Nghiên cứu khả năng gắn kết in silico của một số kháng sinh b lactam với pbp2a và pbp2x bình thường và đột biến bằng phương pháp docking cộng hóa trị

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH HỒ QUANG ĐẠT NGHIÊN CỨU KHẢ NĂNG GẮN KẾT IN SILICO CỦA MỘT SỐ KHÁNG SINH -LACTAM VỚI PBP2a VÀ PBP2x BÌNH THƯỜNG VÀ ĐỘT BIẾN BẰNG PHƯƠNG PHÁP DOCKING CỘNG HÓA TRỊ LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC Thành phố Hồ Chí Minh – Năm 2020 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH HỒ QUANG ĐẠT NGHIÊN CỨU KHẢ NĂNG GẮN KẾT IN SILICO CỦA MỘT SỐ KHÁNG SINH -LACTAM VỚI PBP2a VÀ PBP2x BÌNH THƯỜNG VÀ ĐỘT BIẾN BẰNG PHƯƠNG PHÁP DOCKING CỘNG HÓA TRỊ Chuyên ngành: Công nghệ dược phẩm bào chế Mã số: 8720202 LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC Thầy hướng dẫn: PGS.TS THÁI KHẮC MINH Thành phố Hồ Chí Minh – Năm 2020 LỜI CAM ĐOAN Tôi xin cam đoan luận văn với đề tài “Nghiên cứu gắn kết in silico số kháng sinh -lactam với PBP2a PBP2x bình thường đột biến phương pháp docking cộng hóa trị” cơng trình nghiên cứu cá nhân thời gian qua Các liệu sử dụng phân tích luận văn kết nghiên cứu tơi tự tìm hiểu, thu thập phân tích cách khách quan, trung thực, có nguồn gốc rõ ràng chưa cơng bố hình thức Tơi xin chịu hồn tồn trách nhiệm có khơng trung thực thông tin sử dụng công trình nghiên cứu TP.HCM, ngày 29 tháng 10 năm 2020 Học viên thực LỜI CẢM ƠN Lời đầu tiên, em xin gởi lời cảm ơn sâu sắc đến thầy PGS TS Thái Khắc Minh Trong suốt trình làm luận văn, thầy bận nhiều việc thầy quan tâm, theo sát bảo em tận tình Thầy ln sẵn sàng giảng giải truyền đạt cho em kiến thức quý báu để em hiểu rõ thực tốt đề tài Em xin gửi đến thầy PGS TS Lê Minh Trí, PGS TS Hồng Thị Kim Dung, thầy PGS TS Trần Cát Đông, thầy PGS TS Trần Văn Thành cô TS Võ Thị Cẩm Vân lời cảm ơn chân thành thầy dành thời gian q báu để xem xét góp ý cho luận văn em Em xin gửi lời cảm ơn đến quý thầy cô môn Hóa Dược hết lịng hỗ trợ em suốt trình làm luận văn Cảm ơn hai anh chị khóa với em, anh DS Bùi Quốc Dũng chị DS Tăng Thị Thiên My hết lòng hỗ trợ, động viên em thực đề tài mơn Hóa Dược Và cuối cùng, xin gửi lòng biết ơn sâu sắc đến ba mẹ, người thân ủng hộ, quan tâm, khích lệ cho suốt chặng đường hai năm theo học Khoa Dược – Đại học Y Dược TP Hồ Chí Minh NGHIÊN CỨU KHẢ NĂNG GẮN KẾT IN SILICO CỦA MỘT SỐ KHÁNG SINH -LACTAM VỚI PBP2a VÀ PBP2x BÌNH THƯỜNG VÀ ĐỘT BIẾN BẰNG PHƯƠNG PHÁP DOCKING CỘNG HÓA TRỊ Hồ Quang Đạt Người hướng dẫn khoa học: PGS TS Thái Khắc Minh ĐẶT VẤN ĐỀ β-lactam nhóm kháng sinh sử dụng nhiều quan trọng Tuy nhiên việc sử dụng kháng sinh β-lactam nói riêng nhóm kháng sinh khác cách tràn lan khơng có kiểm soát Việt Nam vấn đề thời cấp thiết PBP2a MRSA PBP2x S.pneumoniae hai protein đóng vai trị quan trọng việc định tính đề kháng kháng sinh β-lactam PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU PBP2a