Xây dựng tiêu chuẩn cơ sở để kiểm nghiệm paracetamol, loratadin, dextromethorphan hydrobromid, phenylephrin bitartrat trong viên sủi bọt

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH  NGUYỄN THỊ NHƯ NGỌC XÂY DỰNG TIÊU CHUẨN CƠ SỞ ĐỂ KIỂM NGHIỆM PARACETAMOL, LORATADIN, DEXTROMETHORPHAN HYDROBROMID, PHENYLEPHRIN BITARTRAT TRONG VIÊN SỦI BỌT LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC Thành phố Hồ Chí Minh – Năm 2017 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH  NGUYỄN THỊ NHƯ NGỌC XÂY DỰNG TIÊU CHUẨN CƠ SỞ ĐỂ KIỂM NGHIỆM PARACETAMOL, LORATADIN, DEXTROMETHORPHAN HYDROBROMID, PHENYLEPHRIN BITARTRAT TRONG VIÊN SỦI BỌT Chuyên ngành: Kiểm nghiệm thuốc & Độc chất Mã số : 60 72 04 10 LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC Người hướng dẫn khoa học: TS PHAN THANH DŨNG Thành phố Hồ Chí Minh – Năm 2017 LỜI CAM ĐOAN Tơi xin cam đoan cơng trình nghiên cứu Kết quả, số liệu nghiên cứu luận văn trung thực khơng trùng với cơng trình khác Tác giả Nguyễn Thị Như Ngọc Luận văn Thạc sỹ dược học – Khóa 2015-2017 Chuyên ngành: Kiểm nghiệm thuốc & Độc chất - Mã số: 60 72 04 10 XÂY DỰNG TIÊU CHUẨN CƠ SỞ ĐỂ KIỂM NGHIỆM PARACETAMOL, LORATADIN, DEXTROMETHORPHAN HYDROBROMID, PHENYLEPHRIN BITARTRAT TRONG VIÊN SỦI BỌT Học viên: Nguyễn Thị Như Ngọc Giáo viên hướng dẫn: TS Phan Thanh Dũng Mở đầu Công ty TNHH Hasan – Dermapharm nghiên cứu bào chế viên sủi bọt Parahasan Multi Symptoms gồm phenylephrin bitartrat (PHE), paracetamol (PAR), dextromethorphan hydrobromid (DEX), loratadin (LOR) chưa xây dựng tiêu chuẩn sở cho thành phẩm Do đó, đề tài thực nhằm mục tiêu xây dựng tiêu để góp phần xây dựng dự thảo tiêu chuẩn sở cho thành phẩm Đối tượng – Phương pháp nghiên cứu Đối tượng Viên sủi bọt Parahasan Multi Symptoms công ty TNHH Hasan – Dermapharm chứa PHE 11,7 mg, PAR 500 mg, DEX 15 mg, LOR mg Phương pháp nghiên cứu Xây dựng thẩm định quy trình định lượng đồng thời PHE, PAR, DEX, LOR viên sủi bọt phương pháp HPLC với đầu dị PDA Áp dụng quy trình để xây dựng phương pháp thử cho tiêu độ đồng hàm lượng PHE, DEX, LOR; áp dụng để định tính hoạt chất dựa vào thời gian lưu phổ UV-Vis thời gian lưu Xây dựng thẩm định quy trình định lượng tạp 4aminophenol paracetamol viên sủi bọt Các tiêu: hình thức, độ đồng khối lượng, độ rã thử theo quy định chung DĐVN IV Kết Đã xây dựng thẩm định quy trình định lượng đồng thời PHE, PAR, DEX, LOR viên sủi bọt phương pháp HPLC với đầu dò PDA Đã xây dựng thẩm định quy trình định lượng tạp 4-aminophenol paracetamol viên sủi bọt Kết luận Đã xây dựng tiêu chuẩn sở cho viên sủi bọt Parahasan Multi Symptoms gồm tiêu: hình thức, độ đồng khối lượng; độ rã; định tính; giới hạn tạp 4aminophenol; định lượng; độ đồng hàm lượng PHE, DEX, LOR Master’s thesis – Academic course: 2015 – 2017 Specialty: Drug Quality Control & Toxicology – Code: 60 72 04 10 ESTABLISHING IN-HOUSE SPECIFICATIONS FOR TESTING PARACETAMOL, LORATADINE, DEXTROMETHORPHAN HYDROBROMIDE, PHENYLEPHRINE BITARTRATE IN EFFERVESCENT TABLET Nguyen Thi Nhu Ngoc Supervisor: Ph.D Phan Thanh Dung Introduction Hasan - Dermapharm Co., Ltd is researching Parahasan Multi Symptoms effervescent tablet, including phenylephrine bitartrate (PHE), paracetamol (PAR), dextromethorphan hydrobromide (DEX), loratadine (LOR) but has not established in-house specifications for this finished product Therefore, this study was conducted to establish in-house specifications for it Materials and methods Materials Parahasan Multi Symptoms effervescent tablet of Hasan - Dermapharm Co., Ltd contains PHE 11.7 mg, PAR 500 mg, DEX 15 mg, LOR mg