KHÓA LUẬN tốt NGHIỆP dược học FULL (CND và BC) nghiên cứu bào chế và đánh giá một số đặc tính tiểu phân nano aspirin

LỜI CẢM ƠN Đầu tiên, em xin gửi lời cảm ơn chân thành đến thầy cô Khoa Y Dược Đại học Quốc Gia Hà Nội dạy dỗ, truyền đạt kiến thức, kinh nghiệm quý báu cho em suốt năm học Em xin gửi lời cảm ơn đến thầy cô môn Bào chế Công nghệ dược phẩm tạo điều kiện để em thực đề tài nghiên cứu Em xin bày tỏ kính trọng lịng biết ơn sâu sắc đến PGS.TS Nguyễn Thanh Hải, thầy người trực tiếp giao đề tài, định hướng truyền đạt kinh nghiệm quý báu giúp em hoàn thành nghiên cứu Em xin cảm ơn Ths Nguyễn Văn Khanh ln nhiệt tình bảo, hướng dẫn giúp đỡ em nhiều suốt trình thực đề tài Qua đây, em xin gửi lời cảm ơn đến gia đình, người thân, bạn bè quan tâm, ủng hộ hỗ trợ em trình thực khóa luận Mặc dù cố gắng suốt trình thực hiện, kiến thức kinh nghiệm em hạn chế nên khơng thể tránh thiếu sót Kính mong nhận lời nhận xét, góp ý thầy để khóa luận em hồn thiện Hà Nội, ngày 06, tháng 05, năm 2019 Sinh viên DANH MỤC CÁC TỪ VIẾT TẮT STT Từ viết tắt Từ/ cụm từ đầy đủ CĐ Chuẩn độ DC Dược chất DSC Differential scanning calorimetry (phân tích nhiệt quét vi sai) DPI Polydispercity Index (chỉ số đa phân tán) HPMC Hydroxypropyl methycellulose KTTP Kích thước tiểu phân NSAID non-steroidal anti-inflammatory drug (thuốc chống viêm không steroid) PG Propylen glycol PEG Polyethylene glycol 10 PVP Polyvinylpyrrolidone 11 TT Thuốc thử DANH MỤC CÁC BẢNG BIỂU Bảng Tên Trang Bảng 2.1 Nguyên liệu sử dụng thực nghiệm 15 Bảng 3.1 Độ hấp thụ quang aspirin theo nồng độ bước sóng 277 nm 23 Bảng 3.2 KTTP, PDI nano aspirin sử dụng dung môi Glycerin, PG aceton 24 Bảng 3.3 KTTP PDI nano aspirin bào chế với tỷ lệ glycerin/nước thay đổi 25 Bảng 3.4 KTTP, PDI mẫu bào chế với nồng độ aspirin khác 26 Bảng 3.5 KTTP, PDI nano aspirin bào chế với thiết bị khác 27 Bảng 3.6 Ảnh hưởng tốc độ đồng hóa đến KTTP nano aspirin 28 Bảng 3.7 Ảnh hưởng thời gian đồng hóa sau q trình kết tinh đến KTTP nano aspirin Ảnh hưởng tác động siêu âm đến KTTP nano aspirin Ảnh hưởng nhiệt độ đến KTTP nano aspirin 29 So sánh phần trăm hòa tan nguyên liệu mẫu nano aspirin bào chế sau khoảng thời gian khác KTTP, PDI zeta bột nano aspirin bào chế 34 Bảng 3.8 Bảng 3.9 Bảng 3.10 Bảng 3.11 31 31 35 DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ Hình Tên Trang Hình 1.1 Sơ đồ kỹ thuật nhũ hóa bay dung mơi Hình 1.2 Sơ đồ kỹ thuật thay dung mơi Hình 1.3 Cấu tạo thiết bị đồng hóa tốc độ cao Hình 1.4 Cơng thức cấu tạo Aspirin (Acetylsalycilic acid) 10 Hình 2.1 Sơ đồ nguyên lý hệ phân tích nhiệt vi sai 20 Hình 3.1 Phổ quét độ hấp thụ quang mẫu chuẩn dung dịch aspirin nồng độ 22 Hình 3.2 Đồ thị biểu diễn mối quan hệ mật độ quang nồng độ aspirin Kích thước PDI nano aspirin bào chế sử dụng dung môi khác Đồ thị biểu diễn ảnh hưởng tỷ lệ glycerin/nước đến KTTP nano aspirin Đồ thị biểu diễn ảnh hưởng nồng độ aspirin đến KTTP, PDI nano aspirin bào chế Đồ thị biểu diễn KTTP, PDI mẫu nano aspirin bào chế với thiết bị khác Đồ thị biểu diễn ảnh hưởng tốc độ đồng hóa đến KTTP nano aspirin Đồ thị biểu diễn ảnh hưởng thời gian đồng hóa sau kết tinh đến KTTP nano aspirin Ảnh hưởng tác động siêu âm đến KTTP