+ Một mẫu những đối tượng nằm viện (bệnh nhân) không bị bệnh đó và các bệnh liên quan /các bệnh viện của quần thể đích (tất cả các bệnh viện trong quần thể đích).. + Một mẫu bị các bệ[r]
(1)NGHIÊN CỨU BỆNH CHỨNG Mục tiêu học tập
1 Trình bày phương pháp nghiên cứu Bệnh chứng, ưu nhược điểm phương pháp; 2 Nêu lên cơng thức tính nguy cơ;
3 Trình bày luận xét mối quan hệ nhân có kết hợp thống kê Nghiên cứu Bệnh - Chứng (Étude Cas - Témoins) hay Nghiên cứu hồi cứu (Étude Rétrospective): nghiên cứu phân tích quan sát, dựa kiện xảy Chọn hai nhóm đối tượng:
- Nhóm 1: Nhóm bệnh : có bệnh nghiên cứu
- Nhóm 2: Nhóm chứng: khơng có bệnh nghiên cứu
Khi có chủ định nghiên cứu vấn đề đó, sau khoảng thời gian ta có tài liệu, hồ sơ, kiện bệnh bệnh nhân (ví dụ: ung thư phổi) - Đó nhóm bệnh
Nhóm chứng: chọn cách NGẪU NHIÊN người không bị bệnh nghiên cứu quần thểđích có chứa nhóm bệnh nêu (sơđồ 8.1)
Điều tra hồi cứu việc phơi nhiễm trước với yếu tố nghiên cứu hai nhóm (ví dụ: trước có khơng có hút thuốc lá), thu A, C B, D nhưđã nêu mục IV nghiên cứu tập)
Thời gian
Hướng nghiên cứu Phơi nhiễm
Không phơi nhiễm
BỆNH (Các đối tượng mắc bệnh)
Phơi nhiễm Không phơi nhiễm
CHỨNG (Các đối tượng không mắc bệnh)
Quần thể
Sơđồ 8.1: Cấu trúc nghiên cứu Hồi cứu I ƯU NHƯỢC ĐIỂM CỦA PHƯƠNG PHÁP
1 Ưu điểm
- Dễ thực - Tốn thời gian - Có thể làm lại - Rẻ tiền
(2)- Cho phép sử dụng kỹ thuật đắt tiền lâu dài - Cho phép phân tích nhiều yếu tố
2 Nhược điểm
- Khó xây dựng nhóm chứng hồn chỉnh - Khó đo lường hết sai số
- Với bệnh khơng áp dụng mẫu ngẫu nhiên mà phải dùng tới tất trường hợp bị bệnh nghiên cứu nên dễ có sai số
- Tài liệu, hồ sơ cần thiết khơng hồn chỉnh
- Đối tượng bị quên (phơi nhiễm với yếu tố khác )
- Không thực chẩn đốn trước khơng hồn chỉnh, thiếu xác
II CHỌN NHÓM CHỨNG
Trong nghiên cứu tập: Nhóm chứng nhóm khơng phơi nhiễm với yếu tố nghiên cứu Trong nghiên cứu bệnh chứng: Nhóm chứng nhóm khơng bị bệnh nghiên cứu
Việc lựa chọn nhóm chứng nghiên cứu phân tích quan sát quan trọng, liên quan chặt chẽđến xác nghiên cứu
Tốt dùng phương pháp “kết đôi” Mỗi đối tượng nhóm nghiên cứu (nhóm 1) phải chọn “kết đơi” đối tượng cho nhóm chứng (nhóm 2), giống hồn tồn tính chất nghiên cứu cần thiết tuổi, giới, phơi nhiễm với yếu tố khác ngòai yếu tố nghiên cứu
(1) Những đối tượng nhóm chứng phải có đầy đủ tính chất người, địa điểm, thời gian đối tượng nhóm nghiên cứu, ngoại trừ: bị bệnh nghiên cứu hồi cứu; phơi nhiễm với yếu tố nghiên cứu nghiên cứu tập
(2) Thu thập thơng tin nhóm chứng vấn đề nghiên cứu (phơi nhiễm với yếu tố nghiên cứu, kiện cá nhân, yếu tố môi trường ) phải phương pháp thu thập thông tin nhóm nghiên cứu (cùng kiểu điều tra, cách đo lường, phương pháp xét nghiệm, thăm khám )