Methods Simultaneous determination of PHE, PAR, DEX, LOR in effervescent tablet by a validated RP-HPLC method with PDA detector Then this process will be applied for uniformity dosage units of PHE, DEX, LOR and for identification of active ingredients based on their retention time and the UV-Vis spectra at their retention time Determination of impurity 4-aminophenol of paracetamol in effervescent tablets by a validated RP-HPLC method with PDA detector Form, test for uniformity of weight and test for disintergration will be conducted by test methods in general regulations of the Vietnamese Pharmacopeia (4th Edition) Result The process was built and validated for simultaneous determination of PHE, PAR, DEX, LOR in effervescent tablet by RP-HPLC method with PDA detector The process for determination of 4-aminophenol in effervescent tablet was developed and validated Conclusion The in-house specifications for Parahasan Multi Symptoms effervescent tablet have been established, including: form, uniformity of weight, test for disintergration, identification, limit of impurity 4-aminophenol, assay, uniformity dosage units of PHE, DEX, LOR i MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ CHƯƠNG I TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 Paracetamol 1.2 Dextromethorphan hydrobromid 1.3 Loratadin 10 1.4 Phenylephrin bitartrat 12 1.5 Tạp 4-aminophenol 14 1.6 Một số quy trình định lượng đồng thời paracetamol, dextromethorphan HBr, loratadin, phenylephrin phương pháp sắc ký lỏng hiệu cao 18 CHƯƠNG II ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 21 2.1 Đối tượng nghiên cứu – hóa chất – trang thiết bị 21 2.2 Nội dung phương pháp nghiên cứu 22 CHƯƠNG III KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 38 3.1 Định tính paracetamol, dextromethorphan hydrobromid, loratadin, phenylephrin bitartrat 38 3.2 Xây dựng thẩm định quy trình định lượng đồng thời paracetamol, dextromethorphan hydrobromid, loratadin, phenylephrin bitartrat phương pháp sắc ký lỏng hiệu cao với đầu dò PDA 40 3.3 Xây dựng thẩm định quy trình định lượng tạp 4-aminophenol paracetamol viên sủi bọt 67 3.4 Dự thảo tiêu chuẩn sở cho viên sủi bọt chứa paracetamol, dextromethorphan hydrobromid, loratadin, phenylephrin bitartrat 74 CHƯƠNG IV BÀN LUẬN 84 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 88 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC ii DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT Viết tắt Chữ nguyên Nghĩa tiếng Việt ACN Acetonitrile Acetonitril ASEAN Association of Southeast Asian Nations Hiệp hội quốc gia Đông Nam Á BP The British Pharmacopoeia DĐVN DEX Dược điển Anh Dược điển Việt Nam Dextromethorphan hydrobromide Dextromethorphan hydrobromid EP The European Pharmacopoeia Dược điển châu Âu HPLC High-performance liquid chromatography Sắc ký lỏng hiệu cao LD50 Lethal Dose 50% Liều gây chết 50% vật thí nghiệm LOD Limit of Detection Giới hạn phát LOQ Limit of Quantification Giới hạn định lượng LOR Loratadine Loratadin MeOH Methanol Methanol PAR Paracetamol Paracetamol PDA Photodiode Array Detector Đầu dò dãy diod quang PHE Phenylephrine bitartrate Phenylephrin bitartrat RP Reversed-phase Pha đảo RSD Relative Standard Deviation Độ lệch chuẩn tương đối Diện tích pic S SD Standard Deviation TCNSX Độ lệch chuẩn Tiêu chuẩn nhà sản xuất TEA Triethylamine Triethylamin TFA Trifloroacetic acid Acid trifloroacetic THF Tetrahydrofuran Tetrahydrofuran TNHH Trách nhiệm hữu hạn USP United States Pharmacopeia Dược điển Mỹ UV-Vis Ultra Violet - Visible Tử ngoại – khả kiến iii DANH MỤC HÌNH ẢNH Trang