Khảo sát các yếu tố ảnh hưởng đến hiệu quả điều trị phù hoàng điểm đái tháo đường bằng bevacizumab tiêm nội nhãn

~ BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƯỢC TP HỒ CHÍ MINH - KHẢO SÁT CÁC YẾU TỐ ẢNH HƯỞNG ĐẾN HIỆU QUẢ ĐIỀU TRỊ PHÙ HOÀNG ĐIỂM ĐÁI THÁO ĐƯỜNG BẰNG BEVACIZUMAB TIÊM NỘI NHÃN Chủ nhiệm đề tài: PGs.TS BS VÕ THỊ HOÀNG LAN Người thực hiện: BS TRẦN HỒNG BẢO THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH - Năm 2016 ~ ĐẶT VẤN ĐỀ Theo Tổ chức Y tế giới (WHO), năm 2011, số người bị đái tháo đường (ĐTĐ) 324 triệu người, dự tính năm 2030 552 triệu người[25] Theo báo cáo Viện Nội tiết Trung ương năm 2012, tỷ lệ mắc ĐTĐ Việt Nam 5,7%, tăng 211% so với năm 2002 (2,7%) với khoảng 4,5 triệu người mắc; rõ ràng, ĐTĐ trở thành “dịch bệnh không lây lan” Khoảng nửa số bệnh nhân ĐTĐ có bệnh võng mạc đái tháo đường (BVMĐTĐ) sau 10 năm sau 20 năm đến 100%; nguyên nhân gây mù nước phát triển phát triển[13][40] 30% bệnh nhân ĐTĐ bị mù hay giảm thị lực sâu sắc phù hoàng điểm (HĐ), xuất huyết dịch kính (XHDK), bong võng mạc (VM) hay glaucoma tân mạch[72] Phù hoàng điểm ĐTĐ (DME) nguyên nhân gây giảm thị lực bệnh nhân ĐTĐ[39][48] Phương pháp điều trị DME kinh điển laser quang đông võng mạc điểm lưới Hiệu laser giới hạn, đặc biệt bệnh nhân phù HĐ lan tỏa Việc sử dụng chất kháng yếu tố tăng sinh nội mô mạch máu (VEGF) trọng tâm trị liệu thay hay bổ sung trở thành vấn đề nghiên cứu nhiều y văn gần đây[23][24][45][77] VEGF-A chứng minh có nồng độ dịch kính bệnh nhân phù nhiều cao hẳn bệnh nhân phù ít[41][42] Các thuốc kháng VEGF lưu hành Pegatanib, Bevacizumab Ranibizumab Ranibizumab Bevacizumab chất kháng thể đơn dịng, có khả ức chế toàn dạng đồng dạng VEGF-A; hiệu chúng hứa hẹn nghiên cứu gần đây[17][23][45][53][66] Tuy nhiên, thân chất kháng VEGF chưa chứng minh điều trị ưu việt trọn vẹn Thời gian phát huy tác dụng tối đa kháng VEGF 3-6 tháng tùy theo nghiên cứu Trong đa số nghiên cứu, thị lực trung bình cải thiện ~ 1-2 hàng bảng Snellen, độ dày võng mạc trung tâm (CRT) có cải thiện nhiên chưa hồn tồn trở bình thường đa số bệnh nhân Như ngồi VEGF, tình trạng cải thiện thị lực CRT cịn phụ thuộc vào yếu tố khác Mặt khác, kháng VEGF có tác dụng chỗ; chi phối yếu tố toàn thân diện ảnh hưởng đến hiệu điều trị kháng VEGF Y văn giới vấn đề chưa nhiều, tản mác cho kết trái ngược Việc tiến hành nghiên cứu tìm hiểu yếu tố chỗ toàn thân ảnh hưởng đến hiệu điều trị quan trọng, ảnh hưởng đến chất lượng điều trị Ở nước ta, đa số nghiên cứu BVMĐTĐ quan tâm mô tả đặc điểm lâm sàng, tầm soát yếu tố nguy cơ, tương quan xét nghiệm cận lâm sàng[9][11][12][14][15]; nghiên cứu điều trị chưa nhiều[1][16] Trong số đó, nghiên cứu tác giả Nguyễn Ngọc Anh[8] nêu lên chi tiết yếu tố nguy BVMĐTĐ Nghiên cứu hiệu thuốc kháng VEGF điều trị DME, yếu tố ảnh hưởng đến hiệu điều trị thuốc bỏ ngỏ Do đó, chúng tơi tiến hành đề tài “Khảo sát yếu tố nguy ảnh hƣởng hiệu điều trị phù hoàng điểm đái tháo đƣờng Bevacizumab tiêm nội nhãn” nhằm hỗ trợ cho vấn đề đồng thuận thầy thuốc bệnh nhân điều trị DME, tối ưu hóa giảm thiểu chi phí cho điều trị, góp phần kiện tồn sách y sách y tế chung quản lý bệnh nhân DME nói riêng bệnh nhân BVMĐTĐ nói chung MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU Phân tích hiệu điều trị mặt giải phẫu, chức mối tương quan hai yếu tố sau điều trị Xác định yếu tố ảnh hưởng đến hiệu điều trị ~ Chƣơng TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 Giải phẫu học vùng hoàng điểm Võng mạc trung tâm: nằm cực sau đáy mắt, phía thái dương gai thị cung mạch máu thái dương [7] , có đường kính 5,5 – 6mm, tương ứng với 150 thị trường[21][80][85] Trên mô học, vùng VM trung tâm khác vùng VM khác chỗ có từ lớp tế bào hạch trở lên[29][86] (Hình 1.1) Hình 1.1: Các vùng võng mạc trung tâm (Nguồn:Yanoff’s Ophthalmology [85]) Hoàng điểm: nằm vùng VM trung tâm, cách vùng trung tâm gai thị 4mm phía thái dương nằm kinh tuyến ngang 0,8mm[21][80] Hồng điểm có đường kính 1,5 – 1,85mm [5][21][85] , tương ứng với 50 thị trường độ dày trung bình khoảng 250 µm[21][80] Vùng vơ mạch trung tâm HĐ với đường kính khoảng 250-600 µm [80][85][86] Lõm trung tâm: HĐ, có đường kính 0,35mm, tương ứng với 10 thị trường có độ dày trung bình 130 - 150 µm[4][21][85] Vùng khơng có lớp sợi thần kinh, lớp tế bào hạch, lớp nhân trong, lớp rối trong, mạch máu[80] tế bào cảm ~ thụ quang tồn tế bào nón Mỗi tế bào nón tương ứng với tế bào hạch sợi thần kinh nên vùng cho thị lực cao nhất[44][85] Vùng