KHÓA LUẬN tốt NGHIỆP y học FULL (UNG THƯ) nhận xét tình trạng đột biến gen EGFR trên bệnh nhân ung thư phổi không phải tế bào nhỏ giai đoạn IV tại BV bạch mai

LỜI CẢM ƠN Trước hết, em xin bày tỏ lòng tri ơn sâu sắc tới ThS Nguyễn Tiến Lung ThS.BS Huỳnh Thị Nhung, người thầy, người hướng dẫn khoa học, tận tình giúp đỡ, động viên em suốt trình học tập, trực tiếp hướng dẫn em thực nghiên cứu, góp ý sửa chữa khóa luận tốt nghiệp Em xin bày tỏ lịng biết ơn sâu sắc tới thầy, cô giáo Khoa Y Dược – Đại học Quốc gia Hà Nội, người tận tình truyền đạt kiến thức kinh nghiệm quý báu đồng thời tạo điều kiện thuận lợi cho em trình thực đề tài hồn thành khóa luận Em xin bày tỏ lịng biết ơn chân thành đến thầy cơ, đồng nghiệp, người tạo điều kiện, giúp đỡ em q trình thực khóa luận: PGS.TS Lê Thị Luyến (Khoa Y dược, Đại học Quốc gia Hà Nội); GS.TS Mai Trọng Khoa, PGS.TS Trần Đình Hà, PGS.TS Phạm Cẩm Phương (Trung tâm Y học hạt nhân Ung Bướu, Bệnh Viện Bạch Mai) toàn thể bác sỹ, điều dưỡng, kỹ thuật viên Đơn vị Gen – Tế bào gốc, Trung tâm Y học hạt nhân Ung bướu, Bệnh Viện Bạch Mai giúp đỡ em trình thu thập số liệu phụ vụ cho nghiên cứu Cuối xin gửi lời cảm ơn sâu sắc đến bố mẹ, gia đình, bạn bè giúp đỡ ủng hộ em trình học tập Tuy nhiên kiến thức chun mơn cịn hạn chế thân thiếu nhiều kinh nghiệm thực tiễn nên nội dung khóa luận khơng tránh khỏi thiếu sót, em mong nhận góp ý để khóa luận hồn thiện Hà Nội, tháng 05 năm 2018 DANH MỤC TỪ VÀ THUẬT NGỮ VIẾT TẮT Ký hiệu/từ viết tắt Viết đầy đủ/ý nghĩa AJCC American Joint Committee on Cancer (Ủy ban liên hiệp Ung thư Hoa Kỳ) EGFR Epidermal Growth Factor Receptor (Thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu bì) ESMO European Society for Medcical Oncology (Hiệp hội Ung thư học châu Âu) NCCN National Comprehensive Cancer Network (Mạng lưới Ung thư Quốc gia Hoa Kỳ) PCR Polymerase Chain Reaction (Phản ứng khuếch đại chuỗi) PI3K Phosphatidylinositol-3-kinase PTEN Phosphatase and tensin homolog TKI Tyrosine kinase inhibitor (Ức chế tyrosine kinase) TMN T: tumor; M: metastasis; N: lymph node SUV max Maximum Standardized Uptake Values UICC Union for International Cancer Control (Liên hiệp kiểm sốt ung thư quốc tế) UTPKPTBN Ung thư phổi khơng phải tế bào nhỏ WHO World Health Organization (Tổ chức Y tế Thế giới) i MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ CHƯƠNG – TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 UNG THƯ PHỔI KHÔNG PHẢI TẾ BÀO NHỎ (UTPKPTN) .3 1.1.1 Nguyên nhân yếu tố nguy 1.1.2 Triệu chứng 1.1.3 Chẩn đoán 1.1.4 Các phương pháp điều trị 1.2 THỤ THỂ YẾU TỐ TĂNG TRƯỞNG BIỂU BÌ 1.2.1 Cấu trúc EGFR 1.2.2 Hoạt động chức EGFR 10 1.2.3 Đột biến gen EGFR 11 CHƯƠNG - ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 20 2.1 ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU 20 2.1.1 Tiêu chuẩn chọn lựa 20 2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ 20 2.2 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 20 2.2.1 Thiết kế nghiên cứu .20 2.2.2 Cỡ mẫu 20 2.2.3 Các biến số, số nghiên cứu 21 2.2.4 Thời gian nghiên cứu 21 2.2.5 Địa điểm nghiên cứu 21 2.2.6 Các bước thực 22 2.3 VẤN ĐỀ ĐẠO ĐỨC TRONG NGHIÊN CỨU .26 CHƯƠNG – KẾT QUẢ 27 3.1 ĐẶC ĐIỂM ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU 27 3.1.1 Đặc điểm lâm sàng 27 3.1.2 Đặc điểm u nguyên phát tổ chức di 28 3.1.3 Giá trị SUV max chất điểm khối u 30 3.1.4 Đặc điểm mẫu xét nghiệm đột biến gen 31 3.2 KẾT QUẢ PHÂN TÍCH ĐỘT BIẾN GEN EGFR 31 ii 3.3 MỘT SỐ YẾU TỐ LIÊN QUAN ĐẾN TRẠNG THÁI ĐỘT BIẾN EGFR 32 3.3.1 Mối liên quan đột biến gen EGFR với đặc điểm bệnh nhân .32 3.3.2 Mối liên quan đột biến EGFR với đặc điểm mẫu bệnh phẩm 32 3.3.3 Mối liên quan đột biến EGFR với tình trạng bệnh .33 CHƯƠNG – BÀN LUẬN 35 4.1 ĐẶC ĐIỂM ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU 35 4.1.1 Đặc điểm lâm sàng 35 4.1.2 Đặc điểm cận lâm sàng 36 4.2 KẾT QUẢ PHÂN TÍCH ĐỘT BIẾN GEN EGFR 38 4.3 MỘT SỐ YẾU TỐ LIÊN QUAN ĐẾN TRẠNG THÁI ĐỘT BIẾN EGFR 40 4.3.1 Mối liên quan tình