nano aspirin 23 32 Hình 3.11 Đồ thị biểu diễn ảnh hưởng nhiệt độ môi trường đến KTTP nano aspiirn Phổ phân tích nhiệt vi sai ngun liệu Hình 3.12 Phổ phân tích nhiệt vi sai nano asoirin 33 Hình 3.13 Tốc độ hòa tan aspirin nguyên liệu nano aspirin bào chế 35 Hình 3.3 Hình 3.4 Hình 3.5 Hình 3.6 Hình 3.7 Hình 3.8 Hình 3.9 Hình 3.10 24 25 26 28 29 30 31 33 MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ CHƯƠNG TỔNG QUAN 1.1 Công nghệ nano 1.2 Vài nét tinh thể nano 1.2.1 Định nghĩa 1.2.2 Ưu điểm tinh thể nano 1.2.3 Nhược điểm tinh thể nano 1.2.4 Phương pháp bào chế nano tinh thể 1.3 Tổng quan Aspirin 10 1.3.1 Công thức cấu tạo .10 1.3.2 Tính chất lý hóa 11 1.3.3 Định tính .11 1.3.4 Định lượng 11 1.3.5 Tác dụng dược lý 11 1.3.6 Chỉ định 12 1.3.7 Chống định 12 1.3.8 Dược động học 12 1.3.9 Tương tác thuốc 13 1.3.10 Các dạng bào chế có mặt thị trường 13 1.4 Một số nghiên cứu nước quốc tế nano aspirin, phương pháp bào chế tinh thể aspirin phương pháp kết tủa 13 CHƯƠNG ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 15 2.1 Nguyên liệu .15 2.2 Thiết bị, dụng cụ 15 2.3 Phương pháp nghiên cứu 16 2.3.1 Phương pháp định lượng aspirin 16 2.3.2 Đánh giá tốc độ hòa tan aspirin nano aspirin 16 2.3.3 Phương pháp bào chế nano aspirin .18 2.3.4 Khảo sát số yếu tố ảnh hưởng đến KTTP nano aspirin .18 2.3.5 Đánh giá số đặc tính tiểu phân nano aspirin 19 2.4 Phương pháp xử lý số liệu 21 CHƯƠNG KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 22 3.1 Định lượng aspirin phương pháp đo quang 22 3.2 Bào chế tiểu phân nano aspirin phương pháp kết tủa dung môi 23 3.2.1 Khảo sát dung môi hòa tan dược chất 23 3.2.2 Ảnh hưởng tỷ lệ dung mơi hịa tan mơi trường kết tủa đến KTTP nano aspirin 25 3.2.3 Ảnh hưởng nồng độ dược chất đến KTTP nano aspirin 26 3.2.4 Ảnh hưởng thiết bị khuấy đến KTTP nano aspirin 27 3.2.5 Ảnh hưởng tốc độ đồng hóa đến KTTP nano aspirin 28 3.2.6 Ảnh hưởng thời gian đồng hóa sau kết tủa đến KTTP nano aspirin 29 3.2.7 Ảnh hưởng tác động siêu âm đến KTTP nano aspirin 30 3.2.8 Ảnh hưởng nhiệt độ đến KTTP nano aspirin .31 3.3 Đánh giá số đặc tính tiểu phân nano aspirin 32 3.3.1 Phân tích nhiệt vi sai DSC 32 3.3.2 Đánh giá tốc độ hòa tan tiểu phân nano aspirin 34 3.3.3 Độ ẩm 35 3.3.4 KTTP, DPI zeta mẫu bột nano aspirin bào chế 35 3.4 Bàn luận 36 3.4.1 Về phương pháp nghiên cứu 36 3.4.2 Về kết đánh giá yếu tố ảnh hưởng đến KTTP nano aspirin 36 3.4.3 Về đặc tính tiểu phân nano aspirin bào chế 37 CHƯƠNG KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 38 KẾT LUẬN 38 KIẾN NGHỊ 38 ĐẶT VẤN ĐỀ Những năm gần đây, với phát triển nhanh chóng khơng ngừng, cơng nghệ nano nghiên cứu ứng dụng rộng rãi lĩnh vực, làm thay đổi diện mạo ngành khoa học mà cịn góp phần nâng cao chất lượng đời sống người Trong y học, nhiều thành công nghệ nano ứng dụng, ví dụ việc điều trị bệnh ung thư, bào chế nanobot, sản xuất y cụ kính thước siêu nhỏ… Bên cạnh đó, cơng nghệ cịn mở cách mạng ngành công nghệ dược phẩm Việc phát triển dạng thuốc nano có nhiều ưu điểm trội, giúp cải thiện độ hòa tan, tăng sinh khả dụng nhờ hiệu điều trị nâng cao Aspirin thuộc nhóm thuốc chống viêm khơng steroid (NSAIDs), có tác dụng giảm đau, hạ sốt, chống viêm Ngồi