cạnh hoàng điểm: rộng 0,5mm[21] tính vùng HĐ có đường kính 2,5mm[80] Đây vùng dày VM lớp tế bào hạch lớp nhân bị đẩy dạt khỏi HĐ Lớp nhân dày đến 12 hàng tế bào lớp tế bào hạch 10 hàng tế bào[80] Lớp rối Henle dày bao gồm sợi trục tế bào nón que[29][80] Vùng chu biên hoàng điểm: rộng 1,5mm[21][80] giới hạn chấm dứt lớp tế bào hạch giảm xuống lớp tế bào tất vùng khác VM[80] 1.2 Bệnh võng mạc đái tháo đƣờng (BVMĐTĐ) Việc sử dụng phân loại thống để mô tả mức độ trầm trọng BVMĐTĐ quan trọng để đưa định điều trị trao đổi thông tin nhà nhãn khoa với bác sĩ chuyên ngành khác tham gia điều trị BVMĐTĐ Bảng phân loại quốc tế mức độ trầm trọng BVMĐTĐ đời vào năm 2003 (Bảng 1.1) Bảng phân loại nhằm mục đích ứng dụng thực hành lâm sàng Bảng 1.1: Phân loại mức độ trầm trọng BVMĐTĐ (Nguồn:Wilkinson [83]) Mức độ trầm trọng Dấu chứng soi đáy mắt Không thấy BVMĐTĐ Không thấy bất thường BVMĐTĐkts nhẹ Chỉ thấy vi phình mạch BVMĐTĐkts trung bình Nhiều vi phình mạch xuất bất thường khác xuất tiết cứng, tĩnh mạch chuỗi hạt, quai tĩnh mạch, nốt dạng bơng bất thường BVMĐTĐkts nặng BVMĐTĐkts nặng Chỉ cần dấu chứng sau: góc tư đáy mắt có 20 xuất huyết, tĩnh mạch chuỗi hạt trở ~ lên IRMA rõ khơng có dấu hiệu BVMĐTĐts BVMĐTĐts Chỉ cần dấu chứng sau: tân mạch, XHDK, xuất huyết trước VM 1.3 Phù hoàng điểm bệnh võng mạc đái tháo đƣờng 1.3.1 Lịch sử Lịch sử phát phù hoàng điểm ghi nhận từ sớm[84] giai đoạn trước đèn soi đáy mắt trực tiếp đời Đèn soi đáy mắt trực tiếp đời năm 1850 giúp nhà lâm sàng quan sát võng mạc Năm 1869, Noyes Mỹ công bố báo cáo “Retinitis in glycosuria” xác nhận mối liên hệ nhân bệnh ĐTĐ phù HĐ ĐTĐ Ở London, Edward Nettleship xác nhận quan sát Noyes vào năm 1872 Nettleship đưa chứng giải phẫu bệnh thối hóa nang HĐ bệnh nhân ĐTĐ Đến năm 1875, Boucharat Paris đề xướng việc có mối liên hệ nhân ĐTĐ biến đổi VM 1.3.2 Cơ chế bệnh sinh Phù HĐ tích tụ dịch ngoại bào lớp rối Henle lớp nhân VM Về mặt chế bệnh sinh có nhiều yếu tố ảnh hưởng gây phù HĐ.[88][89] 1.3.2.1 Vai trò hàng rào máu – VM Về mặt sinh lý bệnh biến đổi sớm nhất[64] BVMĐTĐ chu bào mao mạch VM làm cho thành mao mạch yếu Tại vị trí hình thành nên vi phình mạch Vi phình mạch cho mạch chất có phân tử lớn gây phù VM khu trú Biến đổi bao gồm tăng sinh nội mô mao mạch dày màng đáy làm cho mao mạch bị tắc nghẽn huyết khối Hậu có vùng bị thiếu máu tắc mao mạch Sau đó, có tượng bù trừ cách dãn mao mạch ~ tăng lưu lượng máu đến vùng xung quanh Các mao mạch dãn nở cho thoát mạch gây phù võng mạc lan tỏa Hàng rào máu – võng mạc bị phá vỡ phần lớn tổn thương khớp nối chặt tế bào nội mô mạch máu hay tạo lỗ (fenestration) tế bào chất tế bào nội mô tăng vận chuyển chế không bào Mặt khác, tế bào Muller bị tổn thương ảnh hưởng tới toàn vẹn hàng rào máu – võng mạc 1.3.2.2 Vai trò chất chuyển hóa Yếu tố tăng sinh nội mơ mạch máu (VEGF) sản xuất tế bào nội mô, BMST, tế bào Muller, tế bào đệm làm tăng đáng kể tính thấm mạch máu hoạt hóa đồng vị beta protein kinase C VEGF gây thiếu máu võng mạc làm giảm chức Occludin, thành phần khớp nối chặt liên bào tế bào nội mơ VEGF tăng có tình trạng thiếu oxy; protein kinase C tăng có tăng đường huyết diacylglycerol[22] 1.3.2.3 Vai trị dịch kính Sự tạo cầu nối bất thường gắn đường vào protein (glycation) sợi collagen dịch kính làm cấu trúc dịch kính khơng ổn định gây co kéo lên HĐ Sự phá vỡ hàng rào máu – võng mạc làm gia tăng nồng độ chất gây thoát mạch chất hóa hướng động dịch kính sau gây nên di chuyển tế bào màng hyaloid sau Các tế bào co kéo HĐ gây phù HĐ, chí gây “bong HĐ” thấp.[22] 1.3.3 Đánh giá phù HĐ 1.3.3.1 Phƣơng pháp định tính - Khám đèn soi đáy mắt trực tiếp Khi soi đáy mắt trực tiếp, thấy có xuất tiết cứng vịng đường kính gai tính từ HĐ gợi ý có phù HĐ dấu hiệu giúp chẩn đoán sớm Cần khám lại sinh hiển vi để xác định có phù HĐ tiến triển hay khơng - Khám đèn khe Phù HĐ lâm sàng định nghĩa VM HĐ bị dày lên khám đèn sinh hiển vi Trên thực tế, việc đánh giá độ dày VM sinh hiển vi ~ mang tính chủ quan, phụ thuộc vào kinh nghiệm người khám phát phù HĐ độ dày VM HĐ tăng lên gấp 1,6 lần bình thường So với phương pháp chụp đáy mắt hình đánh giá DME, phương pháp khám đèn khe với kính tiếp xúc cho độ tin cậy tương đương việc phát phù HĐ.