PBP2x nguyên thủy thực đột biến thay acid amin in silico giúp tạo cấu trúc đột biến dễ xảy tự nhiên phần mềm Sybyl-X 2.0 Mơ hình mơ tả phân tử docking cộng hóa trị phần mềm MOE 2019 sử dụng để khảo sát khả gắn kết -lactam (Cefepim, Cefpirom, Ceftarolin, Ceftobiprol, Doripenem, Ertapenem, Imipenem, Meropenem Ticarcillin) với dạng bình thường đột biến điểm PBP2a PBP2x này, từ xác định kháng sinh -lactam có khả ức chế dễ bị đề kháng PBP2a PBP2x đột biến KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN kháng sinh ức chế tương đối tốt PBP2a PBP2x bình thường Các chủng PBP2a đột biến đề kháng tương đối cao kháng sinh β-lactam, đặc biệt vị trí Ser 462, Asn 464 Thr 600 Các chủng PBP2x đột biến có đề kháng tương đối thấp với kháng sinh β-lactam Ngoài ra, kết nghiên cứu rằng: Ser 462, Asn 464 Thr 600 ba vị trí acid amin đóng vai trị quan trọng việc gắn kết β-lactam PBP2a chủng MRSA Các đột biến S395W, S395F, S395Y, T550N, T550I T550M xảy PBP2x thường gây đề kháng kháng sinh β-lactam Tuy nhiên, giới hạn nghiên cứu xác định đột biến kháng thuốc acid amin vùng khoang gắn kết PBP 2a, PBP 2x vài kháng sinh Cefozopran Piperacillin bị gãy cấu trúc thực chạy docking cộng hóa trị Điều gợi mở việc tiếp cận chủ đề phần mềm khác IN SILICO SCREENING FOR -LACTAM AND PBP2a, PBP2x BY COVALENT DOCKING METHOD Quang-Dat Ho Supervisors: Assoc Prof Khac-Minh Thai INTRODUCTION β-lactams are one of the most used and most important groups of antibiotics However, the widespread and uncontrolled use of β-lactam antibiotics in particular and other groups of antibiotics in Vietnam is a very urgent current issue MRSA's PBP2a and S pneumoniae's PBP2x are two important proteins that play an important role in determining resistance to β-lactam antibiotics MATERIALS AND METHODS The original PBP2a and PBP2x will be mutated to replace an amino acid in silico to help create the structure of naturally occurring mutants using Sybyl-X 2.0 software The model of the covalent docking molecule by MOE 2019 software was used to investigate the binding capacity of β-lactams (Cefepim, Cefpirom, Ceftarolin, Ceftobiprol, Doripenem, Ertapenem, Imipenem, Meropenem and Ticarcillin) with The normal and mutated forms of these PBP2a and PBP2x will determine which β-lactam antibiotics are able to inhibit or be susceptible to any mutant PBP2a and PBP2x RESULTS antibiotics inhibited the normal PBP2a and PBP2x relatively well Mutant PBP2a strains were relatively resistant to β-lactam antibiotics, especially at Ser 462, Asn 464 and Thr 600 sites Mutant PBP2x strains had relatively low resistance to β- antibiotics lactam In addition, the study results also showed that: Ser 462, Asn 464 and Thr 600 are the three amino acid positions that play the most important role in the binding between giữa-lactam and PBP2a of MRSA strains Mutations S395W, S395F, S395Y, T550N, T550I