aspirin cịn có tác dụng chống kết tập tiểu cầu, ngăn chặn hình thành cục máu đông [2] Là thuốc quen thuộc, phổ biến thị trường sử dụng nhiều điều trị, việc nghiên cứu phát triển aspirin để bảo đảm độ an toàn tăng hiệu điều trị hồn tồn cần thiết Chính u cầu thực tiễn quan trọng đó, đề tài “Nghiên cứu bào chế đánh giá số đặc tính tiểu phân nano aspirin” tiến hành thực với mục tiêu sau: Bào chế nano aspirin đánh giá ảnh hưởng số yếu tố đến kích thước tiểu phân nano aspirin Đánh giá số đặc tính tiểu phân nano aspirin bào chế 1.1 Công nghệ nano CHƯƠNG TỔNG QUAN Công nghệ nano (nanotechnology) khoa học thiết kế, phân tích, bào chế ứng dụng cấu trúc, thiết bị hệ thống hữu ích nhờ thao tác, xếp mức nguyên tử, phân tử, siêu phân tử, đồng thời khai thác đặc tính tượng vật chất kích thước nano [5,17,21] Cơng nghệ nano có ba thuộc tính [11]: - Các thao tác thực mức nano - Kích thước vật liệu mức nano - Tạo vật liệu, thiết bị hệ thống hữu ích 1.2 Vài nét tinh thể nano 1.2.1 Định nghĩa Tinh thể nano (nanocrystal) tiểu phân rắn tinh khiết với kích thước trung bình 1000 nm, khơng chứa vật liệu mang [23, 27], mang đặc tính tiểu phân nano tinh thể [23, 7, 22] Tinh thể nano có chiều nhỏ 100 nm, dựa chấm lượng tử, bao gồm nguyên tử xếp kiểu đơn đa tinh thể, tùy theo kỹ thuật sản xuất, tạo thành dạng tinh thể dạng vơ định hình [23, 4] 1.2.2 Ưu điểm tinh thể nano 1.2.2.1 Tăng độ tan Độ tan DC thường phụ thuộc vào yếu tố đặc tính lý hóa DC, mơi trường hịa tan nhiệt độ Tuy nhiên, tiểu phân DC với kích thước nhỏ 1-2 µm, độ tan phụ thuộc vào KTTP Độ tan tăng lên KTTP giảm xuống 1000 nm [24] Điều giải thích theo phương trình Kelvin Ostwald-Freundlich: Tro ng đó: ρr áp suất hịa tan tiểu phân bán kính r, ρ∞ áp suất hòa tan tiểu phân lớn ban đầu, γ sức căng bề mặt, R số khí, T nhiệt độ tuyệt đối, r bán kính tiểu phân, Mr khối lượng phân tử, ρ tỷ trọng tiểu phân Ở trạng thái bão hòa, phân tử hòa tan phân tử tái kết tinh cân Khi giảm KTTP, áp suất hòa tan tăng Do vậy, cân chuyển dịch phía hịa tan nên độ tan bão hịa tăng [24] Phương trình Ostwald-Freundlich biểu thị mối quan hệ độ tan bão hịa KTTP: Trong đó: Cs độ tan bão hòa, Cα độ tan tiểu phân lớn, σ sức căng bề mặt, V thể tích mol, R số khí, T nhiệt độ tuyệt đối, ρ tỷ trọng tiểu phân, r bán kính tiểu phân Theo phương trình trên, giảm KTTP độ tan bão hịa DC tăng Tuy nhiên, điều áp dụng với tiểu phân có kích thước nhỏ 1-2 µm, đặc biệt tiểu phân kích thước nhỏ 200 nm [23, 24] Việc bào chế hệ nano tinh thể làm cho đặc tính kết tinh tiểu phân DC thay đổi, chuyển từ trạng thái kết tinh sang trạng thái vơ định hình Tinh thể nano trạng thái vơ định hình có độ tan cao so với tinh thể nano trạng thái tinh thể có kích thước tương đương Vì vậy, tinh thể nano trạng thái vơ định hình coi kết hợp lý tưởng giúp tăng độ tan DC [1, 23] 1.2.2.2Cải thiện độ hịa tan Theo phương trình hịa tan Nernst–Brunner Levich, tốc độ hòa tan dược chất biểu diễn sau: Trong đó: - dM/dt tốc độ hòa tan dược chất, - S diện tích bề mặt tiểu phân, - Cs độ tan bão hòa dược chất, - C nồng độ dược chất thời điểm t, - h bề dày lớp khuếch tán Bảng 3.8 Ảnh hưởng tác động siêu âm đến KTTP nano aspirin Tác động siêu âm KTTP (nm) PDI Chỉ sử dụng