[33] - Chụp đáy mắt hình Chụp đáy mắt hình góc 300 dùng để đánh giá BVMĐTĐ theo bảng phân loại Airlie House cải biên nghiên cứu trước (DRS, ETDRS)[28][34] -Siêu âm Phương pháp siêu âm B sử dụng môi trường suốt bị đục tình trạng bệnh nhân khơng thể CMHQ hay thực OCT Theo Lai J.C: siêu âm đánh giá độ dày HĐ với độ nhạy cảm 91% độ đặc hiệu 96%[54] -Chụp mạch huỳnh quang Phương pháp thường sử dụng để khảo sát BVMĐTĐ, cho phép đánh giá toàn vẹn hàng rào máu – võng mạc Trong trường hợp phù HĐ dạng nang chụp trễ thấy hình ảnh dạng nang đặc trưng 1.3.3.2 Phƣơng pháp định lƣợng -HRT Chụp định khu võng mạc HRT (Heidelberg Retinal Tomography) phương pháp sử dụng kỹ thuật chụp đáy mắt với laser SLO (Scanning Laser Ophthalmoscopy) với hệ thống quang học đồng trục nhằm tăng độ tương phản hình ảnh Hình ảnh thu phần mềm xử lý hình ảnh chiều VM thể tích vùng VM chụp[87] -RTA Máy phân tích độ dày võng mạc RTA (Retinal Thickness Analyzer) phương pháp định lượng phù HĐ sinh hiển vi có gắn hệ thống laser đơn sắc 543nm RTA sử dụng nhiều nghiên cứu để đánh giá định lượng phù HĐ ĐTĐ[71][82] ~ - OCT OCT kỹ thuật hình ảnh học, cho hình ảnh mơ học cắt ngang có độ phân giải cao dựa vào kỹ thuật hình ảnh hóa tia sáng phản xạ Hiện tại, kỹ thuật chụp cắt lớp quang học cho hình ảnh có độ phân giải cao gấp 10 lần so với hình ảnh siêu âm B chuẩn hóa Với độ phân giải cao, OCT cho hình ảnh vi cấu trúc bên mô sống mô sinh thiết[37][69] Trong DME, OCT giúp: + Chẩn đoán sớm chẩn đoán xác định phù HĐ + Lập đồ độ dày VM vùng HĐ Bản đồ có ích trường hợp có CSME phù VM chưa có vùng lõm trung tâm + Xác định có co kéo dịch kính – HĐ hay có màng trước HĐ + Xác định dạng “mô học” phù HĐ Trên hình ảnh chụp cắt lớp VM, có dạng phù HĐ chính:  Phù VM dạng xốp  Phù HĐ dạng nang  Bong VM dịch Do khả ưu việt trên, OCT ứng dụng nhiều nghiên cứu gần đây[8][12][14] 1.3.4 Phân loại phù hoàng điểm đái tháo đƣờng 1.3.4.1 Phân loại theo ETDRS (1985) Trong nghiên cứu ETDRS, tác giả sử dụng khung trịn chia làm nhiều vùng áp lên hình chụp với tâm hình trùng với tâm HĐ[32] ghi nhận: xuất tiết cứng vòng xuất tiết cứng, vị trí, diện tích độ dày vùng VM phù Phân loại DME bao gồm: - Không thấy DME - Có DME: Dày VM xuất tiết cứng vịng đường kính gai tính từ HĐ (dựa khám đáy mắt sinh hiển vi chụp đáy mắt hình nổi) ~ Các tác giả cịn đưa khái niệm phù HĐ có ý nghĩa lâm sàng (CSME) để phù HĐ thỏa tiêu chuẩn sau (Hình 1.5): - Có vùng tăng độ dày VM có kích thước tối thiểu diện tích gai nằm cách trung tâm HĐ đường kính gai - Tăng độ dày VM phạm vi 500μm tính từ trung tâm HĐ - Xuất tiết cứng có kèm tăng độ dày VM lân cận phạm vi 500μm tính từ trung tâm HĐ Hình 1.5: Hình minh họa phù hồng điểm có ý nghĩa lâm sàng ETDRS (Nguồn:ETDRS [32]) 1.3.4.2 Phân loại theo CMHQ (1995) Phân loại CMHQ theo ETDRS bao gồm[35]: - DME khu trú : Một vùng tăng huỳnh quang có giới hạn rõ bắt nguồn từ hay nhiều vi phình mạch Theo định nghĩa, ≥ 2/3 diện tích vùng tăng huỳnh quang rị rỉ từ vi phình mạch Hình ảnh lâm sàng vịng xuất tiết cứng hồng điểm lân cận hoàng điểm - DME đa ổ: bao gồm nhiều vùng DME khu trú gần (thường bị nhầm lẫn với DME lan tỏa) - DME lan tỏa: Vùng tăng huỳnh quang kích thước khoảng đường kính gai có lan vào hồng điểm ≤ 1/3 diện tích vùng rị rỉ từ vi phình mạch Trên lâm sàng vùng võng mạc dày lên giới hạn khơng rõ, có vi phình mạch xuất tiết cứng DME lan tỏa thường có hình thái phù dạng nang 1.3.4.3 Phân loại theo OCT (2002) Được chia làm loại: theo hình thái theo co kéo dịch kính – VM.[62] Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh ~ 66 ~ chưa đến khám phù xuất đến khám tình trạng phù trở nên trầm trọng kéo dài, làm suy giảm sâu sắc chức thị giác Ngồi ra, chúng tơi khơng tìm thấy mối tương quan giũa thời gian mắc ĐTĐ cải thiện thị lực bệnh nhân Như vậy, có thời gian mắc ĐTĐ yếu tố nguy xuất DME lại không ảnh hưởng nhiều đến kết điều trị DME bàng Bevacizumab 4.3.2.2 Tình trạng kiểm sốt đƣờng huyết Tình trạng kiểm sốt đường huyết yếu tố nguy quan trọng bậc bên cạnh thời gian mắc ĐTĐ, WESDR[50] số nghiên cứu khác khẳng định Một điều đáng ngạc nhiên chúng tơi khơng tìm thấy mối tương quan tình trạng kiểm sốt đường huyết cải thiện CRT Phân tích đơn biến tình trạng HbA1c thay đổi CRT cho thấy khơng có tương quan biến này, tỷ số chênh 2,97 (KTC 95%: 0,95-9,3 p = 0,055) Như vậy, nghiên cứu bước đầu cho thấy tình trạng kiểm sốt đường huyết khơng phải yếu tố ảnh hưởng đến cải thiện CRT Cùng vấn đề trên, Ozturk[61] tìm tương quan tình trạng HbA1c thay đổi CRT Tác giả kết luận thay đổi CRT HbA1c có tương quan tuyến tính (hệ số tương quan R=-0,5; p=0,004) Đây tương quan nghịch, hay nói cách khác khả cải thiện CRT giảm theo gia tăng nồng độ HbA1c Sự khác biệt có lẽ khác dân số đích phương