(3) Cần phải loại bỏảnh hưởng yếu tố khác ngòai yếu tố nghiên cứu lên hai nhóm Ví dụ: nghiên cứu nguy gây ung thư vú theo tần số khoảng thời gian cho bú - khoảng thời gian phụ thuộc vào số lần khoảng cách mang thai, nên chọn nhóm chứng phải chọn phụ nữ có số lần khoảng cách mang thai nhóm nghiên cứu
(4) Để loại bỏ sai số nghiên cứu bệnh chứng, người nghiên cứu phải xác minh trường hợp bị bệnh trường hợp chứng có thật phơi nhiễm không phơi nhiễm với yếu tố nghiên cứu Khi tiến hành xác minh vậy, tốt phải hồn tồn khơng biết đối tượng có bệnh khơng có bệnh Điều khơng phải dễ, trường hợp bệnh có biểu rõ ràng
(5) Khơng lý kinh phí mà buộc phải giảm kiểm tra đầy đủ đối tượng nhóm chứng
Nhóm chứng phải tương tự nhóm bệnh, có thểđược chọn trong: - Quần thể chung
(3)- Quần thể bệnh nhân bệnh viện (không bị bệnh nghiên cứu bệnh liên quan) - Người nhà bệnh nhân (anh em, bà )
- Đồng nghiệp với đối tượng nghiên cứu (cùng nơi làm việc, nơi cư trú, trường, láng giềng )
Theo Lilienfeld: Nhóm chứng chọn sau:
Nhóm bệnh Nhóm chứng
+ Tất cas chẩn đoán quần thể định
+ Tất cas chẩn đoán mẫu ngẫu nhiên quần thể đích
+ Tất bệnh nhân bị bệnh nghiên cứu/ các bệnh viện quần thể đích (tất bệnh viện quần thể đích)
+ Tất cas bệnh viện chuyên khoa
+ Tất cas chẩn đoán / hoăc nhiều bệnh viện
+ Các cas xác định phương pháp khác với phương pháp nêu
+ Một mẫu ngẫu nhiên người không bị bệnh đại điện cho quần thể
+ Những người khơng bị bệnh mẫu (hoặc mẫu) quần thể đích
+ Một mẫu đối tượng nằm viện (bệnh nhân) khơng bị bệnh bệnh liên quan /các bệnh viện quần thể đích (tất bệnh viện quần thể đích)
+ Một mẫu bị bệnh khác (không liên quan) bệnh viện
+ Một mẫu giống chỗ ở: Ngay xóm nhà, nhà kế cận
+ Vợ chồng, anh chị em, bạn bè, đồng nghiệp
(Có thể chọn một, nhiều nhóm chứng)
III TÍNH CÁC NGUY CƠ
Giả sử ta chọn vấn đề (trong nghiên cứu tập) để nghiên cứu, tiến hành phương pháp hồi cứu:
- Ta ghi nhận tòan trường hợp bị ung thư (440) quần thểđích Lấy trường hợp làm nhóm bệnh (nhóm 1)
- Chọn ngẫu nhiên người không bị bệnh quần thể (ví dụ: chọn theo tỷ lệ 1/1 440 người) nhóm chứng, sau chọn ta phân phối sau:
Bệnh Chứng Phơi nhiễm
Không phơi nhiễm 120 ( ) ) ( 320
B A
) ( 264
) ( 176
D C
Tổng 440(A+ B) 440(C +D) Từ nghiên cứu tập trước ta tính được:
880 599 120
120 680 399 320
320
= +
+ =
+ + =
D B
B C A
(4)) (
320 A nhỏ so với tổng mẫu số trên, coi khơng đáng kể mẫu sốđó, RR có thểđược tính gần bằng:
) (
120 B
880 599
120 680 399
320
/
/ = ≈
≈
D B
C A RR
Dùng cơng thức để tính RR nghiên cứu Thuần tập bệnh gặp áp dụng nghiên cứu Bệnh - Chứng
Trong ví dụ trên:
176 120
264 320 /
/ =
× × = × × = ≈
C B
D A D B
C A
RR
Đại luợng D B
C A
/ /
gọi tỷ suất chênh OR (Odds Ratio);
Lần ta đạt kết qủa tương tự lần trước (nghiên cứu tập) chọn ngẫu nhiên nhóm chứng ta chọn tỷ lệ: phơi nhiễm/không phơi nhiễm 4/6, tương tự tỷ lệ quần thểđích Điều khơng phải lúc xảy