máy đồng hóa 225,67 ± 23,34 0,185 ± 0,117 Siêu âm sau trình kết tinh Đồng thời kết hợp siêu âm đồng hóa 478,77 ± 24,85 0,266 ± 0,138 377,10 ± 16,41 0,343 ± 0,049 Hình 3.9 Ảnh hưởng tác động siêu âm đến KTTP nano aspirin Nhận xét: Theo kết bảng 3.8 hình 3.9, nhận thấy tác động thêm yếu tố siêu âm khơng làm giảm KTTP so với dùng đơn lẻ máy đồng hóa 3.2.8 Ảnh hưởng nhiệt độ đến KTTP nano aspirin Tiến hành thí nghiệm kiểm sốt nhiệt độ khác nhau: 0-5oC; 510oC; 10-15oC; 15-20oC; 20oC Theo dõi thay đổi kích thước tiểu phân để lựa chọn điều kiện tối ưu bào chế nano aspirin 38 Kết thực nghiệm thể bảng 3.9 hình 3.10 Bảng 3.9 Ảnh hưởng nhiệt độ đến KTTP nano aspirin Nhiệt độ môi trường ( oC) KTTP (nm) PDI 20 762,40 ± 32,28 0,490 ± 0,054 15 – 20 376,63 ± 18,55 0,330 ± 0,090 10 – 15 274,60 ± 19,07 0,274 ± 0,097 – 10 218,13 ± 12,78 0,322 ± 0,052 0–5 316,33 ± 16,15 0,215 ± 0,030 Hình 3.10 Đồ thị biểu diễn ảnh hưởng nhiệt độ môi trường đến KTTP nano aspiirn Nhận xét: Theo kết bảng 3.8 hình 3.11, khoảng nhiệt độ từ 5- 20oC, nhiệt độ giảm KTTP giảm Nhưng nhiệt độ thấp 5oC, KTTP lại tăng, điều giải thích nhiệt độ xuống thấp, q trình kết tinh xảy nhanh hơn, tiểu phân nano aspirin kết tụ lại làm tăng KTTP Kết luận: điều kiện nhiệt độ tối ưu để bào chế nano aspirin - 10oC 3.3 Đánh giá số đặc tính tiểu phân nano aspirin 3.3.1 Phân tích nhiệt vi sai DSC Phân tích nhiệt vi sai nguyên liệu mẫu nano aspirin thu kết sau: Hình 3.11 Phổ phân tích nhiệt vi sai ngun liệu Hình 3.12 Phổ phân tích nhiệt vi sai mẫu nano aspirin Từ kết thể hình 3.12 hình 3.13 cho thấy aspirin ngun liệu có điểm chảy 127,3 oC, điểm chảy nano aspirin bào chế 124,9 oC Điểm chảy nano aspirin giảm so với nguyên liệu không đáng kể, chứng tỏ q trình bào chế khơng làm thay đổi trạng thái kết tinh aspirin 3.3.2 Đánh giá tốc độ hòa tan tiểu phân nano aspirin Cân 0,4 g Aspirin nguyên liệu 0,4 g bột nano aspirin bào chế phân tán 900 ml mơi trường hịa tan Tiến hành xác định tốc độ hòa tan thiết bị đo độ hòa tan với điều kiện ghi mục 2.3.2 Sau khoảng thời gian phút, 10 phút, 15 phút, 30 phút, 60 phút tiến hành hút 10 ml dịch, lọc dung dịch qua màng lọc cellulose acetate 0,45 µm Bù dịch: thêm 10 ml nước sau lần hút mẫu thử Pha loãng dịch thử lần, sau đem đo độ hấp thụ quang bước sóng cực đại Dựa vào độ hấp thụ quang, phương trình tuyến tính: y = 0,0125x + 0,0141 cơng thức trình bày mục 2.3.2, tính tốn phần trăm dược chất giải phóng sau khoảng thời gian Bảng 3.10 So sánh phần trăm hòa tan nguyên liệu mẫu nano aspirin bào chế sau khoảng thời gian khác Thời gian (phút) 10 15 30 60 % hòa tan nguyên liệu 6,51 7,38 10,37 11,6 13,46 % hòa tan mẫu nano bào chế 18,64 21,01 21,46 23,46 25,91 Hình 3.13 Tốc độ hịa tan aspirin ngun liệu nano aspirin bào chế Nhận xét: Aspirin sau bào chế dạng nano tinh thể có tốc độ hịa tan cải thiện rõ rệt so với nguyên liệu ban đầu Tốc độ hòa tan nano aspirin tăng gấp -3 lần so với aspirin nguyên liệu 3.3.3 Độ ẩm Độ ẩm mẫu nano aspirin bào chế xác định theo phương pháp ghi mục 2.3.5.3 thu kết độ ẩm trung bình 2,09% Độ ẩm đạt yêu cầu cho phép mẫu bột bảo quản thời gian lâu dài điều kiện khác 3.3.4 KTTP, DPI zeta mẫu bột nano aspirin bào chế Kết đo KTTP, PDI, zeta