Hình 1.1 Cơng thức cấu tạo paracetamol Hình 1.2 Cơng thức cấu tạo dextromethorphan hydrobromid Hình 1.3 Cơng thức cấu tạo loratadin 10 Hình 1.4 Cơng thức cấu tạo phenylephrin bitartrat 12 Hình 1.5 Cơng thức cấu tạo 4-aminophenol 14 Hình 1.6 Cơ chế paracetamol tạo tạp 4-aminophenol HCl 0,1 N/24 14 Hình 1.7 Cơ chế paracetamol tạo 4-aminophenol NaOH 0,1 N/24 giờ… 15 Hình 1.8 Ký hiệu GHS 07 GSH 08 theo hệ thống GHS 15 Hình 3.1 Tính đặc hiệu quy trình định tính Br- 39 Hình 3.2 Tính đặc hiệu quy trình định tính bitartrat 39 Hình 3.3 Biểu đồ hàm lượng hoạt chất thời gian siêu âm mẫu … 41 Hình 3.4 Lựa chọn bước sóng phát 42 Hình 3.5 Sắc ký đồ dung dịch thử chương trình gradient khảo sát 43 Hình 3.6 Sắc ký đồ dung dịch thử chương trình gradient khảo sát (tiếp) 44 Hình 3.7 Sắc ký đồ với pha động ACN - TEA 0,01% điều chỉnh pH 3,0/pH 2,/ pH 2,1 TFA 45 Hình 3.8 Sắc ký đồ với pha động ACN – dung dịch TFA pH 2,1 46 Hình 3.9 Sắc ký đồ với pha động ACN – dung dịch acid phosphoric pH 2,1 46 Hình 3.10 Sắc ký đồ khảo sát lựa chọn cột sắc ký 48 Hình 3.11 Sắc ký đồ thẩm định tính đặc hiệu 50 Hình 3.12 Sắc ký đồ thẩm định tính đặc hiệu (tiếp) 51 Hình 3.13 Phổ UV-Vis pic thời gian lưu mẫu chuẩn mẫu thử 52 Hình 3.14 Sắc ký đồ mẫu thử điều kiện khắc nghiệt 52 Hình 3.15 Sắc ký đồ mẫu thử điều kiện khắc nghiệt (tiếp) 53 Hình 3.16 Sắc ký đồ mẫu thử điều kiện khắc nghiệt (tiếp) 54 Hình 3.17 Đồ thị biểu diễn mối tương quan diện tích pic nồng độ 58 Hình 3.18 Sắc ký đồ chương trình gradient khảo sát 67 Hình 3.19 Sắc ký đồ tính đặc hiệu tạp 4-aminophenol 69 Hình 3.20 Đồ thị tuyến tính nồng độ diện tích pic 4-aminophenol 72 iv DANH MỤC BẢNG BIỂU – SƠ ĐỒ Trang Bảng 1.1 Chương trình gradient định lượng paracetamol HPLC USP38 Bảng 1.2 Chương trình gradient định lượng phenylephrin bitartrat USP 38 13 Bảng 1.3 Chương trình gradient định lượng 4-aminophenol theo USP 38 16 Bảng 1.4 Giới hạn tạp 4-aminophenol cho phép dược điển 17 Bảng 1.5 Các công trình nghiên cứu nước 18 Bảng 1.6 Các cơng trình nghiên cứu nước 19 Bảng 2.1 Thành phần công thức viên sủi bọt nghiên cứu 21 Bảng 2.2 Thông tin chất chuẩn 22 Bảng 2.3 Danh mục trang thiết bị sử dụng 22 Bảng 2.4 Các chương trình gradient khảo sát định lượng hoạt chất 26 Bảng 2.5 Cách pha dãy chuẩn khảo sát tính tuyến tính quy trình định lượng 31 Bảng 2.6 Cách chuẩn bị mẫu tự tạo thẩm định độ hoạt chất 32 Bảng 2.7 Chương trình gradient (-1%) độ thô 33 Bảng 2.8 Chương trình gradient (+1%) độ thô 33 Bảng 2.9 Chương trình gradient khảo sát định lượng tạp 4-aminophenol 34 Bảng 2.10 Cách pha chuẩn khảo sát tính tuyến tính định lượng 4-aminophenol 36 Bảng 2.11 Cách chuẩn bị mẫu tự tạo thẩm định độ 4-aminophenol 37 Bảng 3.1 Kết khảo sát lựa chọn dung môi pha mẫu 40 Bảng 3.2 Hàm lượng hoạt chất thời gian siêu âm mẫu 40 Bảng 3.3 So sánh độ phân giải thay đổi pH dung dịch B 47 Bảng 3.4 So sánh hệ số bất đối As với dung dịch B TFA pH 2,1 TEA 0,01% chỉnh pH 2,1 TFA 47 Bảng 3.5 So sánh cột Inersustain C8 Inersustain C18 49 Bảng 3.6 Chương trình gradient tối ưu lựa chọn 49 Bảng 3.7 Kết tính thích hợp hệ thống quy trình định lượng 55 Bảng 3.8 Kết thẩm định độ lặp lại 56 Bảng 3.9 Kết thẩm định độ xác trung gian 56 Bảng 3.10 Kết khảo sát diện tích pic hoạt chất theo nồng độ 57 v Bảng 3.11 Kết thống kê hồi quy tuyến tính hoạt chất 57 Bảng 3.12 Kết thẩm định độ paracetamol 58 Bảng 3.13 Kết thẩm định độ phenylephrin bitartrat 59 Bảng 3.14 Kết thẩm định độ dextromethorphan HBr 59 Bảng 3.15 Kết thẩm định độ loratadin 60 Bảng 3.16 Khoảng xác định hoạt chất 60 Bảng 3.17 Kết thẩm định độ thô - tốc độ dòng 0,9 ml/phút 61 Bảng 