với thuốc ức chế thần kinh trung ương, rượu, thuốc ngủ, kháng histamine H1để giảm nguy suy hô hấp  Chống định: - Suy hô hấp, nhược cơ: tác dụng ức chế thần kinh giãn - Suy gan: thuốc chuyển hoá tạo chất có tác dụng kéo dài, tăng độc tính gây độc cho gan bị suy - Những người lái ô tô, làm việc cao, đứng máy chuyển động 11 ... bệnh tâm thần Tâm thần phân liệt Loạn tâm thần Hưng cảm Hội chứng Tourette Các độc tính tâm thần dùng ma tuý, kích thích thần kinh trung ương, sau cai nghiện (chỉ có tác dụng sau vài tuần dùng thuốc) ... vài tuần dùng thuốc) Molindon: Chủ yếu dùng hội chứng Tourette, dùngđiều trị tâm thần phân liệt 2.5.2 Các định lĩnh vực tâm thần Trị nấc: Clopromazin, perphenazin, thioridazin Loét dày: Sulpirid... receptor khác thần kinh thực vật Bảng 1: Tác dụng ức chế thuốc an thần kinh receptor D1 Thuốc Clopromazin Haloperidol Sulpirid - 200-600mg 1+ 1+ - 5HT2A D2 Điều HC Nặng Điều Tăng trị ngoại TC trị TC