mẫu bột nano aspirin sau bào chế thể bảng 3.11 Bảng 3.11 KTTP, PDI zeta bột nano aspirin bào chế (n=4) KTTP (nm) PDI Thế zeta (mV) 228,17 ± 24,57 0,282 ± 0,096 - 40,3 ± 2,5 Kết bảng 3.11 cho thấy bột nano aspirin sau bào chế có kích thước nhỏ, khoảng phân bố hẹp độ ổn định cao 3.4 Bàn luận 3.4.1 Về phương pháp nghiên cứu Trong nghiên cứu này, phương pháp kết tủa dung môi lựa chọn để bào chế nano tinh thể aspirin Phương pháp có nhiều ưu điểm như: đơn giản, dễ thực hiện, triển khai quy mơ lớn, khơng đòi hỏi thiết bị phức tạp phương pháp “từ xuống”, việc tạo tiểu phân nano tiến hành thời gian ngắn, dễ đạt kích thước mong muốn [19, 15, 12] Số lượng nguyên liệu, hóa chất dùng nghiên cứu khơng nhiều, dễ mua, đảm bảo an tồn kinh tế Các thiết bị, dụng cụ sử dụng phổ biến thông dụng 3.4.2 Về kết đánh giá yếu tố ảnh hưởng đến KTTP nano aspirin - Lựa chọn glycerin làm dung mơi hịa tan aspirin hợp lý Với ưu điểm an tồn, hịa tan tốt dược chất, dễ loại bỏ (lọc, rửa nước cất), kinh tế Nghiên cứu trước Affonso A Naik V R (1971) sử dụng glycerin để hòa tan dược chất bào chế thành công vi tinh thể aspirin - Tỷ lệ glycerin : nước = 1:3 sử dụng bào chế nano aspirin có KTTP PDI nhỏ Điều giải thích tỷ lệ dung mơi môi trường kết tủa lớn (Tỷ lệ glycerin/ nước lớn), tiểu phân nano phân tán không dễ bị kết tụ lại với nhau, tỷ lệ nhỏ, lượng dược chất không đủ để phân tán môi trường, PDI tăng, khoảng phân bố tiểu phân nano rộng - Tương tự tỷ lệ dung môi môi trường kết tủa, nồng độ aspirin không nên cao thấp Thơng qua q trình khảo sát thực nghiệm chọn nồng độ phù hợp để bào chế nano aspirin 25 mg/ml - Thiết bị khuấy quan trọng việc bào chế nano tinh thể Việc kết hợp phương pháp bào chế với hỗ trợ thiết bị đại xem giải pháp hữu hiệu ứng dụng thành công nhiều nghiên cứu trước Trong nghiên cứu với thiết bị điều kiện khảo sát, lựa chọn thiết bị phù hợp để bào chế nano aspirin máy đồng hóa tốc độ 2700 rpm - Thời gian đồng hóa sau thay đổi dung môi khảo sát Kết cho thấy, tăng thời gian đồng hóa sau kết tinh không làm giảm KTTP nano aspirin, để thời gian lâu, tiểu phân nano kết tụ lại làm tăng kích thước, đặc biệt mơi trường kiểm sốt nhiệt độ thấp - Nhiệt độ có ảnh hưởng lớn đến trình kết tinh Nhiều nghiên cứu rằng: nhiệt độ thấp trình kết tinh diễn nhanh KTTP nhỏ Trong nghiên cứu này, kết thực nghiệm khoảng khảo sát 20 oC, nhiệt độ giảm KTTP tiểu phân nano aspirin nhỏ Nhưng nhiệt độ xuống thấp 5oC KTTP lại tăng, điều giải thích nhiệt độ thấp trình kết tinh nhanh, với điều kiện tiến hành khác, tinh thể nano aspirin bị kết tụ lại tăng kích thước 3.4.3 Về đặc tính tiểu phân nano aspirin bào chế - Nano aspirin bào chế có KTTP nhỏ, có khoảng phân bố hẹp, độ ổn định cao Mẫu nano aspirin nhỏ bào chế có KTTP 203,6 nm, PDI = 0,282, zeta = - 40,4 mV So sánh với nghiên cứu Kristin M Hutchins, Alexei V Tivanski Leonard R MacGillivray (2018) mẫu nano aspirin bào chế nghiên cứu có KTTP lớn chút Có thể kỹ thuật bào chế khác nhau, sử dụng dung môi môi trường kết tủa khác nhau, máy móc thiết bị sử dụng điều kiện kiểm soát khác dẫn đến KTTP nano aspirin bào chế có KTTP khác - Nano aspirin bào chế trạng thái tinh thể - Tốc độ hòa tan nước nano aspirin bào chế tăng từ – lần so với nguyên liệu Đây coi đặc tính nano aspirin, khẳng định việc ứng dụng công nghệ nano vào để bào chế nano tinh thể aspirin có ý nghĩa hữu ích KẾT LUẬN CHƯƠNG KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ Trong suốt q trình thực đề tài, tơi tiến hành loạt thực nghiệm bám sát theo mục tiêu nghiên cứu đạt số kết sau: Bào chế nano aspirin phương pháp kết tủa đánh giá ảnh hưởng số yếu tố đến KTTP nano aspirin - Mẫu nano aspirin nhỏ bào chế có KTTP 203,6 nm - Điều kiện bào chế: + Hòa tan aspirin Glycerin + Nồng độ aspirin 25 mg/ml tốt cho trình bào chế + Tỷ lệ glycerin/nước = 1/3 phù hợp + Khuấy trộn liên tục thiết bị đồng hóa, với tốc độ 2700 rpm + Nhiệt độ môi trường kiểm soát - 10 oC Đánh giá số đặc tính tiểu phân nano aspirin như: trạng thái tinh thể nano aspirin, độ hòa tan, độ ẩm + Nano aspirin bào chế đa phần trạng thái tinh thể + Tốc độ hòa tan nước nano aspirin tăng từ – lần so với nguyên liệu ban đầu + Độ ẩm bột kết tinh: 2,09% Độ ẩm đạt yêu cầu mẫu bảo quản lâu dài điều kiện môi trường khác KIẾN NGHỊ + Tiếp tục khảo sát yếu tố ảnh hưởng để tối ưu quy trình bào chế nano aspirin + Tiếp tục đánh giá đặc tính khác tiểu phân nano aspirin để phát ưu điểm, đặc tính hữu ích nano aspirin để đưa vào ứng dụng + Nghiên cứu tác dụng sinh học nano aspirin Nghiên cứu phát triển số dạng thuốc từ nano aspirin bào chế được, ví dụ: thuốc tiêm,… TÀI LIỆU THAM KHẢO Tài liệu Tiếng Việt [1] Dương Thị Hồng Ánh (2017), “Nghiên cứu bào chế hệ tiểu phân nano nhằm tăng sinh khả dụng curcumin dùng theo đường uống”, Luận án tiến sĩ dược học, Trường đại học Dược Hà Nội [2] Bộ Y Tế (2018), Dược thư quốc gia Việt Nam, nhà xuất Y học [3] Bộ Y tế (2017), Dược điển Việt Nam V, nhà xuất Y học [4] Phạm Văn Giang (2013), “Nghiên cứu bào chế hệ tiểu phân nano curcumin”, Khóa luận tốt nghiệp dược sĩ, Trường đại học Dược Hà Nội [5] Trần Thị Huệ (2011), “Nghiên cứu bào chế hệ nano piroxicam phương pháp kết tủa”, khóa luận tốt nghiệp dược sĩ, Trường đại học Dược Hà Nội [6] Từ Minh Kng, Nguyễn Thanh Hải (2007), “Cơng nghệ nano sản xuất dược phẩm”, Tạp chí dược học, số 369, tr 2-4 [7] Võ Xuân Minh, Phạm Thị Minh Huệ (2013), “Kĩ thuật nano liposome ứng dụng dược phẩm mỹ phẩm”, Trường Đại Học Dược Hà Nội, tr 1-45 [8] Vũ Thị Phương (2012), “Nghiên cứu bào chế hệ tiểu phân nano lipid rắn chứa vitamin K1 phương pháp đồng hóa nhờ lực phân cắt lớn sóng siêu âm”, Khóa luận tốt nghiệp dược sỹ, Trường Đại học Dược Hà Nội Tài liệu Tiếng Anh [9] Affonso A & Naik V R (1971), “Microcrystallization Methods for Aspirin, Mebutamate, and Quinine Sulfate”, Journal of Pharmaceutical Sciences, 60(10), pp 1572–1574 [10] Alvarez – Roma R et al (2004), “Skin penetration and distribution of polymeric nano particles”, J Control Rel., 99 (1), pp.53-62 [11] Barbara Karn (2006), “Nanotechnology, where are use, what should we think about”, Knowledge in the public service, pp.2-4 [12] Basal S., Basal M., Kumria R (2012), “Nanocrystal: Current strategies and trends”, International Journal of research in pharmaceutical and biomedical sciences, 3(1), pp 406 – 419 [13] Bharat Bhusan, “Spinger hand book of nanotechnology”, pp.10-36 [14] Bhowmik D., Harish G., Duraivel