3.18 Kết thẩm định độ thơ - tốc độ dịng 1,1 ml/phút 61 Bảng 3.19 Kết thẩm định độ thô - nhiệt độ cột 23 oC 62 Bảng 3.20 Kết thẩm định độ thô - nhiệt độ cột 27 oC 62 Bảng 3.21 Kết thẩm định độ thô - pH 2,0 63 Bảng 3.22 Kết thẩm định độ thô - pH 2,2 63 Bảng 3.23 Kết thẩm định độ thơ - chương trình gradient (-1%) 64 Bảng 3.24 Kết thẩm định độ thô - chương trình gradient (+1%) 64 Bảng 3.25 Kết thẩm định độ thô - cột Inertsil C8 (150 mm; 4,6 mm; μm) 65 Bảng 3.26 Kết thẩm định độ thơ - vị trí đặt lọ chứa mẫu hệ thống tiêm mẫu tự động 65 Bảng 3.27 Kết thẩm định độ thô - độ ổn định dung dịch phân tích 66 Bảng 3.28 Chương trình gradient định lượng tạp 4-aminophenol 68 Bảng 3.29 Kết tính thích hợp hệ thống 4-aminophenol 70 Bảng 3.30 Kết thẩm định độ lặp lại tạp 4-aminophenol 71 Bảng 3.31 Kết độ xác trung gian tạp 4-aminophenol 71 Bảng 3.32 Kết khảo sát diện tích pic theo nồng độ tạp 4-aminophenol 72 Bảng 3.33 Kết tính xác nồng độ LOQ 73 Bảng 3.34 Kết khảo sát hàm lượng tạp 4-aminophenol mẫu thử 73 Bảng 3.35 Kết thẩm định độ tạp 4-aminophenol 73 Bảng 3.36 Công thức cho viên sủi bọt 75 Bảng 3.37 Tiêu chuẩn nguyên phụ liệu 76 Bảng 3.38 Chương trình gradient định lượng tạp 4-aminophenol 79 Bảng 3.39 Chương trình gradient định lượng hoạt chất 80 Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.HCM 87 Khi triển khai với điều kiện thấy áp suất cột cao (213 bar) pha động có độ nhớt cao, phải giảm tốc độ dịng phối hợp pha động thêm với nước để giảm áp suất Khi thành phần pha động thay đổi 5% phải thẩm định lại Ngồi ra, quy trình DĐVN IV để xác định tạp chế phẩm chứa paracetamol, mẫu thử đề tài có chứa dược chất tá dược khác Nguyên tắc: thành phần mẫu phân tích thay đổi phải thẩm định lại tương tác thành phần thay đổi khả tách Quy trình thẩm định theo hướng dẫn ASEAN 2008 đạt tất tiêu cần thẩm định Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.HCM 88 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ KẾT LUẬN Sau thời gian thực đề tài hoàn thành mục tiêu đề luận văn với kết đạt sau: - Xây dựng quy trình định lượng đồng thời hoạt chất paracetamol, dextromethorphan hydrobromid, loratadin, phenylephrin bitartrat viên sủi bọt phương pháp sắc ký lỏng hiệu cao với đầu dò dãy diod quang với pha động khơng chứa dung dịch đệm Quy trình thẩm định theo hướng dẫn ASEAN gồm tính đặc hiệu, độ đúng, độ xác, tính tuyến tính, khoảng xác định, độ thô Khoảng xác định phenylephrin bitartrat 0,0081-0,0151 mg/ml, paracetamol 0,3500-0,6500 mg/ml, dextromethorphan hydrobromid 0,0105-0,0195 mg/ml, loratadin 0,0035-0,0065 mg/ml với hệ số tương quan từ 0,9991-0,9999 Độ thu hồi hoạt chất nằm khoảng 98-102% với RSD nhỏ 2% - Xây dựng quy trình định lượng tạp 4-aminophenol paracetamol viên sủi bọt Quy trình thẩm định theo hướng dẫn ASEAN gồm tính đặc hiệu, độ đúng, độ xác, tính tuyến tính, khoảng xác định, giới hạn định lượng, giới hạn phát Khoảng xác định 4-aminophenol 0,008-0,012 mg/ml với hệ số tương quan 0,9996 Độ thu hồi 4-aminophenol nằm khoảng 98-102% với RSD nhỏ 2%, giới hạn phát 0,0004 mg/ml, giới hạn định lượng 0,001 mg/ml Do đó, quy trình xây dựng đủ tin cậy để kiểm soát tạp 4-aminophenol viên sủi bọt - Xây dựng dự thảo tiêu chuẩn sở cho viên sủi bọt chứa paracetamol, dextromethorphan hydrobromid, loratadin, phenylephrin bitartrat gồm tiêu: hình thức, độ đồng khối lượng, độ đồng hàm lượng, độ rã, giới hạn tạp 4aminophenol, định tính, định lượng KIẾN NGHỊ - Tiếp tục nghiên cứu tạp cần kiểm sốt viên sủi bọt để hồn thiện tiêu chuẩn cho sản phẩm - Nghiên cứu khảo sát độ ổn định, xác định tuổi thọ viên sủi