Trong nghiên cứu Bệnh - Chứng thường xuyên ghi nhận tất trường hợp bị bệnh quần thể đích nghiên cứu tập không luôn đạt ước lượng xác tỷ lệ phơi nhiễm nhóm chứng so với tỷ lệ quần thểđích Giá trị nghiên cứu Bệnh - Chứng tùy thuộc phần lớn vào hai vấn đề (xem hình 8.1)
IV. LỰA CHỌN PHƯƠNG PHÁP KHI TIẾN HÀNH NGHIÊN CỨU
(1) Một nghiên cứu Bệnh - Chứng tiến hành trước để kiểm định giả thuyết, nghiên cứu tập tiến hành sau
(2) Bệnh phổ biến dễ tiến hành nghiên cứu tập
(3) Khỏang thời gian từ phơi nhiễm bị bệnh ngắn thuận lợi cho nghiên cứu tập; khoảng thời gian dài nghiên cứu bệnh chứng nên chọn
(4) Tài liệu hồ sơ có sẵn đầy đủ, xác nên dùng phương pháp Hồi cứu phương pháp Thuần tập Hồi cứu (Étude de cohorte rétrospective - Étude prospective dans le passé)
(5) Có kết hợp mạnh mẽ yếu tố nguyên nghi ngờ bệnh thuận lợi cho nghiên cứu tập (bom nguyên tử Leucémie)
(6) Nếu dự đốn có nhiều thay đổi, biến động nhóm đối tượng nghiên cứu tương lai nghiên cứu bệnh chứng nên ưu tiên
Xét đầy đủ điểm trên, ta thấy rằng: Phần lớn nghiên cứu phân tích quan sát thực phương pháp Hồi cứu
Chất lượng nghiên cứu Hồi cứu phụ thuộc vào tính chất mức độ phức tạp mơ hình (dự đốn) mà ta đưa phân tích, giải thích; phụ thuộc vào tính đại diện người bị bệnh, tương đồng phơi nhiễm nhóm chứng quần thểđích xảy (quần thể mà kết nghiên cứu sẽđược áp dụng)
(5)Trước phân tích phương pháp dịch tễ học bảng tiếp liên x nêu trên, thiết phải tiến hành phân tích bảng phương pháp thống kê Dùng test
χ2
(chicarré) để thực việc Mục đích phân tích thống kê xác định đối tượng phân phối bảng tiếp liên x (theo tính chất: có khơng có bệnh, có khơng có phơi nhiễm với yếu tố nghiên cứu) có liên quan hay khơng liên quan tới may rủi Một kết phân tích thống kê có ý nghĩa nói rằng: vai trị may rủi phân phối nhỏ, lúc tiến hành phân tích, đánh giá phương pháp dịch tễ học mối quan hệ nhân Nên sử dụng cơng thức tínhĠđơn giản sau:
( )( )( )( ) D B C A D C B A
Nt BC AD Nt
+ +
+ +
⎟ ⎠ ⎞ ⎜
⎝
⎛ − −
=
2
2
χ
Trong đó: Nt =A + B + C + D
Tra bảng χ2, Với độ tự 1: χ2 = 3,84 → p = 0,05 χ2 =6,63 → p =0,01
VI LUẬN XÉT VỀ MỐI QUAN HỆ NHÂN QUẢ KHI ĐÃ CÓ KẾT HỢP THỐNG KÊ
Trong chưa có thực nghiệm, phương pháp nghiên cứu quan sát, cần phải dựa vào tiêu chuẩn sau để xác lập mối quan hệ nhân quả:
1 Diễn biến theo thời gian
Nguyên nhân có trước, hậu có sau: phơi nhiễm với yếu tố (nghi ngờ) trước, sau bị bệnh Điều khơng phải lúc xác định được, bệnh mãn tính, thời kỳủ bệnh dài, bắt đầu hồn tồn khơng nhận thấy
2 Độ mạnh của sự kết hợp
Dùng RR đểđo độ manh kết hợp: RR lớn kết hợp chặt chẽ Đơi cần dựa vào độ mạnh kết hợp đủ kết luận mối quan hệ nhân quả: Tất đối tượng phơi nhiễm bị bệnh tất đối tượng không phơi nhiễm không bị bệnh