S., et al (2012), "Nanosuspension-A novel approaches in drug delivery system", The pharma innovation - Journal 1, pp 50-63 [15] Catarina Pinto Reis et al (2006), “Nanoencapsulation I methods for preparation of drug-loaded polymeric nanoparticles”, Nanomed., 2, pp 821 [16] Chaurasia T., Singh D., Nimisha D S (2012), "A review on nanosuspensions promising drug delivery strategy", Current pharma research, 3(1), pp 764-776 [17] [18] [19] [20] [21] [22] [23] [24] [25] Gabriel A.Silva et al (2004), “Introduction to nanotechnology anhd its application to medicine”, Surg Neurol., 61, pp 216 Gao L., Zhang D., Chen M (2008), "Drug nanocrystals for the formulation of poorly soluble drugs and its application as a potential drug delivery system", Journal of Nanoparticle Research, 10(5), pp 845-862 GÜLSÜN T., GÜRSOY R N., ÖNER L (2009), "Nanocrystal technology for oral delivery of poorly water-soluble drugs", FABAD journal of pharmceutical sciences, 34, pp 55-65 Haririshna Devalapally (2007), “Role of nanotechnology in pharmaceutical product development”, J Pharm Sci., 96, pp 2547 – 2565 James Swarbrick (2006), “Nanoparticle technology for drug delivery”, Taylor & Fancis Group 270 Madison Avenue New York, 10016, pp 1-197 Jorg Kreuter (2007), “Nanoparticles – a historical perspective”, Int J Pharm., 331, pp 1-10 Junghanns J A H., Muller R H (2008), "Nanocrystal technology, drug delivery and clinical applications", International Journal of Nanomedicine, 3(3), pp 295 - 309 Junyaprasert V B., Morakul B (2015), "Nanocrystals for enhancement of oral bioavailability of poorly water-soluble drugs", Asian journal of pharmaceutical sciences, 10, pp 13-23 Kamble V A., Jagdale D M., Kadam V J (2010), "Nanosuspension a novel drug delivery system", International journal of pharma and bio sciences, 1(4), pp 352-360 [26] [27] [28] [29] [30] [31] [32] [33] [34] [35] [36] [37] [38] Karel Petrak (2006), “Nanotechnology and site – targeted drug delivery”, J.Biomater Sci Polymer Edn., 17 (11), pp 1209 – 1219 Katteboinaa S., Chandrasekhar V., Balaji S (2009), "Drug nanocrystals: a novel formulation approach for poorly soluble drugs", International journal of pharmtech research, 1(3), pp 682-694 Keck C M., Müller R H (2006), "Drug nanocrystals of poorly soluble drugs produced by high pressure homogenisation", European journal of pharmaceutics and biopharmaceutics, 62(1), pp 3-16 Kristin M Hutchins, Alexei V Tivanski, Leonard R MacGillivray (2018), “Remarkable decrease in stiffness of aspirin crystalsupon reducing crystal size to nanoscaledimensions via sonochemistry”, View Journal, Article in CrystEngComm · June 2018 Lakshmi P., Ashwini K (2010), "Nanosuspension technology: A review", International journal of pharmacy and pharmaceutical sciences, 2, pp 35- 40 Mohanraj VJ and Y Chen (2006), “Nanoparticles – A review”, Trop J Pharm Res., (1), pp 561-573 Mukesh D (2012), "Nanosuspension technology for solubilizing poorly soluble drugs", International journal of drug development & research, 4(4), pp 40-49 Nalwa H S (2004), “Encyclopedia of nanoscience and nanotechnology” American Scientific, 4, pp 359-377 Patel M., Shah A., Patel N., et al (2011), " Nano