trạng đột biến gen EGFR với đặc điểm bệnh nhân 40 4.3.2 Mối liên quan tình trạng đột biến EGFR với tình trạng bệnh .41 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ .44 KẾT LUẬN 44 KIẾN NGHỊ 44 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC - PHỤ LỤC PHIẾU THÔNG TIN BỆNH NHÂN NGHIÊN CỨU - PHỤ LỤC DANH SÁCH BỆNH NHÂN - - DANH MỤC HÌNH Hình 1.1 Mơ hình cấu trúc hoạt động EGFR 10 Hình 1.2 Các đường truyền tín hiệu nội bào khởi nguồn từ EGFR .11 Hình 1.3 Các dạng đột biến gen EGFR 12 Hình 1.4 Kết giải trình tự gen xác định đột biến EGFR L858R 14 Hình 1.5 Kết Real Time PCR xác định đột biến EGFR T790M 15 Hình 1.6 Phát đột biến gen EGFR phương pháp lai đầu dò 16 Hình 3.1 Lý vào viện đối tượng nghiên cứu 28 Hình 3.2 Đặc điểm giai đoạn T N 28 Hình 3.3 Giá trị SUV max trung bình 30 Hình 3.4 Tỷ lệ phát đột biến gen EGFR 31 DANH MỤC BẢNG Bảng 1.1 Phân loại giai đoạn UTPKPTBN theo AJCC 2010 Bảng 2.1 Các đột biến EGFR phát theo kit EGFR XL StripAssay 25 Bảng 3.1 Đặc điểm đối tượng nghiên cứu .27 Bảng 3.2 Đặc điểm khối u phổi tổ chức di 29 Bảng 3.3 Kết xét nghiệm chất điểm khối u huyết 30 Bảng 3.4 Phương pháp vị trí lấy mẫu xét nghiệm 31 Bảng 3.5 Mối liên quan đột biến EGFR với đặc điểm bệnh nhân 32 Bảng 3.6 Mối liên quan đột biến EGFR với đặc điểm mẫu bệnh phẩm 33 Bảng 3.7 Mối liên quan đột biến EGFR với tình trạng bệnh 33 Bảng 3.8 Phân bố đột biến gen EGFR theo số nghiên cứu 39 ĐẶT VẤN ĐỀ Ung thư phổi hay ung thư phế quản bệnh lý ác tính phát triển từ biểu mô phế quản, tiểu phế quản, phế nang từ tuyến phế quản [11], ung thư phổi tế bào nhỏ (UTPKPTBN) chiếm đa số với 85% [7] Chẩn đoán sớm UTPKPTBN thường khó khăn triệu chứng lâm sàng nghèo nàn không đặc hiệu Khi bệnh giai đoạn muộn, có di xa, phương pháp điều trị chủ yếu hóa trị điều trị triệu chứng Nhiều nghiên cứu chứng minh thuốc ức chế tyrosine kinase (tyrosine kinase inhibitor – TKI) giúp trì hỗn bệnh tiến triển cải thiện chất lượng sống tốt so với hóa trị bệnh nhân có đột biến gen EGFR Thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu bì (Epidermal Growth Factor Receptor – EGFR) có vai trị quan trọng chức phân chia biệt hóa tế bào Khi EGFR hoạt hóa mức dẫn đến tăng sinh bất thường chuyển dạng ác tính tế bào [11] Các đột biến chủ yếu nằm exon 18 – 21 vị trí mã hóa vùng tyrosine kinase thụ thể Đột biến exon 18, 19 21 tạo protein EGFR có lực mạnh TKI hệ 1, bệnh nhân có đột biến vị trí thường đáp ứng tốt với thuốc điều trị đích Ngược lại, đột biến T790M số đột biến khác exon 20 thường liên quan đến tượng kháng TKI hệ Các trường hợp không mang đột biến EGFR đáp ứng với thuốc điều trị đích Các nghiên cứu giới cho thấy bệnh nhân UTPKTBN có tỉ lệ đột biến EGFR từ 10-15% châu Âu 30-50% bệnh nhân châu Á, thường tập trung nữ giới, nhóm người khơng hút thuốc, độ tuổi thấp [7]… Nhiều cơng trình nghiên liệu pháp điều trị đích TKI chứng tỏ hiệu tốt việc điều trị cho bệnh nhân UTPKTBN giai đoạn cuối: kích thước khối u giảm đáng kể, thời gian sống kéo dài hơn, chất lượng sống cải thiện,… Tuy nhiên, mức độ đáp ứng với TKI bệnh nhân UTPKTBN phụ thuộc phần lớn vào tình trạng đột biến gen Vì vậy, theo khuyến cáo từ Mạng lưới ung thư quốc gia Hoa Kỳ (National comprehensive cancer Network – NCCN) Hiệp hội Ung thư học châu Âu (European Society for Medcical Oncology – ESMO), bệnh nhân UTPKTBN giai đoạn tiến triển di nên xét nghiệm đột biến EGFR cách thường quy để giúp sàng lọc ban đầu trường hợp có khả đáp ứng với TKI, giúp tăng hiệu quả, giảm chi phí tai biến điều trị Như vậy, việc phân tích đánh giá tình trạng đột biến gen EGFR cần thiết giúp bác sĩ lựa chọn phác đồ điều trị phù hợp, nâng cao hiệu điều trị chất lượng sống người bệnh UTPKPTBN Do đó, đề tài nghiên cứu “Nhận xét tình trạng đột biến gen EGFR bệnh nhân ung thư phổi tế bào nhỏ giai đoạn IV Bệnh viện Bạch Mai năm 2017” thực với hai mục tiêu sau: Nhận xét tình trạng đột biến gen EGFR bệnh nhân ung thư phổi tế bào nhỏ giai đoạn IV Bệnh viện Bạch Mai năm 2017; Nhận xét số yếu tố liên quan