and T550M occurring on PBP2x often cause resistance to β-lactam antibiotics However, the limitation of this study was unable to identify drug-resistant mutants of amino acids in areas outside the binding cavity of PBP 2a, PBP 2x and some antibiotics such as Cefozopran and Piperacillin with structural fracture run covalent docking This prompts access to this topic by other software i Mục lục CHƯƠNG ĐẶT VẤN ĐỀ CHƯƠNG TỔNG QUAN TÀI LIỆU .3 2.1 Tổng quan Penicillin binding protein 2.1.1 Cấu trúc, chức phân loại Penicillin binding protein 2.1.2 Cơ chế gắn kết PBP với β-lactam 2.1.3 PBP 2a 2.1.4 PBP 2x 2.2 Đột biến 11 2.3 Kháng sinh β-lactam 16 2.4 Cơ chế đề kháng β-lactam 18 2.5 Docking cộng hóa trị (Covalent doking) 19 CHƯƠNG PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 25 3.2 Xác định cấu trúc PBP 2a PBP 2x tự nhiên 25 3.2.1 Xử lý ban đầu protein ligand 26 3.2.2 Chuẩn bị protein 26 3.2.3 Re-docking 27 3.3 Xác định acid amin tương tác trực tiếp với ligand –lactam 28 3.3.1 Xác định đột biến điểm dễ dàng xảy tự nhiên 28 3.3.2 Đột biến in silico acid amin 29 3.4 Tiến hành docking -LACTAM với PBP 2a PBP 2x 30 CHƯƠNG KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN 33 4.1 Các mã protein PBP 2a PBP 2x phù hợp cho nghiên cứu 33 ii 4.2 KẾT QUẢ DOCKING CÁC -lactam VỚI PBP 2a PBP 2x bình thường 33 4.3 Các acid amin tương tác trực tiếp với ligand -lactam 35 4.4 Kết docking -lactam với PBP 2a v PBP 2x đột biến 42 4.5 Bàn luận kết 49 4.5.1 Bàn luận kết docking β-lactam với PBP 2a đột biến 49 4.5.2 Kết docking β-lactam với PBP 2x đột biến 58 4.5.3 So sánh với kết nghiên cứu docking bình thường khác 64 CHƯƠNG KẾT LUẬN VÀ ĐỀ NGHỊ 65 TÀI LIỆU THAM KHẢO 67 ii Các từ viết tắt PBP Penicillin binding protein MRSA Tụ cầu vàng kháng methicillin MSSA Tụ cầu vàng nhạy cảm methicillin iii Danh sách bảng Bảng 2.1 Danh sách codon mã hóa cho 20 acid amin 13 Bảng 2.2 Các đột biến acid amin xảy tự nhiên 15 Bảng 2.3 Các loại phản ứng cộng hóa trị phổ biến 22 Bảng 3.1 Số lượng mã protein PBP2a PBP2x Protein Data Bank 25 Bảng 4.1 Thông số PBP2a PBP2x sử dụng cho nghiên cứu 33 Bảng 4.2 Điểm số docking β-lactam với PBP2a PBP2x bình thường 34 Bảng 4.3 Các acid amin PBP2a bình thường tương tác trực tiếp với ligand β-lactam 40 Bảng 4.4 Các acid amin PBP2x bình thường tương tác trực tiếp với ligand β-lactam 41 Bảng 4.5 Điểm số docking (kcal.mol-1) Ceftarolin với dạng đột biến điểm PBP2a 43 Bảng 4.6 Điểm số docking (kcal.mol-1) Ceftobirol với dạng đột biến điểm PBP2a 44 Bảng 4.7 Điểm số docking (kcal.mol-1) Ceftarolin với dạng đột biến điểm PBP2x 45 Bảng 4.8 Điểm số docking (kcal.mol-1) Cefepim với dạng đột biến điểm PBP2x46 Bảng 4.9 Kết số lượng đột biến điểm nhóm đột biến PBP2a gắn kết với ligand β-lactam 47 Bảng 4.10 Kết số lượng đột biến điểm nhóm đột biến PBP2x gắn kết với ligand β-lactam 48 Bảng 4.11 Các đột biến đề