3.Tính đăc hiệu của sự kết hợp
Được đo RA Một mối tương quan lý tưởng tồn mối quan hệ biến số: yếu tố liên quan tới bệnh ngược lại, bệnh có liên quan với yếu tố Tương quan thuốc ung thư phổi tương quan đặc hiệu, tỷ lệ quy kết (FER) của yếu tố nguyên thuốc chiếm ưu so với yếu tố khác
4 Tính chặt chẽ mối quan hệ liều lượng - hậu quả
Nếu phơi nhiễm với yếu tố nguy nhiều, kéo dài nguy bị bệnh tăng Ví dụ: nguy bị mắc bệnh đường hô hấp tăng số năm hút thuốc nhiều sốđiếu thuốc hút ngày nhiều
5 Tính bền vững của sự kết hợp
(6)6 Giải thích thỏa đáng
Cơ chế tác động yếu tố, sựđáp ứng sinh học thể, tương tác để dẫn đến bị bệnh người phải giải thích thỏa đáng, chấp nhận phạm vi hiểu biết khoa học sinh học người
7 Quan hệ với những kiến thức hiện đại
Chấp nhận sinh y học, chấp nhận ngành khoa học nói chung Mối quan hệ thuốc ung thư phổi chấp nhận sinh học đại: Chất gây ung thư (Hydrocarbur đa vịng) tìm thấy khói goudron thuốc Tác động gây ung thư chất xác minh súc vật thí nghiệm
CƠNG THỨC TÍNH CÁC NGUY CƠ VÀ VÍ DỤ:
I NGHIÊN CỨU THUẦN TẬP
1 Trình bày số liệu (tần số)
Bệnh Lành Phơi nhiễm A C Ne
Không phơi nhiễm B D Nne Nt
2 Cách tính
SỐĐO CƠNG THỨC
(1) Nguy cá nhân
ở người phơi nhiễm
1000
× + =
C A
A
Te hoặc100,100000
(2) Nguy cá nhân
ở người không phơi nhiễm
1000
× + =
D B
B
Tne hoặc 100,100000
(3) Test thống kê
(A B)(C D)(A C)(B D)
Nt BC AD Nt
+ +
+ +
⎟ ⎠ ⎞ ⎜
⎝
⎛ − −
=
2
2
χ
(4) Ý nghĩa thống kê (3) p <0,05;p<0,01
tra bảng χ2 với độ tự (5) Nguy tương đối - ước lượng điểm
Tne Te RR = (6) Nguy tương đối - ước lượng khoảng
(với khoảng tin cậy 95%) =
RR
RR, RR1±(1,96/χ)
(7) Nguy qui kết - ước lượng điểm RA =Te −Tne
(8) Nguy qui kết - ước lượng khoảng
(với khoảng tin cậy 95%) RA,RA = RA[1±(1,96 /χ)] (9) Tỷ lệ qui kết - ước lượng điểm nhóm
phơi nhiễm ×100
− =
(7)(10) Tỷ lệ qui kết - ước lượng điểm cho quần thể đích (tồn thể người phơi nhiễm khơng phơi nhiễm)
( ) 100 × × − = Tpc Nt Tne Te Ne FERpc ⎟ ⎠ ⎞ ⎜ ⎝ ⎛ = + × 1000 Nt B A Tpc
(11) Tỷ lệ qui kết - ước lượng khoảng (với
khoảng tin cậy 95%): ( )
(1,96/χ)
1
1
,FER = − −FER ± FER
(12) Hiệu chỉnh số đo điểm khoảng Te, Tne, RR, RA, FER tuỳ vào giá trị chẩn đoán:
- [ ]
Ne Sp Ne A
Te = − 1−
- ( )
Nne Sp Nne
B
Tne = − 1−
(Sp: Độ đặc hiệu test) 3 Ví dụ
Một nghiên cứu Boston kết hợp việc sử dụng allopurinol với xuất mày đay (dịứng) người dùng ampicilline, cho kết sau:
Những người có nổi mày đay
(bệnh)
Những người không mày đay
(không bệnh)
Tổng
Những người có sử dụng
allopurinol (phơi nhiễm) 15 52 67
Những người không sử dụng
allopurinol (không phơi nhiễm) 94 1163 1257
Tổng 109 1215 1324
(1) 88 , 223 1000 52 15 15 = × + = Te (2) 78 , 74 1000 1163 94 94 = × + = Tne
(3) ( ) ( )
( )( )( )( ) 16,18