đến đột biến gen EGFR bệnh nhân ung thư phổi tế bào nhỏ giai đoạn IV Bệnh viện Bạch Mai năm 2017 CHƯƠNG – TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 UNG THƯ PHỔI KHÔNG PHẢI TẾ BÀO NHỎ (UTPKPTN) Ung thư phổi hay ung thư phế quản bệnh lý ác tính phát triển từ biểu mơ phế quản, tiểu phế quản, phế nang từ tuyến phế quản [11] Tỷ lệ mắc ung thư phổi có xu hướng ngày tăng Theo GLOBOCAN 2012, Việt Nam có 20 nghìn người mắc mới, đứng thứ bệnh ung thư 17 nghìn người chết năm [49] Dựa phân loại mô bệnh học ung thư phổi chia làm nhóm ung thư phổi tế bào nhỏ (10 – 20%) ung thư phổi tế bào nhỏ (UTPKPTBN) (80-85%) [13] Theo Phạm Văn Thái (2015), tỷ lệ ung thư phổi biểu mơ tuyến 76,6% [13], cịn theo nghiên cứu Lê Hoàn (2010) Nguyễn Minh Hải (2010) tỷ lệ 65,2% 53,0% [6, 8] 1.1.1 Nguyên nhân yếu tố nguy Thuốc nguyên nhân hàng đầu quan trọng Trong số bệnh nhân ung thư phổi, 90% trường hợp có liên quan đến thuốc Trong khói thuốc có nhiều hợp chất hydrocacbon thơm, đặc biệt 3,4 benzopyren chất chứng minh nguyên nhân gây ung thư biểu mô tuyến vảy Ngồi ra, tiền sử tiếp xúc với khói bụi, khí độc amiăng, arsen, phóng xạ gen di truyền yếu tố có liên quan đến bệnh [7] 1.1.2 Triệu chứng 1.1.2.1 Triệu chứng lâm sàng Giai đoạn sớm ung thư phế quản phổi nghèo nàn đặc hiệu Triệu chứng sớm gặp ho kéo dài, điều trị kháng sinh khơng có hiệu Ở giai đoạn sau, triệu chứng rõ rệt hơn, bao gồm:  Các triệu chứng hơ hấp: ho, khó thở ngày tăng, ho đờm lẫn máu, có khái huyết…  Các triệu chứng xâm lấn chèn ép: đau ngực, hội chứng tràn dịch màng phổi, hội chứng Pancoast – Tobias, hội chứng giao cảm, hội chứng trung thất, chèn ép tĩnh mạch chủ trên…  Các triệu chứng di căn: di não (hội chứng tăng áp lực nội sọ liệt thần kinh khu trú); di xương (đau gãy xương bệnh lý); di gan, tuyến thượng thận, hạch…  Hội chứng cận u: hội chứng Pierre – Marie, vú to hai bên, đái tháo nhạt… [7] 1.1.2.2 Triệu chứng cận lâm sàng  Chẩn đoán hình ảnh  X – quang phổi: xác định vị trí kích thước, hình thái u, hạch rốn phổi trung thất; hình ảnh hay gặp: bóng mờ nham nhở, bờ tua gai, bóng mờ nhiều vịng cung…  Chụp cắt lớp vi tính: xác định đặc điểm u, đánh giá giai đoạn, tình trạng hạch, hướng dẫn sinh thiết xuyên thành ngực…  Siêu âm ổ bụng: đánh giá di gan, tuyến thượng thận, hạch ổ bụng…  Chụp MRI não: đánh giá di não  Xạ hình xương: đánh giá di xương  Chụp PET/CT: đánh giá giai đoạn di xa  Nội soi chẩn đoán  Nội soi phế quản: thường định trường hợp u trung tâm, giúp xác định tổn thương sinh thiết làm mô bệnh học  Nội soi màng phổi: định trường hợp theo dõi di màng phổi  Nội soi trung thất: định trường hợp có hạch trung thất bất thường, kết hợp làm sinh thiết hạch  Mô bệnh học Kết mô bệnh học tiêu chuẩn vàng chẩn đốn xác định bệnh, thể mơ bệnh học từ lựa chọn phác đồ điều trị phù hợp Bệnh phẩm lấy từ sinh thiết khối u xuyên thành ngực, nội soi sinh thiết, bệnh phẩm từ tổn thương di Các tiêu chuẩn chẩn đoán phân loại type mô học UTPKPTBN theo WHO 2004 bao gồm: ung thư biểu mô vảy; ung thư biểu mô tuyến; ung thư biểu mô tuyến vảy; ung thư biểu mô tế bào lớn; ung thư biểu mô tế bào sáng; ung thư biểu mô tế bào khổng lồ [48]…  Các xét nghiệm khác  Định lượng marker ung thư (các dấu ấn sinh học, chất điểm): có giá trị chẩn đốn, tiên lượng đánh giá tái phát [2] Định lượng CEA, Cyfra 21-1: giúp tiên lượng, đánh giá đáp ứng, theo dõi sau điều trị (theo Yoshida cộng sự, trị số ngưỡng CEA Cyfra 21-1 tùy thuộc vào phịng thí nghiệm, thông thường từ – ng/mL [52]) Định lượng CA 125, CA 15-3, CA 19-9 giúp phân biệt với tổn thương ung thư từ nơi khác di đến phổi  Xét nghiệm gen: xác định đột biến EGFR, KRAS số biến đổi di truyền khác nhờ kỹ thuật giải trình tự gen, kỹ thuật phân tích cấu trúc đa hình thái chuỗi đơn, kỹ thuật real-time PCR…[7] 1.1.3 Chẩn đoán 1.1.3.1 Chẩn đoán xác định Chẩn đoán xác định UTPKPTBN dựa lâm sàng (các triệu chứng hô hấp, u chèn ép xâm lấn…), chẩn đốn hình ảnh (X – Quang, CT ngực…) kết mơ bệnh học 1.1.3.2 Chẩn đốn giai đoạn Chẩn đoán