kháng Cefepim PBP 2a 49 Bảng 4.12 Các đột biến đề kháng Doripenem PBP 2a 50 Bảng 4.13 Các đột biến đề kháng Ertapenem PBP 2a 50 Bảng 4.14 Các đột biến đề kháng Cefpirom PBP 2a 57 Bảng 4.15 Các đột biến đề kháng Cefpirom PBP 2x 58 Bảng 4.16 Các đột biến đề kháng Ceftobiprol PBP 2x 59 PL-20 Ticarcillin Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn PL-21 PHỤ LỤC Điểm số docking (kcal.mol-1) kháng sinh β–lactam với dạng đột biến điểm PBP2a Điểm số docking (kcal.mol-1) kháng sinh Cefepim với dạng đột biến điểm PBP2a Acid amin thay Ala Arg Asn Asp Cys Gln Glu Gly His Ile Leu Lys Met Phe Pro Ser Thr Trp Tyr Val Vị trí acid amin ban đầu Asn 464 Gln 521 His 583 H H H H -6,15 -5,36 I H -6,00 -5,61 H -5,92 H H H H I -6,08 H -6,00 H H H H -5,12 -6,07 I -6,34 H H H -6,38 -6,05 -5,79 -6,47 H H H H H H H H -6,57 -6,44 -5,78 H H -6,52 H H H H H -3,97 H -5,56 H H H I : Đột biến im lặng H : Đột biến xảy - : Đột biến gắn kết với ligand không thuận lợi Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Thr 600 -5,35 -4,62 -3,92 H H H H H H -4,08 H -2,43 H -5,15 I H H H Glu 602 -5,78 H H -5,92 H -5,95 I -6,06 H H H -6,29 H H H H H H H -5,47 PL-22 Điểm số docking (kcal.mol-1) kháng sinh Cefpirom với dạng đột biến điểm PBP2a Acid amin thay Ala Arg Asn Asp Cys Gln Glu Gly His Ile Leu Lys Met Phe Pro Ser Thr Trp Tyr Val Vị trí acid amin ban đầu Ser 462 Asn 464 Lys 597 -6,39 H H -0,27 H -5,36 -4,88 I -6,20 H -6,79 H -4,67 H H H H -5,66 H H -5,85 H H H -4,47 H -5,56 -5,93 H H H -3,39 I H H -4,62 H H -6,55 H H I -7,11 H -3,30 -7,05 -5,59 H H 4,80 H H H H I : Đột biến im lặng H : Đột biến xảy - : Đột biến gắn kết với ligand không thuận lợi Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Thr 600 -4,35 -5,12 H H H H H H -6,35 H -4,09 H -3,77 -6,05 I H H H Met 641 H -6,39 H H H H H H H -6,03 -6,01 -3,73 I H H H -6,78 H H -6,69 PL-23 Điểm số docking (kcal.mol-1) kháng sinh Doripenem với dạng đột biến điểm PBP2a Acid amin thay Ala Arg Asn Asp Cys Gln Glu Gly His Ile Leu Lys Met Phe Pro Ser Thr Trp Tyr Val Vị trí acid amin ban đầu Ser 462 Asn 464 His 583 -5,98 H H -5,24 H -5,79 -4,19 I -6,13 H -4,37 -6,00 -5,22 H H H H -4,99 H H H -5,53 H H H -5,38 I -3,95 -5,14 H -4,40 H -5,47 H -3,60 H H H H -2,80 H H -6,26 H -4,96 I -5,78 H -5,13 -5,56 H H H -3,67 -4,61 -4,81 H H H I : Đột biến im lặng H : Đột biến xảy - : Đột biến gắn kết với ligand không thuận lợi Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Thr 600 -3,69 -3,98 -2,25 H H H H H H -4,28 H -1,44 -2,32 H -0,04 -5,12 I H H H Ser 643 -5,94 -4,03 -6,29 H -4,11 H H -4,15 H -3,12 -4,23 H H -4,15 -4,58 I -4,56 -5,39 -4,97 H PL-24 Điểm số docking (kcal.mol-1) kháng sinh Ertapenem với dạng đột biến điểm PBP2a Acid amin thay Ala Arg Asn Asp Cys Gln Glu Gly His Ile Leu Lys Met Phe Pro Ser Thr Trp Tyr Val Ser 462 -6,15 -5,06 -4,81 H -3,37 H H -6,19 H -4,31 -3,38 H H -2,41 -6,55 