suspension: A novel approach for drug delivery system ", Journal of pharmaceutical science and bioscientific research, 1(1), pp 1-10 Patravale V B et al (2004), “Nanosuspensions: a promising drug delivery strategy”, J Pharm Pharmacol., 56, pp 827-840 Paun J., Tank H (2012), "Nanosuspension: An emerging trend for bioavailability enhancement of poorly soluble drugs", Asian journal of pharmacy and technology, 2(4), pp 157-168 Peltonen L., Hirvonen J (2010), "Pharmaceutical nanocrystals by nanomilling: critical process parameters, particle fracturing and stabilization methods", Journal of pharmacy and pharmacology, 62(11), pp 1569-1579 Pflucker F et al (2001), “The human stratum corneum layer: An effective barrier against dermal uptake of different forms of topically applied micronised titanium dioxide”, Skin Pharmacol Appl Skin Physiol., 14 (1), pp 9297 [39] [40] [41] [42] [43] [44] Pooria Gill, Tahereh Tohidi Moghadam, Bijan Ranjbar (2010), “Differential Scanning Calorimetry Techniques: Applications in Biology and Nanoscience”, J Biomol Tech 21, 167 Sawant S V., Kadam D V J., Jadhav D K R., et al (2011), " Drug nanocrystals: Novel technique for delivery of poorly soluble drugs ", International journal of science innovations and discoveries, 1(3), pp 1-15 Shegokar R., Müller R H (2010), "Nanocrystals: industrially feasible multifunctional formulation technology for poorly soluble actives", International journal of pharmaceutics, 399(1), pp 129139 Triplett M D (2004), “Enabling solid lipid nanoparticle drug delivery technology by investigating improved production techniques”, Presented in Partial Fulfillment of the Requirements for the Degree Doctor of Philosophy Ohio State University, Columbus Vrecer F and Meden A (2003), “Characterization of piroxicam crystal modifications”, Int J Pharm., 256, pp -15 Wang G D., Mallet F P., Ricard F., et al (2012), "Pharmaceutical nanocrystals", Current opinion in chemical engineering, 1(2), pp 102-107 [45] Xin-Cai Xiao and Zong-Guo Hong (2010), “Firstborn microcrystallization method to prepare nanocapsules containing artesunate”, Int J Nano., pp 483 – 486 [46] Yadav G V., Singh S R (2012), "Nanosuspension: apromising drug delivery system", An international research journal, 3(5), pp 217-243 PHỤ LỤC Đồ thị biểu diễn phân bố kích thước tiểu phân số mẫu nano aspirin bào chế Pharma cy, and Hình PL.1 Đồ thị biểu diễn phân bố kích thước tiểu phân nano aspirin KTTP = 203,6 nm; PI = 0,282 and Medicine Hình PL.2 Đồ thị biểu diễn phân bố kích thước tiểu phân nano aspirin KTTP = 223,2 nm; PI = 0,303 ... sau: Bào chế nano aspirin đánh giá ảnh hưởng số yếu tố đến kích thước tiểu phân nano aspirin Đánh giá số đặc tính tiểu phân nano aspirin bào chế 1.1 Công nghệ nano CHƯƠNG TỔNG QUAN Công nghệ nano. .. trình bào chế nano aspirin + Tiếp tục đánh giá đặc tính khác tiểu phân nano aspirin để phát ưu điểm, đặc tính hữu ích nano aspirin để đưa vào ứng dụng + Nghiên cứu tác dụng sinh học nano aspirin Nghiên. .. ? ?Nghiên cứu bào chế hệ tiểu phân nano curcumin”, Khóa luận tốt nghiệp dược sĩ, Trường đại học Dược Hà Nội [5] Trần Thị Huệ (2011), ? ?Nghiên cứu bào chế hệ nano piroxicam phương pháp kết tủa”, khóa