giai đoạn TNM UTPKPTBN theo AJCC (American Joint Committee on Cancer) năm 2010 [26]: Phân loại u nguyên phát (ký hiệu: T) + Tx: U ngun phát khơng thể đánh giá, có tế bào ác tính đờm hay dịch rửa phế quản khơng thấy hình ảnh nội soi phế quản + T0: Khơng có chứng u ngun phát + Tis: Ung thư biểu mô chỗ + T1: Kích thước lớn khối u ≤ 3cm, bao quanh nhu mô phổi tạng màng phổi, khơng có chứng xâm lấn vượt q đoạn gần phế quản thuỳ; gồm T1a (kích thước lớn ≤ 2cm) T1b (kích thước lớn 2-3cm) 11 Mai Trọng Khoa (2016), Kháng thể đơn dòng phân tử nhỏ điều trị bệnh ung thư, Nhà xuất Y học 12 Nguyễn Thị Lựu (2013), Đánh giá hiệu phác đồ Paclitaxel phối hợp Carboplatin điều trị ung thư phổi biểu mô tuyến giai đoạn IV chưa di não, Luận văn Thạc sĩ Y học, Đại học Y Hà Nội 13 Phạm Văn Thái (2015), Nghiên cứu điều trị ung thư phổi di não hóa xạ trị, Luận án Tiến sĩ Y học, Đại học Y Hà Nội 14 Vũ Văn Thịnh (2014), Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cân lâm sàng bệnh nhân ung thư phổi typ biểu mô tuyến điều trị Trung tâm Hô hấp bệnh viện Bạch Mai, Luận văn tốt nghiệp bác sỹ đa khoa, Đại học Y Hà Nội 15 Trần Minh Thông, Phạm Hùng Vân, Đoàn Trọng Nghĩa, Nguyễn Thúy Hằng (2013), “Khảo sát đặc điểm giải phẫu bệnh đột biến gen EGFR 116 trường hợp ung thư phổi tế bào nhỏ”, Tạp chí Y Học TP Hồ Chí Minh, 17(3) 16 Phạm Lê Anh Tuấn, Trần Vân Khánh, Tạ Minh Hiếu cộng (2013), “Phát đột biến gen EGFR kỹ thuật giải trình tự gen Scorpion ARMS”, Tạp chí Nghiên cứu Y học, 83(3), 1-6 17 Bùi Chí Viết, Lê Văn Cường, Nguyễn Chấn Hùng (2010),“ Khảo sát đặc điểm lâm sàng điều trị ung thư phổi tế bào nhỏ”, Tạp chí Y học TP Hồ Chí Minh, 14 (4), 386-396 18 Hồng Anh Vũ, Cao Văn Động, Ngơ Thị Tuyết Hạnh cộng (2011), “Đột biến gen EGFR KRAS bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ”, Tạp chí Y học TP.Hồ Chí Minh, chuyên đề Điều dưỡng Kỹ thuật Y học, 15(4), 166-172 19 Hồng Anh Vũ, Ngơ Thị Tuyết Hạnh, Phan Thị Xinh cộng (2014), "Đặc điểm đột biến gen EGFR 332 bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ", Tạp chí Y dược lâm sàng, 108(9), 58-64 Tiếng Anh 20 Arcila M.E., Nafa K., Chaft J.E., et al (2013), "EGFR exon 20 insertion mutations in lung adenocarcinomas: prevalence, molecular heterogeneity, and clinicopathologic characteristics", Mol Cancer Ther, 12(2), 220-229 21 Boch C., Kollmeier J., Roth A., et al (2013), “The frequency of EGFR and KRAS mutations in non small cell lung cancer (NSCLC): routine screening data for central Europe from a cohort study”, BMJ Open 2013 22 Brevet M., Arcila M., and Ladanyi M (2010), "Assessment of EGFR mutation status in lung adenocarcinoma by immunohistochemistry using antibodies specific to the two major forms of mutant EGFR", J Mol Diagn, 12(2), 169-176 23 Cai X., Sheng J., Tang C., et al (2014), "Frequent mutations in EGFR, KRAS and TP53 genes in human lung cancer tumors detected by ion torrent DNA sequencing", PLoS One, 9(4), 1-15 24 Cheng L., Alexander R.E., et al (2012), “Molecular pathology of lung cancer: key to personalized medicine”, Modern Pathology, 25, 347-369 25 Ciardiello F and Tortora G (2008), "EGFR antagonists in cancer treatment", N Engl J Med, 358(11), 1160-1174 26 Edge S.B., Byrd D.R., Compton C.C., et al (2010), “AJCC Cancer Staging Handbook 7th ed”, Chicago, Springer; Chapter 25 27 Fukuoka M., Wu Y L., Thongprasert S., et al (2011), "Biomarker analyses and final overall survival results from a phase III, randomized, open-label, first-line study of gefitinib versus carboplatin/paclitaxel in clinically selected patients with advanced non-small-cell lung cancer in Asia (IPASS)", J Clin Oncol, 29(21), 2866-2874 28 Huang C T., Yen R F., Cheng M F., et al (2010), "Correlation of F-18 fluorodeoxyglucose-positron emission tomography maximal standardized uptake value and EGFR mutations in advanced lung adenocarcinoma", Med Oncol, 27, 9-15 29 Johnson J.L., Pillai S., and Chellappan S.P (2012), "Genetic and biochemical alterations in non-small cell lung cancer", Biochem Res Int, 1-18 30 Kang H G., Lee S Y., Jeon H S., et al (2014), "A functional polymorphism in CSF1R gene is a novel susceptibility marker for lung cancer among never-smoking females", J Thorac Oncol, 9(11), 16471655 31 Kawaguchi T., Ando M., Kubo A., et al (2011), "Long exposure of environmental tobacco smoke associated with activating EGFR mutations in never-smokers with non-small cell lung cancer", Clin Cancer Res, 17, 39-45 32 Kosaka T., Yatabe Y., Onozato R., et al (2009), "Prognostic implication of EGFR, KRAS, and TP53 gene mutations in a large cohort of Japanese patients with surgically treated lung adenocarcinoma", J Thorac Oncol, 4(1), 22-29 33 Lee E.Y., Khong P.L., Lee V.H., et al (2015), "Metabolic phenotype of stage IV lung adenocarcinoma: relationship with epidermal growth factor receptor mutation", Clin Nucl Med, 40(3), e190-e195 34 M Riihimäki, A Hemminki, M Fallah, et al (2014), “Metastatic sites and survival in lung cancer”, Lung Cancer Journal, 86(1), 78-84 35 Marmor M.D., Skaria K.B., Yarden Y., et al (2004), "Signal transduction and oncogenesis by ErbB/HER receptors", Int J Radiat Oncol Biol Phys, 58(3), 903-913 36 Mitsudomi T., et al (2014), "Molecular epidemiology of lung cancer and geographic variations with special reference to EGFR mutations", Lung Cancer Res, 3(4), 205-211 37 Mitsudomi T and Yatabe Y, et al (2010), "Epidermal growth factor receptor in relation to tumor development: EGFR gene and cancer", FEBS J 277, 301-308 38 Qin H F., Qu L L., Liu H., et al (2013), "Serum CEA level change and its significance before and after Gefitinib therapy on patients with advanced non-small cell lung cancer", Asian Pac J Cancer Prev, 14(7), 4205-4208 39 Romero-Ventosa E Y., Blanco-Prieto S., Gonzalez-Pineiro A L., et al (2015), "Pretreatment levels of the serum biomarkers CEA, CYFRA 211, SCC and the soluble EGFR and its ligands EGF, TGF-alpha, HB-EGF in the prediction of outcome in erlotinib treated non-small-cell lung cancer patients", Springerplus, 4, 1-13 40 Rosell R., Moran T., Queralt C., et al (2009), “Screening for epidermal growth factor receptor mutations in lung cancer”, N Engl J Med, 361, 958–67 41 Sacher A.G., Dahlberg S.E., Heng J., et al (2016), "Association Between Younger Age and Targetable Genomic Alterations and Prognosis in Non-Small-Cell Lung Cancer", JAMA Oncol, 313-320 42 Sharma S.V., Bell D.W., Settleman J., et al (2007), "Epidermal growth factor receptor mutations in lung cancer", Nat Rev Cancer, 7, 169-181 43 Shi Y., Au J.S., Thongprasert S., et al (2014), "A prospective, molecular epidemiology study of EGFR mutations in Asian patients with advanced non-small-cell lung cancer of adenocarcinoma histology (PIONEER)", J Thorac Oncol, 9(2), 154-162 44 Shigematsu H and Gazdar A.F (2006), "Somatic mutations of epidermal growth factor receptor signaling pathway in lung cancers", Int J Cancer, 118, 257-262 45 Siegelin M.D., et al (2014), “Epidermal growth factor receptor mutations in lung adenocarcinoma”, Lab invest, 94(2), 129-137 46 Thress K S., Paweletz C P., Felip E., et al (2015), "Acquired EGFR C797S mutation mediates resistance to AZD9291 in non-small cell lung cancer harboring EGFR T790M", Nat Med, 21(6), 560-562 47 Toh C.K., Gao F., Lim W.T., et al (2006), "Never-smokers with lung cancer: epidemiologic evidence of a distinct disease entity", J Clin Oncol, 24(15), 2245-2251 48 Travis, W.D, et al (2014), “WHO classification of tumours of the Lung, Pleura, Thymus and Heart”, IARC Press 49 WHO (2012), “GLOBOCAL 2012 Estimated cancer incidence, mortality and prevalence worlwide in 2012”, WHO, accessed 16/5-2015, from http://globocan.iarc.fr/Pages/fact_sheets_population.aspx 50 Wu J.Y., Wu S.G., Yang C.H., et al (2011), "Comparison of gefitinib and erlotinib in advanced NSCLC and the effect of EGFR mutations", Lung Cancer, 72, 205-12 51 Yamamoto H., Toyooka S., Mitsudomi T (2008), “Impact of EGFR mutation analysis in non small cell lung