thức chọn mẫu, thiết kế nghiên cứu khác Tuy nhiên thời gian theo dõi tháng nghiên cứu Ozturk hạn chế lớn, cần có nghiên cứu can thiệp với thời gian theo dõi dài để đưa kết luận mạnh 4.3.2.3 Tình trạng vi đạm niệu Phân tích tương quan đơn biến tình trạng vi đạm niệu cải thiện CRT cho thấy có mối tương quan yếu tố Phân tích tình trạng vi đạm niệu mối tương quan đa biến với cải thiện CRT yếu tố khác, thu kết tỷ số chênh hiệu chỉnh 6,33 (KTC 95% 1,46-27,30; Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh ~ 67 ~ p=0,013) Như vậy, nghiên cứu bước đầu cho thấy bệnh nhân có tình trạng vi đạm niệu tăng 6,33 lần nguy khơng đạt mức cải thiện CRT >60 µm Như chúng tơi phân tích, tình trạng vi đạm niệu nghiên cứu nước[9] giới[50] ghi nhận yếu tố nguy BVMĐTĐ phù HĐ Tương đồng với nghiên cứu trên, chúng tơi ghi nhận tình trạng vi đạm niệu yếu tố nguy hiệu cải thiện CRT Bevacizumab Bản thân tình trạng vi đạm niệu yếu tố nguy lên cải thiện thị lực Xét mặt chế bệnh sinh, bệnh thận ĐTĐ (là nguyên nhân gây tình trạng vi đạm niệu) BVMĐTĐ có nhiều nét tương đồng Sự dày màng đáy mao mạch cầu thận lắng đọng sản phẩm đường hóa sau bậc cao (advanced glycation end-product – AGEP) tổn thương điển hình bệnh thận ĐTĐ (tổn thương Kimmelstiel-Wilson kinh điển) tương đồng với dày màng đáy mao mạch lắng đọng chất ngoại bào VM Tổn thương tế bào chân giả (podocyte) màng lọc cầu thận tương ứng với tổn thương chu bào mao mạch võng mạc Sự xuất bệnh thận ĐTĐ, mà đặc trưng chẩn đoán vi đạm niệu, dấu báo cho thấy tiến triển ĐTĐ Tuy nhiên, chế gây trầm trọng DME làm ảnh hưởng kết điều trị DME Bevacizumab bệnh thận chưa giải thích rõ ràng Có lẽ tình trạng tăng ure với chất khác thải qua thận gia tăng nồng độ máu chức thận suy giảm có tác động có hại định tế bào võng mạc hàng rào máu – võng mạc Sự tổn hại trực tiếp chất thải qua thận tích tụ lại gây hay gián tiếp chất góp phần đẩy nhanh q trình bệnh sinh thối hóa tế bào BVMĐTĐ cịn chưa rõ Hoặc có thể, giai đoạn tiến triển bệnh thận có tái hấp thu lượng glucose dư thừa từ ống góp, vốn thải ngồi qua nước tiểu Chính tái hấp thu glucose làm ảnh hưởng đến vấn đề kiểm sốt đường huyết qua gây ảnh hưởng đến hiệu điều trị Như biết, chế bệnh sinh BVMĐTĐ đa chế, đa yếu tố có đan xen Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh ~ 68 ~ phức tạp chế yếu tố này; khó để phân định rạch rịi vai trị xác yếu tố 4.3.2.4 Tình trạng lipid máu Phân tích tương quan đơn biến tình trạng lipid máu cải thiện CRT, chúng tơi nhận thấy có tương quan rối loạn lipid máu cải thiện CRT Phân tích tình trạng lipid máu mối tương quan đa biến với cải thiện CRT yếu tố khác, thu tỷ số chênh hiệu chỉnh 4,96 (KTC 95% 1,15-21,40; p=0,032) Như vậy, nghiên cứu bước đầu cho thấy bệnh nhân có tình trạng rối loạn lipid máu tăng 4,96 lần nguy không đạt mức cải thiện CRT >60 µm Như đề cập, rối loạn lipid máu cho có liên quan với hình thành, số lượng kích thước xuất tiết cứng võng mạc, yếu tố hay kèm với phù HĐ Có thể giải thích tình trạng rối loạn lipid máu làm gia tăng tích tụ ngoại bào sản phẩm có nguồn gốc lipid, tích tụ sản phẩm làm trì tích tụ dịch ngoại bào gây trở ngại cho việc tái hấp thu dịch điều trị DME Bevacizumab 4.3.2.5 CRT khởi phát Phân tích tương quan CRT khởi phát cải thiện CRT, chúng tơi nhận thấy có tương quan yếu tố trên; tỷ số chênh 0,12 (KTC 95% 0,040,38) Phân tích mối tương quan đa biến yếu tố cải thiện CRT; thu tỷ số chênh hiệu chỉnh yếu tố CRT khởi phát 0,12 (KTC 95% 0,02-0,67; p60 µm cịn 0,12 lần Điều giải thích khả làm tăng hấp thu dịch bào Bevacizumab Lượng dịch ngoại bào cao khả phát huy mang đến kết ấn tượng Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh ~ 69 ~ Tóm lại, chúng tơi tìm thấy yếu tố ảnh hưởng đến cải thiện thị lực tình trạng kiểm sốt đường huyết, tình trạng vi đạm niệu, BVMĐTĐ vào giai đoạn tăng sinh Những yếu tố ảnh hưởng đến cải thiện CRT sau điều trị tình trạng vi đạm niệu mức độ phù HĐ khởi điểm Nghiên cứu chúng tơi có hạn chế cỡ mẫu khiêm tốn với 57 mắt, thời gian theo dõi ngắn (chỉ tháng) khơng có nhiều nhóm để so sánh, lại nghiên cứu sâu vào tìm hiểu yếu tố ảnh hưởng đến việc điều trị Tham khảo tác giả ỏi khác có đề cập đến vấn đề yếu tố tác động lên thay đổi thị lực CRT, nhận thấy nghiên cứu có thiết kế khác nhau, cho kết khác Do đó, cần nghiên cứu đủ lớn với cỡ mẫu lớn hơn, thiết kế nghiên cứu mạnh có thời gian theo dõi đủ dài để giúp bổ sung kết thu thập Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh ~ 70 ~ KẾT LUẬN Nghiên