I -6,14 -3,43 H Acid amin ban đầu Asn 464 Gln 521 H H H -6,39 I H -5,60 H H H H I H -6,24 H H -5,48 -6,16 -6,39 H H -6,17 -3,74 -5,58 H H H H H -6,90 -5,77 H -6,13 H H H -2,27 H H H I : Đột biến im lặng H : Đột biến xảy - : Đột biến gắn kết với ligand không thuận lợi Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Thr 582 -5,60 -6,68 -4,76 H H H H H H -5,36 H -4,98 -5,11 H -6,11 -4,96 I H H H Thr 600 -5,31 -4,81 -4,40 H H H H H H -1,84 H -3,34 -2,18 H -3,11 -4,14 I H H H PL-25 Điểm số docking (kcal.mol-1) kháng sinh Imipenem với dạng đột biến điểm PBP2a Acid amin thay Ala Arg Asn Asp Cys Gln Glu Gly His Ile Leu Lys Met Phe Pro Ser Thr Trp Tyr Val Vị trí acid amin ban đầu Ser 462 Asn 464 Gln 521 -5,09 H H -3,71 H -4,87 -4,04 I H H -5,03 H -5,22 H H H H I H H -4,93 -4,81 H H H -3,86 -5,32 -3,77 -4,25 H -3,77 H -5,66 H -1,77 -5,23 H H H -3,05 H H -5,85 H -5,02 I -4,19 H -4,51 -4,91 H H H -3,18 -3,36 H H H H I : Đột biến im lặng H : Đột biến xảy - : Đột biến gắn kết với ligand không thuận lợi Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Gly 599 -4,89 -3,62 H -4,65 -4,90 H -4,56 I H H H H H H H -4,85 H -4,83 H -4,98 Thr 600 -4,52 -2,78 -2,42 H H H H H H -4,01 H -2,87 -2,30 H -2,44 -4,66 I H H H Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.HCM PL-26 Điểm số docking (kcal.mol-1) kháng sinh Meropenem với dạng đột biến điểm PBP2a Acid amin thay Ala Arg Asn Asp Cys Gln Glu Gly His Ile Leu Lys Met Phe Pro Ser Thr Trp Tyr Val Vị trí acid amin ban đầu Lys 406 Asn 464 Ser 598 H H -5,51 -4,75 H -4,03 -4,42 I -5,08 H -4,31 H H H -4,20 -4,45 H H -4,70 H H H H -5,00 H -5,20 H -4,81 -2,35 -4,45 H H -4,86 I -1,74 H -3,60 H H H H -4,71 H H -4,48 H -4,51 I -4,30 -4,66 -4,19 H H -3,76 H -2,03 -4,65 H H H I : Đột biến im lặng H : Đột biến xảy - : Đột biến gắn kết với ligand không thuận lợi Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Thr 600 -3,44 -1,48 -0,60 H H H H H H -2,28 H -1,48 -1,67 H -2,86 -3,03 I H H H Met 641 H -5,00 H H H H H H H -3,89 -4,78 -6,91 I H H H -6,43 H H -6,26 Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.HCM PL-27 Điểm số docking (kcal.mol-1) kháng sinh Ticarcillin với dạng đột biến điểm PBP2a Acid amin thay Ala Arg Asn Asp Cys Gln Glu Gly His Ile Leu Lys Met Phe Pro Ser Thr Trp Tyr Val Ser 462 -5,60 -5,08 -4,91 H -3,54 H H -5,78 H H H -5,84 I -5,43 H Vị trí acid amin ban đầu Asn 464 Ser 598 H -5,62 H -5,44 I -6,54 -5,55 H H -5,50 H H H H H -6,24 -6,28 H -4,68 -3,10 H -5,33 -4,91 H H H H -3,03 H -5,83 -6,17 I -5,95 -6,20 H -1,97 -2,65 H H I : Đột biến im lặng H : Đột biến xảy - : Đột biến gắn kết với ligand khơng thuận lợi Tn thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Thr 600 -5,79 -2,30 -3,22 H H H H H H -5,80 H -1,10 H -3,36 -5,73 I H H H Ser 643 -6,06 -6,16 -6,48 H -5,87 H H -5,82 H -6,11 -5,38 H H -5,95 -6,41 I -6,40 -6,19 -5,99 H Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.HCM PL-28 PHỤ LỤC Điểm số docking (kcal.mol-1) kháng sinh β–lactam với dạng đột biến điểm PBP2x Điểm số docking (kcal.mol-1) kháng sinh Cefpirom với dạng đột biến điểm PBP2x Acid amin thay Ala Arg Asn Asp Cys Gln Glu Gly His Ile Leu Lys Met Phe Pro Ser Thr Trp Tyr Val Vị trí acid amin ban đầu Trp 374 Ser 395 Asn 397 H -7,38 H -4,24 -7,13 H H -7,04 I H H -7,30 -6,95 -7,71 H H H H H H H -7,68 -7,45 H H H -7,56 H -6,79 -6,39 -1,54 -5,92 H H H -4,14 H H H H -2,43 H H -7,69 H -7,71 I -7,26 H -7,38 -7,46 I H H -2,63 -1,62 H H H I : Đột biến im lặng H : Đột biến xảy - : Đột biến gắn kết với ligand khơng thuận lợi Tn thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Thr 526 -7,83 -7,23 -8,05 H H H H H H -7,89 H -6,13 -6,09 H -8,05 -7,33 I H H H Thr 550 -7,58 -5,70 -7,12 H H H H H H -6,40 H -7,71 -7,18 H -4,71 -7,29 I H H H Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.HCM PL-29 Điểm số docking (kcal.mol-1) kháng sinh Ceftobiprol với dạng đột biến điểm PBP2x Acid amin thay Ala Arg Asn Asp Cys Gln Glu Gly His Ile Leu Lys Met Phe Pro Ser Thr Trp Tyr Val Vị trí acid amin ban đầu Glu 334 Ser 395 Thr 526 -3,69 -4,72 -4,61 H -4,51 -4,61 H -4,09 -3,59 -4,60 H H H -1,81 H -5,56 H H I H H -4,37 -2,09 H H H H H -2,42 -4,01 H -4,60 H -4,71 H -1,95 H H -3,40 H H H -4,46 -3,96 H I -4,47 H -4,45 I H H H -0,30 H -3,25 H H I : Đột biến im lặng H : Đột biến xảy - : Đột biến gắn kết với ligand không thuận lợi Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Thr 550 -4,71 -2,09 -0,33 H H H H H H -1,21 H -5,19 -0,58 H -3,68 -5,42 I H H H Gly 597 -5,12 -5,00 H -4,67 -5,10 H -5,01 I H H H H H H H -5,39 H -3,36 H -5,15 Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.HCM PL-30 Điểm số docking (kcal.mol-1) kháng sinh Doripenem với dạng đột biến điểm PBP2x Acid amin thay Ala Arg Asn Asp Cys Gln Glu Gly His Ile Leu Lys Met Phe Pro Ser Thr Trp Tyr Val Vị trí acid amin ban đầu Arg 372 Ser 395 H -5,88 I -5,51 H -5,62 H H -6,03 -6,42 -5,81 H H H -5,93 -5,84 -5,72 H -5,85 -5,94 -5,64 -4,97 -6,15 H -5,38 H H -2,67 -5,80 -5,75 -6,19 I -5,92 -5,36 -5,32 -2,78 H -3,00 H H I : Đột biến im lặng H : Đột biến xảy - : Đột biến gắn kết với ligand không thuận lợi Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Gln 452 H -5,09 H H H I -5,55 H -4,36 H -5,71 -6,51 H H -5,41 H H H H H Thr 550 -6,55 -5,08 -5,45 H H H H H H -4,65 H -5,62 -6,43 H -3,80 -5,67 I H H H Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.HCM PL-31 Điểm số docking (kcal.mol-1) kháng sinh Ertapenem với dạng đột biến điểm PBP2x Acid amin thay Ala Arg Asn Asp Cys Gln Glu Gly His Ile Leu Lys Met Phe Pro Ser Thr Trp Tyr Val Vị trí acid amin ban đầu Arg 372 Asn 397 H H I H H I H -6,41 -6,43 H -7,34 H H H -7,10 H -7,07 -4,97 -6,50 -3,74 -6,49 H -7,36 -2,86 -7,38 H H H -6,40 H -6,62 -6,62 -6,02 -6,49 -6,51 H H -3,44 H H I : Đột