cancer”, Lung Cancer, 63(3), 315–321 52 Yoshida T., Yoh K., Niho S., et al (2015), "RECIST progression patterns during EGFR tyrosine kinase inhibitor treatment of advanced non-small cell lung cancer patients harboring an EGFR mutation", Lung Cancer, 90, 477-483 53 Zhang X., Gureasko J., Shen K., et al (2006), "An allosteric mechanism for activation of the kinase domain of epidermal growth factor receptor", Cell, 125, 1137-114 PHỤ LỤC PHỤ LỤC PHIẾU THÔNG TIN BỆNH NHÂN NGHIÊN CỨU I THÔNG TIN CHUNG Họ tên bệnh nhân:………………… ……………………………… Mã số bệnh nhân:… Tuổi:…… Giới: □ Nam □ Nữ Lý vào viện: □ Triệu chứng hô hấp □ Nổi hạch □ Triệu chứng quan di □ Triệu chứng toàn thân □ Khám sức khỏe phát u phổi Tiền sử hút thuốc lá: □ Không □ Đã hút thuốc Số lượng thuốc lá:………(bao.năm) Tiền sử bệnh khác: □ THA □ ĐTĐ □ Khác:………………… Tiền sử gia đình có người mắc ung thư phổi: □ Khơng □ Có Quan hệ với bệnh nhân: Tiền sử gia đình có người mắc ung thư khác: □ Khơng □ Có Nếu có, ghi rõ bệnh ung thư: Quan hệ với bệnh nhân: II ĐẶC ĐIỂM KHỐI U PHỔI VÀ DI CĂN Vị trí khối u phổi: □ Trái □ Phải □ Cả bên Kích thước khối u phổi: ………………(cm) SUV max khối u phổi: Giai đoạn T: □ Tx □ T1 □ T2 □ T3 □ T4 Vị trí hạch: □ Hạch cổ □ Hạch thượng đòn □ Hạch nách □ Hạch trung thất □ Hạch rốn phổi □ Hạch vị trí khác, ghi rõ: Giai đoạn N: □ Nx □ N1 □ N2 □ N3 Kích thước hạch lớn nhất: …………….(cm) SUV max hạch: Vị trí di xa: -1- □ Não: Kích thước khối u não: ………(cm) SUV max: □ Xương: Kích thước khối u:…………(cm) SUV max: □ Gan: Kích thước khối u: ………… (cm) SUV max: □ Phổi: Kích thước khối u: ……………(cm) SUV max: □ Màng phổi: Kích thước khối u: … (cm) SUV max: □ Màng tim: Kích thước khối u: ………(cm) SUV max: □ Tuyến thượng thận: Kích thước: ……(cm) SUV max: □ Khác: …………… Kích thước: … (cm) SUV max: 10 Xét nghiệm miễn dịch: CEA: ………… CA 19-9:………… Cyfra 21-1:………… PAS:………… 11 Mô bệnh học: □ UTBM tuyến □ UTBM vảy □ Khác 12 Các phương pháp điều trị trước đó: □ Chưa điều trị □ Hóa trị, phác đồ: □ Xạ trị, vị trí:…………………… Liều: □ Phẫu thuật □ Khác, ghi rõ: III XÉT NGHIỆM ĐỘT BIẾN EGFR Vị trí lấy mẫu □ U phổi □ Tổ chức quan di Phương pháp lấy mẫu: □ Phẫu thuật □ Sinh thiết Kết đột biến gen □ Không phát đột biến □ Phát đột biến □ Hạch □ Dịch màng phải phổi □ Chọc dịch màng phổi/ màng tim Vị trí đột biến: PHỤ LỤC DANH SÁCH BỆNH NHÂN STT Mã bệnh án Họ tên Tuổi Giới tính Địa bệnh nhân 160047815 Trịnh Xuân T 71 Nam Thường Tín, Hà Nội 160048157 Phạm Quốc T 41 Nam Ba Đình, Hà Nội 170003263 Đào Dương T 59 Nam Tiên Lữ, Hưng Yên 160048130 Lưu Thị T 71 170011407 Ngơ Văn T 65 Nam Kiến Xương, Thái Bình 170004846 Lê Văn P 51 Nam Thanh Ba, Phú Thọ 170000327 Vương Văn Y 59 Nam Sơn Tây, Hà Nội 170003812 Nguyễn Duy Đ 54 Nam Thạch Hà, Hà Tĩnh 160047601 Phạm Hùng S 67 Nam Vụ Bản, Nam Định 10 170000157 Trần Thị H 62 11 170000157 Nguyễn Khánh T 72 12 170003793 Nguyễn Thị K 58 Nữ Đức Thọ, Hà Tĩnh 13 162300662 Nguyễn Thị C 72 Nữ Đống Đa, Hà Nội 14 170001803 Nguyễn Thị H 56 Nữ Yên Khánh, Ninh Bình 15 170014213 Đậu Thái T 69 Nam Nghĩa Đàn, Nghệ An 16 170000143 Khuất Quang L 63 Nam Thạch Thất, Hà Nội 17 170002803 Nguyễn Văn Q 39 Nam Tân Yên, Bắc Giang 18 170200602 Nguyễn Văn Đ 63 Nam Thanh Liêm, Hà Nam 19 170004424 Ngô Văn C 54 Nam Thái Thụy, Thái Bình 20 170013153 Lê Hữu H 81 Nam Vinh, Nghệ An 21 172000557 Trần Văn O 57 Nam Cẩm Phả, Quảng Ninh Nữ Nữ Từ Liêm, Hà Nội Hịa Bình, Hịa Bình Nam Cầu Giấy, Hà Nội 22 170205276 Nguyễn Văn Q 54 Nam Hiệp Hòa, Bắc Giang 23 170005548 Bùi Văn T 54 Nam Việt Trì, Phú Thọ 24 170004929 Phan Ngọc A 51 25 170014443 Phạm Vũ H 36 Nam Thái Bình 26 170006335 Vũ Ngọc H 69 Nam Kiến Xương, Thái Bình 27 170003021 Đàm Xuân Đ 60 Nam Hai Bà Trưng, Hà Nội 28 170015964 Nguyễn Thị L 61 29 170012577 Phạm Trung T 64 Nam Hoài Đức, Hà Nội 30 170006399 Nguyễn Nhược K 67 Nam Hoàn Kiếm, Hà Nội 31 170005240 Vũ Thế H 64 Nam Nam Trực, Nam Định 32 170004861 Đặng L 74 Nam Lê Chân, Hải Phòng 33 170008437 Trần Danh B 74 Nam Đống Đa, Hà Nội 34 170015526 Trinh Tiến L 76 Nam Hoằng