bọt Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.HCM TÀI LIỆU THAM KHẢO TÀI LIỆU TIẾNG VIỆT Bộ Y tế (2009), Dược điển Việt Nam IV, NXB Y học, Hà Nội, tr.219-221, tr 462466 Bộ Y tế (2012), Dược thư quốc gia Việt Nam, NXB Y học, Hà Nội, tr.421-422, tr.748-750, tr.904-907 Bộ Y tế (2012), Kiểm nghiệm thuốc (Dành cho đài tạo dược sỹ đại học), NXB Giáo dục Việt Nam, Hà nội, tr 177-201 Bộ Y tế (2013), Quyết định số 07/QĐ-QLD ngày 11 tháng 01 năm 2013 việc ban hành Sổ tay hướng dẫn đăng ký thuốc, phụ lục Nguyễn Thị Thu Nguyệt, Võ Thị Bạch Huệ (2014), Xây dựng quy trình định lượng khảo sát độ hòa tan paracetamol, cafein, phenylephrin hydroclorid viên nén bao phim Parin-An phương pháp HPLC, Luận văn tốt nghiệp Dược sỹ chuyên khoa I, Trường ĐH Y Dược Hồ Chí Minh, tr.28 Đồn Thị Ngọc Yến, Nguyễn Đức Tuấn (2012), Xây dựng quy trình định lượng đồng thời paracetamol, dextromethorphan loratadin số dược phẩm đa thành phần phương pháp HPLC với đầu dò dãy Diod quang, Khóa luận dược sỹ đại học, Trường ĐH Y Dược Hồ Chí Minh, tr.37 TÀI LIỆU TIẾNG ANH Akraa Hussen, Nazira Sarkis, Mohannad Alshehaby (2013), “New rapid RPHPLC method for simultaneous determination of some decongestants and cough-sedatives”, Int J Pharm Pharm Sci, Vol 5, Suppl 4, pp 234-241 Anjana M N, Sreeja C Nair, Jipnomon Joseph (2013), “An updated review of cyclodextrins – an enabling technology for challenging pharmaceutical formulations”, Int J Pharm Pharm Sci, (3), pp 54 - 58 Asean (2008), Asean guideline for validation of analytical procedures, pp 1-17 10 British Pharmacopoeia (2016), pp 131-133 , pp 502-503, pp 785-786 11 European Pharmacopoeia – 8th Edition (2013), pp 2963-2964, pp 2015-2026, pp 2638-2639 Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.HCM 12 M Palabıyık, F Onur& (2007), “The Simultaneous Determination of Phenylephrine Hydrochloride, Paracetamol, Chlorpheniramine Maleate and Dextromethorphan Hydrobromide in Pharmaceutical Preparations”, Chromatographia Supplement, Vol 66, pp 93- 96 13 Nitin Dubey, Rizwana Siddiqui And Dinesh K Jain (2012), “Simultaneous Determination of Paracetamol, Phenylephrine Hydrochloride and Loratadine”, Asian Journal of Chemistry; Vol 24, No 11, pp 5409-5410 14 Palled Mahesh, Karagane Swapnalee, Mane Aruna, Bhat Anilchandra, Shinde Prashanti (2013), “Analytical Method Development And Validation Of Acetaminophen, Caffeine, Phenylephrine Hydrochloride And Dextromethorphan Hydrobromide In Tablet Dosage Form By Rp-Hplc”, International Journal of Pharmaceutical Science Invention, pp 9-15 15 Phan Thanh Dung, Kieu Xuan Hai (2016), “Simultaneous determination of paracetamol, phenylephrine, clorpheniramine and related compound 4aminophenol in multi-components pharmaceuticals by high performance liquid chromatography”, Mahidol Univ J Pharm Sci; 43 (1), pp 37-44 16 Ramadevi Bhimavarapu, Karuna Priya Chitra, Haritha Meda, Dhavani Kanikanti, Manasa Anne and N Gowthami (2011), “Forced Degradation Study Of Paracetamol In Tablet Formulation Using RP-HPLC”, Bulletin of Pharmaceutical Research 2011, 1(3), pp 15-16 17 Rouhollah Heydari (2008), “New HPLC Method for the Simultaneous Determination of Acetaminophen, Phenylephrine, Dextromethorphan and Chlorpheniramine in Pharmaceutical Formulations”, Analytical Letters, pp.965-976 18 United States Pharmacopeia, Second Supplement (USP 38-NF 33) (2015), CDROM 19 U.S Pharmacopeial Convention (2010), Safety Data Sheet, Material Name: 4Aminophenol, pp 1-8 20 U.S Pharmacopeial Convention (2013), Safety Data Sheet, Material Name: Phenylephrine Bitartrate, pp 1-6 Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.HCM