cứu theo dõi, phân tích số liệu thu thập từ 47 bệnh nhân (57 mắt) DME cho phép rút số kết luận sau đây: Điều trị phù hoàng điểm đái tháo đường Bevacizumab tiêm nội nhãn bước đầu cho kết quả: Thị lực tăng trung bình 6,73 ± 9,52 ký tự ETDRS Độ dày võng mạc trumg tâm sau điều trị cải thiện 80,35±114,19 µm Có tương quan thuận, tuyến tính thay đổi thị lực thay đổi độ dày võng mạc trung tâm, tương quan tương quan mạnh Khơng có biến chứng trầm trọng xảy sau điều trị Các yếu tố ảnh hưởng đến phục hồi thị lực là: tình trạng kiểm soát đường huyết (tỷ số chênh hiệu chỉnh 16,85 khoảng tin cậy 95% 1,02-276,28), tình trạng vi đạm niệu dương tính (tỷ số chênh hiệu chỉnh 30 khoảng tin cậy 95% 1,49-600) bệnh võng mạc đái tháo đường vào giai đoạn tăng sinh (tỷ số chênh hiệu chỉnh 63 khoảng tin cậy 95% 1,43-2769) Các yếu ảnh hưởng đến cải thiện độ dày võng mạc trung tâm tình trạng vi đạm niệu dương tính (tỷ số chênh hiệu chỉnh 10,04 khoảng tin cậy 95% 1,45-69,41), tình trạng rối loạn lipid máu (tỷ số chênh hiệu chỉnh 4,96 khoảng tin cậy 95% 1,15-21,4), tình trạng tăng độ dày võng mạc trung tâm nặng giai đoạn khởi phát đóng vai trị yếu tố dự đốn cải thiện tốt độ dày võng mạc trung tâm sau điều trị (tỷ số chênh hiệu chỉnh 0,12 khoảng tin cậy 95% 0,02-0,67) Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh ~ 71 ~ KIẾN NGHỊ Phối hợp với chuyên khoa nội tiết khám mắt tầm soát tất bệnh nhân ĐTĐ để tránh tiến triển nặng âm thầm BVMĐTĐ Phổ biến phân loại lâm sàng BVMĐTĐ cho bác sĩ nội tiết bác sĩ gia đình, người chăm sóc ban đầu trực tiếp điều trị ĐTĐ cho bệnh nhân Đồng thời, phối hợp tuyên truyền đại chúng tầm quan trọng việc tầm soát, điều trị theo dõi liên tục, lâu dài bệnh lý toàn thân để hạn chế biến chứng nặng nề lên mắt quan khác Tiêm nội nhãn Bevacizumab bước đầu cho thấy thủ thuật hiệu quả, an tồn khơng phức tạp Do đó, phương pháp áp dụng điều trị đầu tay cho DME Cần thiết có nghiên cứu mở rộng thêm quy mô, cỡ mẫu, thiết kế thời gian theo dõi để đánh giá tác động dài hạn Bevacizumab Từ đó, đưa định điều trị chọn lựa bệnh nhân phù hợp, tối ưu hóa kết điều trị Cần có nghiên cứu quy mô với cỡ mẫu lớn, thiết kế chặt chẽ thời gian theo dõi dài để đánh giá yếu tố ảnh hưởng đến hiệu điều trị, nhằm khống chế tốt yếu tố nguy cơ, đưa đến hiệu điều trị tích cực tiên lượng kết điều trị xác Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh TÀI LIỆU THAM KHẢO Tiếng Việt Đặng Đức Khánh Tiên (2014), "Đánh giá hiệu qủa tiêm Bevacizumab nội nhãn kết hợp Laser võng mạc điều trị phù hoàng điểm đái tháo đường" Luận văn Bác sĩ chuyên khoa II Đại học y khoa Phạm Ngọc Thạch Đỗ Văn Dũng (2008), "Cách tính cỡ mẫu" Nhà xuất Y học Đỗ Văn Dũng (2008), "Endnote quản lý tài liệu tham khảo" Đại học Y Dược thành phố Hồ Chí Minh Đỗ Văn Dũng (2008), "Phương pháp nghiên cứu khoa học xử lý số liệu, phân tích thống kê Epidata 3.1 Stata 10.0" Đại học Y Dược thành phố Hồ Chí Minh Hồng Thị Phúc (2012), "Giải phẫu nhãn cầu", Nhãn Khoa, Đỗ Như Hơn Nhà xuất Y học tr 85-87 Hồng Trọng, Chu Nguyễn Mộng Ngọc (2005), "Phân tích liệu nghiên cứu với SPSS" Nhà xuất Thống Kê Lê Minh Thông (1997), "Giải phẫu học sinh lý mắt", Giáo trình nhãn khoa, Nguyễn Xuân Trường Nhà xuất Giáo Dục tr 25-28 Lê Thành (2012), "So sánh hiệu Bevacizumab triamcinlone tiêm nội nhãn điều trị phù hoàng điểm thứ phát tắc nhánh tĩnh mạch trung tâm võng mạc" Luận văn Bác sĩ chuyên khoa II Đại học Y dược Thành phố Hồ Chí Minh Nguyễn Ngọc Anh (2008), "Khảo sát yếu tố nguy bệnh võng mạc đái tháo đường" Tạp chí y học 12(1): tr 83-88 10 Nguyễn Như Quân (2006), "Giải toán thị lực logMAR" Kỷ yếu cơng trình nghiên cứu khoa học 2005-2006 Bệnh viện Mắt tr 116 – 126 11 Nguyễn Thị Thu Thủy (2009), "Khảo sát biến chứng mắt bệnh nhân đái tháo đường điều trị Bệnh viện Đại học Y Dược thành phố Hồ Chí Minh" Tạp chí y học 13(1): tr 1-6 Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh 12 Nguyễn Thị Tú Uyên (2011), "Tương quan hình ảnh chụp mạch huỳnh quang chụp cắt lớp quang học phù hoàng điểm đái tháo đường" Tạp chí y học 15(1): tr 48-52 13 Nguyễn Thy Khuê, Mai Thế Trạch (2007), "Nội tiết học đại cương" Nhà xuất Y học 14 Võ Quang Hồng Điểm (2011), "Khảo sát phù hoàng điểm bệnh lý võng mạc đái tháo đường chụp cắt lớp võng mạc OCT" Tạp chí y học 15(2): tr 107-112 15 Võ Thị Hoàng Lan (2002), "Khảo sát bệnh võng mạc đái tháo đường chụp mạch huỳnh quang bệnh viện Chợ Rẫy" Luận văn Thạc sĩ y học Đại học Y Dược thành phố Hồ Chí Minh 16 Võ Thị Hồng Lan (2009), "Nghiên