Hóa, Thanh Hóa 35 170009690 Hồ Hữu S 44 Nam Quỳnh Lưu, Nghệ An 36 170015010 Hà Văn T 56 Nam Vân Hồ, Sơn La 37 170208284 Nguyễn Song N 68 Nam Đống Đa, Hà Nội 38 170010213 Nguyễn Duy T 52 Nam Ý Yên, Nam Định 39 170013656 Lê Văn Q 51 Nam Hưng Hà, Thái Bình 40 170301026 Đỗ Thị H 45 Nữ Nơng Cống, Thanh Hóa 41 170006983 Đặng Thị C 64 Nữ Yên Thế, Bắc Giang 42 170015593 Đặng Thị T 66 Nữ Nghi Lộc, Nghệ An 43 172000889 Trần Thị K 71 Nữ Hai Bà Trưng, Hà Nội 44 170010181 Khúc Trường N 46 Nữ Nữ Móng Cái, Quảng Ninh Yên Thành, Nghệ An Nam Hải Dương, Hải Dương 45 170014692 Nguyễn Duy H 78 46 170210164 Phạm Thị N 68 47 170011361 Trần Minh T 72 Nam Đơng Hưng, Thái Bình 48 170012759 Trần Văn C 63 Nam Trực Ninh, Nam Định 49 170012427 Nguyễn Mậu M 67 Nam Trực Ninh, Nam Định 50 170017922 Nguyễn Đức Đ 68 Nam Can Lộc, Hà Tĩnh 51 170027259 Nguyễn Đăng Q 68 Nam Chương Mỹ, Hà Nội 52 170011974 Nguyễn Khắc L 77 Nam Thủy Nguyên, Hải Phòng 53 170012821 Trần Văn T 69 Nam Bố Trạch, Quảng Ninh 54 170017898 Nguyễn Văn T 76 Nam Hoàn Kiếm, Hà Nội 55 170016781 Hoàng Văn T 68 Nam Bắc Giang, Bắc Giang 56 170018545 Nguyễn Công H 62 Nam Đơng Hưng, Thái Bình 57 170017372 Nguyễn Thị N 67 58 170018482 Nguyễn Bá T 53 Nam Hoài Đức, Hà Nội 59 170036353 Vũ Văn G 60 Nam Phù Cừ, Hưng Yên 60 170018859 Đỗ Danh H 58 Nam Chương Mỹ, Hà Nội 61 170010807 Đặng Huy K 77 Nam Hoàng Mai, Hà Nội 62 170017196 Nguyễn Thị N 67 63 170215441 Vũ Trung T 67 64 170019003 Bùi Thị B 69 65 170011635 Nguyễn Văn T 51 66 170218416 Nguyễn Thị H 59 67 170017563 Hoàng Văn N 65 Nam Hà Tĩnh, Hà Tĩnh Nữ Nữ Nữ Yên Lạc, Vĩnh Phúc Hưng Hà, Thái Bình Kiến An, Hải Phịng Nam Tân Lạc, Hịa Bình Nữ Đan Phượng, Hà Nội Nam Văn Lâm, Hưng Yên Nữ Thái Thụy, Thái Bình Nam Quỳnh Phụ, Thái Bình 68 170212778 Phan Thị L 60 69 170017603 Phạm Văn T 55 70 170017392 Trần Thị C 74 71 170212821 Nguyễn Hữu C 61 Nam Yên Lạc, Vĩnh Phúc 72 170020404 Ngô Thanh L 59 Nam Vũ Thư, Thái Bình 73 170018518 Ngơ Sỹ P 60 Nam Diễn Châu, Nghệ An 74 170012471 Vũ Đức K 75 Nam Tuyên Quang, Tuyên Quang 75 170002097 Nguyễn Văn S 57 Nam Duy Tiên, Hà Nam 76 160022312 Chu Thị T 43 77 170040180 Vũ Văn T 53 78 170050340 Nguyễn Thị T 70 Nữ 56 Nam 79 170020259 Nguyễn Văn C Nữ Ba Vì, Hà Nội Nam Kim Sơn, Ninh Bình Nữ Nữ Cẩm Xuyên, Hà Tĩnh Bắc Từ Liêm, Hà Nội Nam Hải Dương, Hải Dương Đống Đa, Hà Nội TP Điện Biên Phủ, Điện Biên 80 170028198 Phan Lê Đ 47 Nam Đống Đa, Hà Nội 81 170035221 Giáp Văn T 52 Nam Việt Yên, Bắc Giang 82 170019369 Hà Văn T 75 Nam Bắc Giang, Bắc Giang 83 170041915 Ninh Thị N 70 84 170039892 Trần Nho C 63 Nam Hưng Hà, Thái Bình 85 170034102 Trần Văn M 55 Nam Nghĩa Hưng, Nam Định 86 170035455 Trần Văn Q 68 Nam Yên Lạc, Vĩnh Phúc 87 170033804 Nguyễn Hữu V 57 Nam Nam Từ Liêm, Hà Nội 88 170030743 Trịnh Thị N 60 Nữ Phúc Thọ, Hà Nội 89 170040836 Đỗ Thị M 62 Nữ Thuường Tín, Hà Nội 90 170033771 Trần Thị H 62 Nữ Mỹ Lộc, Nam Định Nữ Ý Yên, Nam Định 91 170038246 Dương Thị N 54 Nữ Tiên Du, Bắc Ninh 92 170039937 Phạm Thị T 71 Nữ Đống Đa, Hà Nội 93 170048700 Tạ Thị H 64 Nữ Mỹ Hào, Hưng Yên 94 170035848 Nguyễn Văn Q 46 Nam Phù Cừ, Hưng Yên 95 170039098 Đặng Ngọc X 68 Nam Quỳnh Lưu, Nghệ An 96 170039565 Lê Thanh H 53 Nam Thái Nguyên, Thái Nguyên 97 170027169 Hồ Thị L 56 98 170030216 Nguyễn Xuân G 68 Nam Cầu Giấy, Hà Nội 99 170033528 Hoàng Huy K 35 Nam Nơng Cống, Thanh Hóa 100 170038438 Bùi Ngọc A 58 Nam Đống Đa, Hà Nội 101 170036984 Ngô Văn Đ 57 Nam Hà Trung, Thanh Hóa 102 170036557 Nguyễn Văn P 49 Nam Vũ Thư, Thái Bình 103 170037252 Nguyễn Tiến S 66 Nam Yên Bái, Yên Bái 104 170039362 Vũ Thị Phương Y 68 105 170035379 Nguyễn Văn H 68 Nam Sóc Sơn, Hà Nội 106 170035943 Vũ Văn B 60 Nam Long Biên, Hà Nội 107 170041998 Nguyễn Quang H 63 Nam Gia Lâm, Hà Nội 108 170032433 Nguyễn Văn T 56 Nam Hưng Hà, Thái Bình 109 170036721 Nguyễn Văn S 46 Nam Hà Tĩnh, Hà Tĩnh 110 170045120 Tô Thị L 69 Nữ Tuyên Quang, Tuyên Quang 111 170232658 Dương Thị H 51 Nữ Hai Bà Trưng, Hà Nội 112 170015890 Trần Thị T 61 Nữ Thuận Thành, Bắc Ninh 113 170042990 