biến im lặng H : Đột biến xảy - : Đột biến gắn kết với ligand không thuận lợi Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Thr 550 -7,23 -5,28 -7,42 H H H H H H -6,55 H -6,67 -6,50 H -4,52 -6,06 I H H H Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.HCM PL-32 Điểm số docking (kcal.mol-1) kháng sinh Imipenem với dạng đột biến điểm PBP2x Acid amin thay Vị trí acid amin ban đầu Ser 395 Asn 397 Ala -5,32 H Arg -5,55 H Asn -5,16 I Asp H -5,26 Cys -5,36 H Gln H H Glu H H Gly -5,16 H His H -4,25 Ile -4,71 -3,59 Leu -3,78 H Lys H -2,99 Met H H Phe -0,68 H Pro -5,33 H Ser I -5,36 Thr -5,02 -5,14 Trp -0,24 H Tyr -3,32 -2,15 Val H H I : Đột biến im lặng H : Đột biến xảy - : Đột biến gắn kết với ligand không thuận lợi Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Thr 550 -5,58 -4,95 -5,62 H H H H H H -5,71 H -5,60 -5,16 H -4,54 -5,50 I H H H Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.HCM PL-33 Điểm số docking (kcal.mol-1) kháng sinh Imipenem với dạng đột biến điểm PBP2x Acid amin thay Vị trí acid amin ban đầu Asp 373 Ser 395 Ala -5,39 -5,46 Arg H -5,95 Asn -5,06 -5,79 Asp I H Cys H -5,89 Gln H H Glu -2,52 H Gly -5,36 -5,99 His -6,74 H Ile H -4,97 Leu H -5,33 Lys H H Met H H Phe H -0,29 Pro H -5,64 Ser H I Thr H -6,04 Trp H Tyr -7,11 -1,11 Val -5,29 H I : Đột biến im lặng H : Đột biến xảy - : Đột biến gắn kết với ligand khơng thuận lợi Tn thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Gln 552 H -7,14 H H H I -6,02 H -5,42 H -6,06 -5,31 H H -5,99 H H H H H Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.HCM PL-34 Điểm số docking (kcal.mol-1) kháng sinh Ticarcillin với dạng đột biến điểm PBP2x Acid amin thay Ala Arg Asn Asp Cys Gln Glu Gly His Ile Leu Lys Met Phe Pro Ser Thr Trp Tyr Val Vị trí acid amin ban đầu Ser 395 Gln 452 Thr 550 -5,88 H -6,31 -6,05 -6,60 -6,24 -5,79 H -6,13 H H H -6,06 H H H I H H -6,02 H -5,44 H H H -6,01 H -5,38 H -3,15 -4,81 -5,81 H H -5,83 -6,27 H H -5,78 -1,41 H H -6,18 -6,70 -5,15 I H -6,03 -5,50 H I H H -3,15 H H H H H I : Đột biến im lặng H : Đột biến xảy - : Đột biến gắn kết với ligand không thuận lợi Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Ala 551 I H H -5,31 H H -3,18 -5,78 H H H H H H -6,20 -6,06 -6,09 H H -6,28 ...  -lactam với PBP2a PBP2x b? ?nh thường đột biến phương pháp docking cộng hóa trị? ?? nhằm mục đích: • Xác định khả gắn kết số kháng sinh  -lactam kể với PBP2a PBP2x b? ?nh thường đột biến qua phương pháp. .. Dược TP Hồ Chí Minh NGHIÊN CỨU KHẢ NĂNG GẮN KẾT IN SILICO CỦA MỘT SỐ KHÁNG SINH  -LACTAM VỚI PBP2a VÀ PBP2x B? ?NH THƯỜNG VÀ ĐỘT BIẾN B? ??NG PHƯƠNG PHÁP DOCKING CỘNG HÓA TRỊ Hồ Quang Đạt Người hướng... Ticarcillin) với dạng b? ?nh thường đột biến điểm PBP2a PBP2x này, từ xác định kháng sinh  -lactam có khả ức chế dễ b? ?? đề kháng PBP2a PBP2x đột biến KẾT QUẢ VÀ B? ?N LUẬN kháng sinh ức chế tương đối tốt PBP2a