cứu ứng dụng quang đơng tồn võng mạc laser KTP điều trị bệnh lý võng mạc đái tháo đường tăng sinh" Luận án tiến sĩ y học Đại học Y Dược thành phố Hồ Chí Minh Tiếng Anh 17 Astam, N., F Batioglu, and E Ozmert (2009), "Short-term efficacy of intravitreal bevacizumab for the treatment of macular edema due to diabetic retinopathy and retinal vein occlusion" Int Ophthalmol 29(5): p 343-8 18 Astam, N., F Batıoğlu, and E Özmert (2009), "Short-term efficacy of intravitreal bevacizumab for the treatment of macular edema due to diabetic retinopathy and retinal vein occlusion" Ophthalmology 29(5): p 343-348 19 Avery, R.L., et al (2006), "Intravitreal bevacizumab (Avastin) in the treatment of proliferative diabetic retinopathy" Ophthalmology 113(10): p 1695.e1-15 20 Bresnick, G.H (1983), "Diabetic maculopathy A critical review highlighting diffuse macular edema" Ophthalmology 90(11): p 1301-17 21 Bron, A., R Tripathi, and B Tripathi (1997), "Wolff’s Anatomy of the eye and orbit" Chapman & Hall Medical p 454-488 Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh 22 Christoforidis, J.B and D.J D'Amico (2004), "Surgical and other treatments of diabetic macular edema: an update" Int Ophthalmol Clin 44(1): p 13960 23 Chun, D.W., et al (2006), "A pilot study of multiple intravitreal injections of ranibizumab in patients with center-involving clinically significant diabetic macular edema" Ophthalmology 113(10): p 1706-12 24 Cunningham, E.T., Jr., et al (2005), "A phase II randomized double-masked trial of pegaptanib, an anti-vascular endothelial growth factor aptamer, for diabetic macular edema" Ophthalmology 112(10): p 1747-57 25 Danaei, G., et al (2011), "National, regional, and global trends in fasting plasma glucose and diabetes prevalence since 1980: systematic analysis of health examination surveys and epidemiological studies with 370 countryyears and 2.7 million participants" Lancet 378(9785): p 31-40 26 Diabetes Control and Complications Trial Research Group (1995), "Progression of retinopathy with intensive versus conventional treatment in the Diabetes Control and Complications Trial Diabetes Control and Complications Trial Research Group" Ophthalmology 102(4): p 647-61 27 Diabetic Retinopathy Clinical Research Network (2007), "A phase II randomized clinical trial of intravitreal bevacizumab for diabetic macular edema" Ophthalmology 114(10): p 1860-7 28 Diabetic Retinopathy Study Research Group (1981), "Diabetic retinopathy study Report Number Design, methods, and baseline results Report Number A modification of the Airlie House classification of diabetic retinopathy Prepared by the Diabetic Retinopathy" Invest Ophthalmol Vis Sci 21(1 Pt 2): p 1-226 29 Donald, J (1997), "Normal Macular", in Stereoscopic Atlas of Macular Diseases: Diagnosis and Treatment Mosby p 1-18 30 Dowler, J.G., et al (1999), "The natural history of macular edema after cataract surgery in diabetes" Ophthalmology 106(4): p 663-8 Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh 31 Drexler, W., et al (2001), "Ultrahigh-resolution ophthalmic optical coherence tomography" Nature medicine 7(4): p 502-507 32 Early Treatment Diabetic Retinopathy Study Research Group (1985), "Photocoagulation for diabetic macular edema Early Treatment Diabetic Retinopathy Study report number Early Treatment Diabetic Retinopathy Study research group" Arch Ophthalmol 103(12): p 1796-1806 33 Early Treatment Diabetic Retinopathy Study Research Group (1989), "Detection of diabetic macular edema Ophthalmoscopy versus photography-Early Treatment Diabetic Retinopathy Study Report Number The ETDRS Research Group" Ophthalmology 96(6): p 746-50; discussion 750-1 34 Early Treatment Diabetic Retinopathy Study Research Group (1991), "Grading diabetic retinopathy from stereoscopic color fundus photographs-an extension of the modified Airlie House classification ETDRS report number 10 Early Treatment Diabetic Retinopathy Study Research Group" Ophthalmology 98(5 Suppl): p 786-806 35 Early Treatment Diabetic Retinopathy Study Research Group (1995), "Focal photocoagulation treatment of diabetic macular edema Relationship of treatment effect to fluorescein angiographic and other retinal characteristics at baseline: ETDRS report no 19 Early Treatment Diabetic Retinopathy Study Research Group" Arch Ophthalmol 113(9): p 1144-55 36 Early Treatment Diabetic Retinopathy Study Research Group (1996), "Association of elevated serum lipid