TÀI LIỆU TRANG WEB 21 https://www.drugbank.ca/drugs/DB00316 (Truy cập ngày 03/08/2017) 22.https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/dextromethorphan#section=Decom position (Truy cập ngày 03/08/2017) Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.HCM PHỤ LỤC Trang Phụ lục Kết định lượng hoạt chất thời gian siêu âm mẫu PL-1 Phụ lục Kết xử lý thống kê khảo sát thời gian siêu âm mẫu PL-2 Phụ lục Kết tính thích hợp hệ thống quy trình định lượng PL-3 Phụ lục Kết thống kê hồi quy tuyến tính hoạt chất PL-4 Phụ lục Kết thống kê hồi quy tuyến tính 4-aminophenol PL-8 Phụ luc Chứng nhận phân tích chất chuẩn PL-9 Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.HCM PL-1 Phụ lục Kết định lượng hoạt chất thời gian siêu âm mẫu Thời gian siêu âm mẫu 10 phút 15 phút 20 phút 10 phút 15 phút 20 phút 10 phút 15 phút 20 phút 10 phút 15 phút 20 phút Khối lượng mẫu thử (mg) 3208,8 3208,6 3208,7 3208,7 3209,1 3208,9 3209,1 3208,9 3209,2 3208,8 3208,6 3208,7 3208,7 3209,1 3208,9 3209,1 3208,9 3209,2 3208,8 3208,6 3208,7 3208,7 3209,1 3208,9 3209,1 3208,9 3209,2 3208,8 3208,6 3208,7 3208,7 3209,1 3208,9 3209,1 3208,9 3209,2 S thử (mAU*s) STB chuẩn (mAU*s) Phenylephrin bitartrat 322184 325651 323795 326318 306971,33 324156 325428 326244 328504 325706 Paracetamol 42120480 42394520 42290529 42592486 40398261,33 42630538 42412868 42698406 42565170 42796888 Dextromethorphan HBr 309573 305559 302494 309292 297545,33 312646 308601 309662 308257 311736 Loratadin 639369 638302 638272 642245 591225,00 642474 642684 644509 646667 643548 Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Hàm lượng (%) 104,33 105,46 104,86 105,67 104,96 105,38 105,64 106,38 105,46 104,14 104,83 104,57 105,31 105,40 104,86 105,56 105,24 105,80 109,32 107,91 106,83 109,23 110,40 108,98 109,34 108,86 110,07 107,71 107,54 107,53 108,20 108,23 108,27 108,57 108,94 108,40 Hàm lượng trung bình (%) 104,88 105,34 105,82 104,51 105,19 105,54 108,02 109,53 109,42 107,60 108,23 108,64 Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.HCM PL-2 Phụ lục Kết xử lý thống kê khảo sát thời gian siêu âm mẫu 10 phút 15 phút F = 2,49 < F Critical one-tail = 19 → Hai phương sai không khác Phenylephrin |t Stat| = 1,18 < t Critical two-tail = 2,78 → Hai trung bình khơng khác F = 1,45 < F Critical one-tail = 19 → Hai phương sai không khác Paracetamol |t Stat| = 2,62 < t Critical two-tail = 2,78 → Hai trung bình khơng khác F = 2,72 < F Critical one-tail = 19 → Hai phương sai không khác Dextromethorphan hydrobromid |t Stat| = 1,79 < t Critical two-tail = 2,78 → Hai trung bình khơng khác F = 9,09 < F Critical one-tail = 19 → Hai phương sai không khác Loratadin |t Stat| = 10,22 > t Critical two-tail = 2,78 → Hai trung bình khác Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn 15 phút 20 phút F = 0,54 > F Critical one-tail = 0,05 → Hai phương sai khác |t Stat| = 1,39 < t Critical two-tail = 2,78 → Hai trung bình khơng khác F = 1,03 < F Critical one-tail = 19 → Hai phương sai không khác |t Stat| = 1,48 < t Critical two-tail = 2,78 → Hai trung bình khơng khác F = 1,53 < F Critical one-tail = 19 → Hai phương sai không khác |t Stat| = 0,19 < t Critical two-tail = 2,78 → Hai trung bình khơng khác F = 0,02 < F Critical one-tail = 0,05 → Hai phương sai không khác |t Stat| = 2,54 < t Critical two-tail = 2,78 → Hai trung bình không khác 10 phút 20 phút F = 1,35 < F Critical one-tail = 19 → Hai phương sai không khác |t Stat| = 2,19 < t Critical two-tail = 2,78 → Hai trung bình khơng khác F = 1,49 < F Critical one-tail = 19 → Hai phương sai