1163 94 52 15 1163 52 94 15 1324 52 94 1163 15 1324 2 = + + + + ⎟ ⎠ ⎞ ⎜ ⎝ ⎛ × − × − = χ 10 , = χ
(4) p<0,01; (tra bảngχ2với bậc tự bằng 1:
63 ,
2 =
χ p = 0,01)
(5) 99 , 78 , 74 88 , 223 = = RR
(6) RR,RR = 2,991±(1,96/4,10) =1,77,
05 , (7) RA = 223,88−74,78 =149,10
(8)(9) % 60 , 66 100 88 , 223 78 , 74 88 ,
223 − × =
= e FER
(10) ( )
% 17 , 100 32 , 82 1324 78 , 74 88 , 223 67 = × × − = pc FER
11) , =1−(1−0,6660)1±(1,96/4,10) = 0,4358,
e e FER
FER 0,8022
43,58%,80,22% (12) Giả sửđộđặc hiệu test chẩn đốn dịứng 95% (0,95) thì:
( ) 88 , 173 1000 67 05 , 67 15 = × × − = Te ( ) 78 , 24 1000 1257 05 , 1257 94 = × × − = Tne
II NGHIÊN CỨU BỆNH - CHỨNG
1 Trình bày số liệu (tần số)
Bệnh Lành (chứng) Phơi nhiễm A C M1
Không phơi nhiễm B D M2
1
N N2 N
2 Cách tính
SỐĐO CÔNG THỨC
(1) Nguy cá nhân người phơi nhiễm
Khơng tính từ bảng x 2; với khái niệm tương đối: Te = RR (2) Nguy cá nhân người
không phơi nhiễm
Không tính từ bảng x 2; với khái niệm tương đối: Tne =
(3) Test thống kê
( )( )( )( )1 2 2 M M N N N N BC
AD ⎥⎦⎤
⎢⎣
⎡ − −
= χ
(4) Ýï nghĩa thống kê (3) p<0,05; (tra bảng χ2với bậc tự 1:
χ2 =3,841 p = 0,05) (5) Tỷ suất chênh - ước lượng điểm
BC AD OR = (6) Tỷ suất chênh - ước lượng khoảng
(với khoảng tin cậy 95%) OR,OR =
(1,96/χ)
1±
OR
(7) Nguy qui kết (ước lượng với khái niệm tương đối)
(9)(8) Tỷ lệ qui kết - ước lượng điểm
nhóm phơi nhiễm 100
1 × − = OR OR FERe (9) Tỷ lệ qui kết - ước lượng điểm
cho quần thểđích (tồn thể người có không phơi nhiễm)
( )
( ) 100
1 1 × − + − = OR Pe OR Pe FERpc
(Pe: Tỷ lệ phơi nhiễm quần thể đích) (10) Tỷ lệ qui kết - ước lượng khoảng
(với khoảng tin cậy 95%) ( )
(1,96/χ)
1
1
,FER = − −FER ± FER
(FER = FERe FERpc) 3 Ví dụ
Miettinen nghiên cứu kết hợp việc dùng viên tránh thai (CO) viêm tắc tĩnh mạch cho kết sau:
Những người có viêm tắc tĩnh mạch
(bệnh)
Những người không viêm tắc tĩnh mạch
(không bệnh)
Tổng Những người sử dụng viên
tránh thai (phơi nhiễm) 12 53 65
Những người chưa sử dụng viên tránh thai
(không phơi nhiễm) 30 347 377
Tổng 42 400 442
(1) Khơng tính (2) Khơng tính
(3) ( ) ( )
94 , 377 65 400 42 442 442 53 30 347 12 2 = × × × ⎥⎦ ⎤ ⎢⎣ ⎡ × − × − = χ 44 , = χ
(4) p<0,05; tra bảng χ2với bậc tự 1:
841 ,
2 =
χ p =0,05
(5) 62 , 53 30 347 12 = × × = OR
(6) OR,OR = 2,621±(1,96/2,44) = 2,21,
68 , (7) RA = 2,62 −1,00 =1,62
(8) % 83 , 61 100 62 , 00 , 62 ,
2 − × =
= e FER
(9)
( )
( ) 100 36,18%
00 , 62 , 35 , 00 , 62 , 35 ,
0 × =
− + − = pc FER
(Giả sử: tỷ lệ phơi nhiễm quần thể đích: pe = 0,35) (10) , =1−(1−0,3618)1±(1,96/2,44) = 0,0845,
pc pc FER
FER 0,5550
(10)
Phơi nhiễm (n = 176) Kh phơi nhiễm
(n = 120)
Kh phơi nhiễm (n = 264)
BỆNH
Hình 8.1 Tính đại diện nghiên cứu bệnh chứng CHỨNG
Phơi nhiễm (n = 320) n = 440
Nghiên cứu TƯƠNG LAI
Số lành thật: 999560 Nghiên cứu BỆNH CHỨNG n = 440