levels with retinal hard exudate in diabetic retinopathy Early Treatment Diabetic Retinopathy Study (ETDRS) Report 22" Arch Ophthalmol 114(9): p 1079-84 37 Fercher, A.F., K Mengedoht, and W Werner (1988), "Eye-length measurement by interferometry with partially coherent light" Opt Lett 13(3): p 186-8 38 Ferris, F.L., 3rd and A Patz (1984), "Macular edema A complication of diabetic retinopathy" Surv Ophthalmol 28 Suppl: p 452-61 Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh 39 Fletcher, E.C and V.N Chong (2007), "Retina", in General Ophthalmology, D Vaughan and T Asbury, Editors Appleton & Lange 40 Fong, D.S., et al (2004), "Diabetic retinopathy" Diabetes Care 27(10): p 2540-53 41 Funatsu, H., et al (2003), "Vitreous levels of interleukin-6 and vascular endothelial growth factor are related to diabetic macular edema" Ophthalmology 110(9): p 1690-6 42 Funatsu, H., et al (2005), "Vitreous levels of vascular endothelial growth factor and intercellular adhesion molecule are related to diabetic macular edema" Ophthalmology 112(5): p 806-16 43 Furino, C., et al (2014), "INTRAVITREAL DEXAMETHASONE IMPLANT FOR REFRACTORY MACULAR EDEMA SECONDARY TO VITRECTOMY FOR MACULAR PUCKER" Retina 44 Guyton, A.C (2015), "Textbook of Medical Physiology", 13th edition Elsevier 45 Haritoglou, C., et al (2006), "Intravitreal bevacizumab (Avastin) therapy for persistent diffuse diabetic macular edema" Retina 26(9): p 999-1005 46 Kaiser, P.K (2009), "Prospective Evaluation of Visual Acuity Assessment: A Comparison of Snellen Versus ETDRS Charts in Clinical Practice (An AOS Thesis)" Trans Am Ophthalmol Soc 209: p 311-324 47 Klein, B.E., et al (1991), "The Wisconsin Epidemiologic Study of Diabetic Retinopathy XIII Relationship of serum cholesterol to retinopathy and hard exudate" Ophthalmology 98(8): p 1261-5 48 Klein, R., B Klein, and S Moss (1984), "Visual impairment in diabetes" Ophthalmology 91: p 1-9 49 Klein, R., et al (1999), "Association of ocular disease and mortality in a diabetic population" Arch Ophthalmol 117(11): p 1487-95 Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh 50 Klein, R., et al (1984), "The Wisconsin epidemiologic study of diabetic retinopathy IV Diabetic macular edema" Ophthalmology 91(12): p 146474 51 Kook, D., et al (2008), "Long-term effect of intravitreal bevacizumab (avastin) in patients with chronic diffuse diabetic macular edema" Retina 28(8): p 1053-60 52 Kriechbaum, K., et al (2014), "Intravitreal bevacizumab (Avastin) versus triamcinolone (Volon A) for treatment of diabetic macular edema: one-year results" Eye (Lond) 28(1): p 9-15; quiz 16 53 Kumar, A and S Sinha (2007), "Intravitreal bevacizumab (Avastin) treatment of diffuse diabetic macular edema in an Indian population" Indian J Ophthalmol 55(6): p 451-5 54 Lai, J.C., S.S Stinnett, and G.J Jaffe (2003), "B-scan ultrasonography for the detection of macular thickening" Am J Ophthalmol 136(1): p 55-61 55 Lewis, H (2001), "The role of vitrectomy in the treatment of diabetic macular edema" Am J Ophthalmol 131(1): p 123-5 56 Massin, P., et al (2010), "Safety and efficacy of ranibizumab in diabetic macular edema (RESOLVE Study): a 12-month, randomized, controlled, double-masked, multicenter phase II study" Diabetes Care 33(11): p 2399405 57 Meyers, S.M (1980), "Macular edema after scatter laser photocoagulation for proliferative diabetic retinopathy" Am J Ophthalmol 90(2): p 210-6 58 Mitchell, P., et al (2011), "The RESTORE study: ranibizumab monotherapy or combined with laser versus laser monotherapy for diabetic macular edema" Ophthalmology 118(4): p 615-25 59 Nguyen, Q.D., et al (2010), "Two-year outcomes of the ranibizumab for edema of the mAcula in diabetes (READ-2) study" Ophthalmology 117(11): p 2146-51 Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh 60 Nguyen, Q.D., et al (2004), "Supplemental oxygen improves diabetic macular edema: a pilot study" Invest Ophthalmol Vis Sci 45(2): p 617-24 61 Ozturk, B.T., et al (2011), "Glucose regulation influences treatment outcome in ranibizumab treatment for diabetic macular edema" J Diabetes Complications 25(5): p 298-302 62 Panozzo, G., et al (2004), "Diabetic macular edema: an OCT-based classification" Semin Ophthalmol 19(1-2): p 13-20 63 Patel, P.J., et al (2008), "Intersession repeatability of visual acuity scores in age-related macular degeneration" Invest Ophthalmol Vis Sci 49(10): p 4347-52 64 Pelzek, C and J.I Lim (2002), "Diabetic