không khác |t Stat| = 3,97 > t Critical two-tail = 2,78 → Hai trung bình khác F = 4,17 < F Critical one-tail = 19 → Hai phương sai không khác |t Stat| = 1,74 < t Critical two-tail = 2,78 → Hai trung bình khơng khác F = 0,14 > F Critical one-tail = 0,05 → Hai phương sai khác |t Stat| = 6,17 > t Critical two-tail = 3,18 → Hai trung bình khác Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.HCM PL-3 Loratidin Dextromethorphan hidrobromid Paracetamol Phenylephrin bitartrat Phụ lục Kết tính thích hợp hệ thống quy trình định lượng STT TB SD RSD STT TB SD RSD STT TB SD RSD STT TB SD RSD tR (phút) 4,513 4,513 4,527 4,527 4,533 4,527 4,52 0,01 0,18% tR (phút) 6,247 6,247 6,253 6,253 6,260 6,253 6,252 0,005 0,08% tR (phút) 11,847 11,847 11,853 11,853 11,860 11,847 11,85 0,005 0,04% tR (phút) 13,520 13,520 13,520 13,520 13,527 13,513 13,52 0,00 0,03% Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn S (mAU*s) 296978 297385 294496 293865 294084 297648 295742,67 1771,13 0,60% S (mAU*s) 39653884 39701084 39850822 39847588 39863633 40020739 39822958,33 130838,91 0,33% S (mAU*s) 300133 299043 299991 299786 299504 301803 300043,33 944,98 0,31% S (mAU*s) 617617 610236 610419 610229 609956 613573 612005,00 3064,33 0,50% AS 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0 1,02 0,02 1,79% AS 1,1 1,1 1,1 1,1 1,1 1,1 1,11 0,02 1,90% AS 1,2 1,1 1,1 1,1 1,1 1,1 1,13 0,01 1,19% AS 1,2 1,2 1,2 1,2 1,2 1,2 1,19 0,02 1,66% RS RS 7,9 7,9 8,0 8,0 8,0 8,0 7,96 0,05 0,62% RS 33,1 33,0 32,7 32,8 32,9 32,8 32,86 0,13 0,39% RS 9,9 9,9 9,8 9,8 9,9 9,8 9,86 0,05 0,46% N 4893 4720 4934 4896 4937 4884 4877,33 80,20 1,64% N 20953 20983 20637 20767 20758 20778 20812,67 131,03 0,63% N 81388 80308 79555 79904 80590 79598 80223,83 698,25 0,87% N 100601 99834 99649 99884 99982 99826 99962,67 330,95 0,33% Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.HCM PL-4 Phụ lục Kết thống kê hồi quy tuyến tính hoạt chất quy trình định lượng Phenylephrin bitartrat SUMMARY OUTPUT Regression Statistics Multiple R 0,9999 R Square 0,9998 Adjusted R Square 0,9997 Standard Error 1944,90 Observations ANOVA df Regression Residual Total Intercept X Variable 1 Coefficients 4425,69 25286732,71 SS MS F 60598904652 60598904652 16020,34 15130491,37 3782622,84 60614035144 Standard Error 2237,74 199782,23 t Stat 1,98 126,57 P-value 0,12 0,00 Significance F 2,33683E-08 Lower 95% Upper 95% -1787,27 10638,64 24732048,32 25841417,10 Hệ số tương quan R = 0,9999 F = 16020,34 > F0,05 = FINV(0,05;1;4)=7,71→ Phương trình hồi quy tương thích ta = 126,57 > t0,05 = TINV(0,05;4) = 2,78 → Hệ số a có ý nghĩa thống kê tb = 1,98 < t0,05 = TINV(0,05;4) = 2,78 → Hệ số b khơng có ý nghĩa thống kê Vậy, phương trình biểu diễn tương quan tuyến tính diện tích pic nồng độ phenylephrin bitartrat ŷ = 25286732,71x Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.HCM PL-5 Paracetamol SUMMARY OUTPUT Regression Statistics Multiple R 0,9991 R Square 0,9982 Adjusted R Square 0,9978 Standard Error 678018,2665 Observations ANOVA df SS Regression Residual 1E+15 2E+12 Total 1E+15 Coefficients 1286602,08 76894176,49 Standard Error 780106,95 1621909,00 Intercept X Variable MS 1E+15 5E+11 F 2247,68 Significance F 0,00 7,708647422 t Stat 1,65 47,41 P-value 0,17 0,00 Lower 95% Upper 95% -879322,04 3452526,19 72391035,20 81397317,79 Hệ số tương quan R = 0,9991 F = 2247,68 > F0,05 = FINV(0,05;1;4)=7,71→ Phương trình hồi quy tương thích ta = 47,41 > t0,05 = TINV(0,05;4) = 2,78 → Hệ số a có ý nghĩa thống kê tb = 1,65 < t0,05 = TINV(0,05;4) = 2,78 → Hệ số b khơng có ý nghĩa thống kê Vậy, phương