Bùi Văn B 59 Nữ Nữ Đô Lương, Nghệ An Lê Chân, Hải Phịng Nam n Thủy, Hịa Bình 114 170041937 Trần Văn H 63 115 170031648 Đào Thị G 71 116 170229888 Nguyễn Tiến T 57 Nam Từ Sơn, Bắc Ninh 117 170038528 Vũ Ngọc N 72 Nam Diễn Châu, Nghệ An 118 170048050 Phạm Quang C 58 Nam Thanh Xuân, Hà Nội 119 170904265 Nguyễn Đức L 84 Nam Văn Lâm, Hưng Yên 120 170034430 Nguyễn Văn T 51 Nam Thạch Thất, Hà Nội 121 170034397 Bùi Thị Diệp T 40 122 170033849 Mai Văn T 62 123 170043377 Hoàng Thị N 45 124 170037642 Lý Hữu L 47 Nam Hoàn Kiếm, Hà Nội 125 170036820 Đào Quang C 64 Nam Điện Biên, Điện Biên 126 170035159 Lường Văn P 63 Nam Vân Hồ, Sơn La 127 170035852 Nguyễn Văn C 66 Nam Tam Dương, Vĩnh Phúc 128 170036776 Nguyễn Khắc V 87 Nam Hà Tĩnh, Hà Tĩnh 129 170036115 Phan N 88 Nam Nghi Xuân, Hà Tĩnh 130 170045724 Đào Văn T 57 Nam Thanh Xuân, Hà Nội 131 170035461 Trần Văn G 69 Nam Gia Viễn, Ninh Bình 132 170037071 Đỗ Thị D 60 133 170037910 Nguyễn Văn Q 47 134 170228385 Vũ Thị Kim T 53 135 170039150 Vũ Văn K 55 136 170036438 Triệu Thị M 38 Nam Hưng Yên, Hưng Yên Nữ Nữ Thanh Oai, Hà Nội TP Hải Dương, Hải Dương Nam TP.Thanh Hóa, Thanh Hóa Nữ Nữ TP Vinh, Nghệ An Thạch Thất, Hà Nội Nam Đan Phượng, Hà Nội Nữ TP Yên Bái, Yên Bái Nam Nghĩa Hưng, Nam Định Nữ Cẩm Phả, Quảng Ninh 137 170040340 Hoàng Xuân H 66 Nam TP Thái Bình, Thái Bình 138 170040340 Lưu Văn T 72 Nam Duy Tiên, Hà Nam 139 170040417 Nguyễn Thị B 51 Nữ Quảng Ninh, Quảng Bình 140 170038203 Lê Thị H 47 Nữ Thủy Nguyên, Hải Phòng 141 170039466 Hồ Thị M 60 Nữ Hoàng Mai, Nghệ An 142 170226869 Hoàng Văn S 60 143 170039157 Lê Thị Hồng L 58 144 170039350 Phùng Văn H 35 Nam Phú Xuyên, Hà Nội 145 170040097 Nguyễn Văn V 73 Nam Lý Nhân, Hà Nam 146 170041258 Dương Văn A 60 Nam Chương Mỹ, Hà Nội 147 170039695 Trần Văn T 71 Nam Mỹ Lộc, Nam Định 148 170039135 Phạm Văn S 58 Nam Văn Giang, Hưng Yên 149 170037733 Hà Huy T 49 Nam Đông Anh, Hà Nội 150 170043538 Nguyễn Kim T 65 Nam Hoài Đức, Hà Nội 151 170043372 Nghiêm Cơng T 73 Nam Bình Hàn, Hải Dương 152 170042648 Nguyễn Hồng T 49 Nam Ba Đình, Hà Nội 153 170042800 Nguyễn Hữu V 61 Nam Hoằng Hóa, Thanh Hóa 154 170043774 Tơ Văn N 51 Nam Văn Giang, Hưng Yên 155 170013764 Vũ Thị B 58 156 170037972 Đỗ Xuân B 61 Nam Vân Hồ, Sơn La 157 170042580 Ngô Thanh H 54 Nam Thái Nguyên, Thái Nguyên 158 170040469 Quản Thị S 73 159 170041421 Nguyễn Hữu H 72 Nam Lộc Bình, Lạng Sơn Nữ Nữ Nữ Hải Dương, Hải Dương Hoàn Kiếm, Hà Nội Đống Đa, Hà Nội Nam Điện Biên, Điện Biên 160 170041791 Lê Thị L 68 Nữ Hà Tĩnh, Hà Tĩnh 161 170040258 Phan Thị H 63 Nữ Thanh Hóa, Thanh Hóa 162 170042914 Hoàng Hồng O 59 Nam Tân Yên, Bắc Giang 163 170042662 Vương Văn B 74 Nam Phúc Thọ, Hà Nội 164 170042936 Nguyễn Thị V 51 165 170043074 Trịnh Xuân L 58 Nam Phú Xuyên, Hà Nội 166 170042396 Đào Hồng N 67 Nam Phủ Lý, Hà Nam 167 170045257 Nguyễn Thị T 50 168 170039930 Nguyễn Khắc N 59 Nam Từ Sơn, Bắc Ninh 169 170237530 Khúc Doanh T 64 Nam Đống Đa, Hà Nội 170 170237122 Trần Thị M 80 Nữ Vinh, Nghệ An 171 170044265 Nguyễn Thị T 60 Nữ Ân Thi, Hưng Yên 172 170042582 Trần Thị L 50 Nữ Đơng Hưng, Thái Bình 173 170045137 Nguyễn Minh T 56 Nam Nghĩa Đàn, Nghệ An 174 170045781 Lê Văn H 42 Nam Can Lộc, Hà Tĩnh 175 170049857 Nguyễn Xuân S 74 Nam Hai Bà Trưng, Hà Nội 176 170049144 Nguyễn Thị Lệ T 55 177 170045328 Phan Quốc B 59 Nữ Nữ Nữ Sơn La, Sơn La Yên Lạc, Vĩnh Phúc Kim Bảng, Hà Nam Nam Đan Phượng, Hà Nội ... ? ?Nhận xét tình trạng đột biến gen EGFR bệnh nhân ung thư phổi tế bào nhỏ giai đoạn IV Bệnh viện Bạch Mai năm 2017” thực với hai mục tiêu sau: Nhận xét tình trạng đột biến gen EGFR bệnh nhân ung. .. nhân ung thư phổi tế bào nhỏ giai đoạn IV Bệnh viện Bạch Mai năm 2017; Nhận xét số y? ??u tố liên quan đến đột biến gen EGFR bệnh nhân ung thư phổi tế bào nhỏ giai đoạn IV Bệnh viện Bạch Mai năm... gồm: ung thư biểu mô v? ?y; ung thư biểu mô tuyến; ung thư biểu mô tuyến v? ?y; ung thư biểu mô tế bào lớn, ung thư biểu mô tế bào sáng; ung thư biểu mô tế bào khổng lồ [48]  Bệnh nhân UTPKPTBN giai