macular edema: review and update" Ophthalmol Clin North Am 15(4): p 555-63 65 Qi, H.P., et al (2012), "Intravitreal versus subtenon triamcinolone acetonide injection for diabetic macular edema: a systematic review and metaanalysis" Curr Eye Res 37(12): p 1136-47 66 Roh, M.I., J.H Kim, and O.W Kwon (2010), "Features of optical coherence tomography are predictive of visual outcomes after intravitreal bevacizumab injection for diabetic macular edema" Ophthalmologica 224(6): p 374-80 67 Roy, R., et al (2013), "The effects of renal transplantation on diabetic retinopathy: clinical course and visual outcomes" Indian J Ophthalmol 61(10): p 552-6 68 Sanchez-Tocino, H., et al (2002), "Retinal thickness study with optical coherence tomography in patients with diabetes" Invest Ophthalmol Vis Sci 43(5): p 1588-94 69 Schmitt, J.M (1999), "Optical coherence tomography (OCT): a review" Selected Topics in Quantum Electronics, IEEE Journal of 5(4): p 12051215 Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh 70 Schwartz, S.G., H.W Flynn, Jr., and I.U Scott (2013), "Intravitreal Corticosteroids in the Management of Diabetic Macular Edema" Curr Ophthalmol Rep 1(3) 71 Shahidi, M., et al (1991), "Retinal thickness analysis for quantitative assessment of diabetic macular edema" Arch Ophthalmol 109(8): p 1115-9 72 Shimizu, K., Y Kobayashi, and K Muraoka (1981), "Midperipheral fundus involvement in diabetic retinopathy" Ophthalmology 88(7): p 601-12 73 Simunovic, M.P., A.P Hunyor, and I.V Ho (2014), "Vitrectomy for diabetic macular edema: a systematic review and meta-analysis" Can J Ophthalmol 49(2): p 188-95 74 Sinclair, S.H., et al (1984), "Macular edema and pregnancy in insulindependent diabetes" Am J Ophthalmol 97(2): p 154-67 75 Soheilian, M., et al (2007), "Intravitreal bevacizumab (avastin) injection alone or combined with triamcinolone versus macular photocoagulation as primary treatment of diabetic macular edema" Retina 27(9): p 1187-95 76 Soheilian, M., et al (2009), "Randomized trial of intravitreal bevacizumab alone or combined with triamcinolone versus macular photocoagulation in diabetic macular edema" Ophthalmology 116(6): p 1142-50 77 Starita, C., et al (2007), "Vascular endothelial growth factor and the potential therapeutic use of pegaptanib (macugen) in diabetic retinopathy" Dev Ophthalmol 39: p 122-48 78 Sunness, J.S (1988), "The pregnant woman's eye" Surv Ophthalmol 32(4): p 219-38 79 Tareen, I.U., et al (2013), "Primary effects of intravitreal bevacizumab in patients with diabetic macular edema" Pak J Med Sci 29(4): p 1018-22 80 Tasman, W (2013), "Duane's Ophthalmology" Lippincott Williams & Wilkins Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh 81 Wada, M., et al (2005), "Trans-Tenon's retrobulbar injection of triamcinolone acetonide for diffuse diabetic macular edema" Jpn J Ophthalmol 49(6): p 509-15 82 Weinberger, D., et al (1998), "Retinal thickness variation in the diabetic patient measured by the retinal thickness analyser" Br J Ophthalmol 82(9): p 1003-6 83 Wilkinson, C.P., et al (2003), "Proposed international clinical diabetic retinopathy and diabetic macular edema disease severity scales" Ophthalmology 110(9): p 1677-82 84 Wolfensberger, T.J (1999), "The historical discovery of macular edema" Doc Ophthalmol 97(3-4): p 207-16 85 Yanoff, M (2013), "Yanoff’s Ophthalmology" Mosby p 771-774 86 Yanoff, M (2014), "Neural (sensory) retina – Normal anatomy", in Ocular Pathology Mosby p 357-359 87 Zambarakji, H.J., W.M Amoaku, and S.A Vernon (1998), "Volumetric analysis of early macular edema with the Heidelberg Retina Tomograph in diabetic retinopathy" Ophthalmology 105(6): p 1051-9 Tiếng Pháp 88 Kanski, J (2012), "Précis d'ophtalmologie clinique" Elsevier p 308-314 89 Massin, P (2010), "Rétinopathie diabétique" Elsevier p 7-14 ... tiêm nội nhãn Bevacizumab 3.3 Các yếu tố ảnh hƣởng đến hiệu điều trị 3.3.1 Các yếu tố ảnh hƣởng đến cải thiện thị lực 3.3.1.1 Các yếu tố tồn thân Để tìm tỷ số chênh phân tích tương quan yếu tố. .. ảnh hưởng đến hiệu điều trị thuốc cịn bỏ ngỏ Do đó, chúng tơi tiến hành đề tài ? ?Khảo sát yếu tố nguy ảnh hƣởng hiệu điều trị phù hoàng điểm đái tháo đƣờng Bevacizumab tiêm nội nhãn? ?? nhằm hỗ trợ... tích hiệu điều trị mặt giải phẫu, chức mối tương quan hai yếu tố sau điều trị Xác định yếu tố ảnh hưởng đến hiệu điều trị ~ Chƣơng TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 Giải phẫu học vùng hoàng điểm Võng