trình biểu diễn tương quan tuyến tính diện tích pic nồng độ paracetamol ŷ = 76894176,49x Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.HCM PL-6 Dextromethorphan HBr SUMMARY OUTPUT Regression Statistics Multiple R 0,9992 R Square 0,9984 Adjusted R Square 0,9981 Standard Error 4987,7474 Observations ANOVA df Regression Residual SS MS 63857115602 63857115602 99510496,42 24877624,1 Total 63956626099 Intercept X Variable Coefficients 3035,36 20133653,62 Standard Error 5738,75 397395,00 t Stat 0,53 50,66 F 2566,85 P-value 0,62 0,00 Significance F 9,08288E-07 Lower 95% Upper 95% -12897,96 18968,68 19030308,23 21236999,01 Hệ số tương quan R = 0,9992 F = 2566,85 > F0,05 = FINV(0,05;1;4)=7,71→ Phương trình hồi quy tương thích ta = 50,66 > t0,05 = TINV(0,05;4) = 2,78 → Hệ số a có ý nghĩa thống kê tb = 0,53 < t0,05 = TINV(0,05;4) = 2,78 → Hệ số b khơng có ý nghĩa thống kê Vậy, phương trình biểu diễn tương quan tuyến tính diện tích pic nồng độ dextromethorphan HBr ŷ = 20133653,62x Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.HCM PL-7 Loratadin SUMMARY OUTPUT Regression Statistics Multiple R 0,9997 R Square 0,9994 Adjusted R Square 0,9993 Standard Error 6033,8065 Observations ANOVA df Regression Residual SS MS 2,52021E+11 2,52021E+11 145627285,1 36406821,28 Total 2,52167E+11 Coefficients 14725,82 120188040,48 Standard Error 6942,31 1444554,25 Intercept X Variable t Stat 2,12 83,20 F 6922,37 Significance F 1,2509E-07 P-value Lower 95% Upper 95% 0,10 -4549,13 34000,77 0,00 116177314,91 124198766,06 Hệ số tương quan R = 0,9997 F = 6922,37 > F0,05 = FINV(0,05;1;4)=7,71→ Phương trình hồi quy tương thích ta = 83,20 > t0,05 = TINV(0,05;4) = 2,78 → Hệ số a có ý nghĩa thống kê tb = 2,12 < t0,05 = TINV(0,05;4) = 2,78 → Hệ số b khơng có ý nghĩa thống kê Vậy, phương trình biểu diễn tương quan tuyến tính diện tích pic nồng độ loratadin ŷ = 120188040,48x Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.HCM PL-8 Phụ lục Kết thống kê hồi quy tuyến tính tạp 4-aminophenol SUMMARY OUTPUT Regression Statistics Multiple R 0,9996 R Square 0,9992 Adjusted R Square 0,9991 Standard Error 6707,95 Observations ANOVA df Regression Residual Total Coefficients Intercept X Variable SS MS F 2,89205E+11 2,89205E+11 6427,26 224982882,6 44996576,51 2,8943E+11 Standard Error 59463,71 50917048,38 5669,25 635111,80 t Stat 10,49 80,17 P-value Significance F 5,72157E-09 Lower 95% Upper 95% 0,00 44890,44 74036,99 0,00 49284441,52 52549655,25 Hệ số tương quan R = 0,9996 F = 6427,26 > F0,05 = FINV(0,05;1;5 ) = 6,61→ Phương trình hồi quy tương thích ta = 80,17 > t0,05 = TINV(0,05;5) = 2,57 → Hệ số a có ý nghĩa thống kê tb = 10,49 > t0,05 = TINV(0,05;5) = 2,57 → Hệ số b có ý nghĩa thống kê Vậy, phương trình biểu diễn tương quan tuyến tính diện tích pic nồng độ 4aminophenol ŷ = 50917048,38x + 59463,71 Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.HCM PL-9 Phụ luc Chứng nhận phân tích chất chuẩn Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn ... chất chưa xây dựng tiêu chuẩn sở cho sản phẩm Vì vậy, đề tài ? ?Xây dựng tiêu chuẩn sở để kiểm nghiệm paracetamol, dextromethorphan hydrobromid, loratadin, phenylephrin bitartrat viên sủi bọt? ?? thực... mục tiêu sau: Mục tiêu tổng quát Xây dựng tiêu chuẩn sở để kiểm nghiệm paracetamol, dextromethorphan hydrobromid, loratadin, phenylephrin bitartrat viên sủi bọt 2 Mục tiêu cụ thể - Xây dựng. .. NGUYỄN THỊ NHƯ NGỌC XÂY DỰNG TIÊU CHUẨN CƠ SỞ ĐỂ KIỂM NGHIỆM PARACETAMOL, LORATADIN, DEXTROMETHORPHAN HYDROBROMID, PHENYLEPHRIN BITARTRAT TRONG VIÊN SỦI BỌT Chuyên ngành: Kiểm nghiệm thuốc & Độc